CZ303885B6 - Zpusob výroby 16,17-[(cyklohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dionu nebo jeho 21-isobutyrátu - Google Patents

Abstract

Zpusob výroby 16,17-[(cyklohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dionu nebo jeho 21-isobutyrátu obecného vzorce 1, kde R znamená atom vodíku nebo isobutyryl, ve více nez z 95 % epimerne cisté forme spocívá v tom, ze se nechá reagovat sloucenina obecného vzorce 2, kde R znamená atom vodíku, R1 znamená methyl a R2 znamená methyl, s cyklohexanaldehydem pri pouzití kyseliny chloristé jako katalyzátoru a nitrovaného uhlovodíku jako rozpoustedla pri teplote v rozmezí 0 az 40 .degree.C.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby známého glukokortikoidu, který se běžně využívá ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

V mezinárodní patentové přihlášce WO 94P22 899 se popisují nové prednisolové deriváty a způsob jejich výroby. Při tomto postupu se 16-hydroxyprednisolon nechá reagovat scyklohexanaldehydem. V dokumentu DE41 29 535 se popisují nové glukokortikoidy a způsob jejich výroby. Popsaný postup spočívá vtom, že se pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-dihydroxysloučeniny nechají reagovat ve formě svých 16,17-diesterových derivátů s aldehydy, například scyklohexanaldehydem za vzniku požadovaných produktů.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že uvedené látky je možno získat jednodušším způsobem v dobrém výtěžku a s překvapivě vysokou epimemí čistotou tak, že se jako výchozí látka místo 16,17-dihydroxysloučenin nebo 16,17-diesterů použijí 16,17-ketalové deriváty, zvláště 16,17-acetonidový derivát.

Podstata vynálezu tvoří způsob výroby 16,17-[(cyklohexylmethylen)bis(oxy)]-l 1,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu nebo jeho 21-isobutyrátu obecného vzorce 1 kde o'

OR

R znamená atom vodíku nebo isobutyryl, ve více než z 95 % epidermě čisté formě, postup spočívá v tom že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 2

OR

0'

HO,

CH,

CH_S , _R1 (2),

R2

CZ 303885 Β6 kde

R znamená atom vodíku,

R1 znamená methyl a

R2 znamená methyl, s cyklohexanaldehydem při použití kyseliny chloristé jako katalyzátoru a nitrovaného uhlovodíku jako rozpouštědla při teplotě v rozmezí 0 až 40 °C.

Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, kterým jsou nitrované uhlovodíky, například nitromethan, 2-nitropropan nebo s výhodou 1-nitropropan, postup je možno uskutečnit také bez rozpouštědla v přítomnosti katalytického nebo poměrně velkého množství kyseliny, s výhodou kyseliny chloristé při teplotách v rozmezí 0 až 40 °C.

Při reakci 16-hydroxyprednisolonketalu vzorce 2 s cyklohexanaldehydem obvykle vzniká směs epimerů. Avšak v případě, že se reakce řídí způsobem podle vynálezu volbou vhodných reakčních podmínek, může vzniknout R-epimer převážně v čisté formě. Pod pojmem „převážně v čisté formě“ se rozumí, že R-epimer (na bázi absolutní konfigurace na C-22) ve sloučenině vzorce 1, kde R znamená atom vodíku, vzniká v množství alespoň 95 % a zvláště alespoň 97 % celkového výtěžku.

Pro přípravu převážně R-epimeru jsou výhodné například následující podmínky: jako rozpouštědlo se užijí nitrované uhlovodíky, například nitromethan, 2-nitropropan nebo s výhodou 1nitropropan a jako katalyzátor se užije kyselina chloristá při teplotě 0 až 40, zvláště 15 až 30 °C, s výhodou 20 až 25 °C.

V případě, že se požaduje R-epimer v čistší formě, než jaké je možno dosáhnout reakčními podmínkami, je možno uvedený způsob doplnit dalšími izolačními a čisticími postupy, jako jsou například preparativní HPLC nebo frakční krystalizace, tyto postupy jsou popsány například v mezinárodní patentové přihlášce WO 98/09 982.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem, který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

16,17-[(cyklohexylmethylen)bis(oxy)]-l 1,21-dihydroxypregna-l ,4-dien-3,20-dion [1 ip,16a)(R)] desonidu se uvede do suspenze v 70 ml 1-nitropropanu a pak se pomalu za chlazení ledem přidává 12,6 ml 70% kyseliny chloristé a 6,6 g cyklohexanaldehydu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se rozpustí v 90 ml DMF a roztok se za míchání po kapkách přidá k roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou a usuší. Tímto způsobem se získá 19 g produktu s poměrem epimerů R/S 97,8/2,2.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby 16,17-[(cyklohexylmethylen)bis(oxy)]-l l,21-dihydroxypregna-I,4-dien3,20-dionu nebo jeho 21-isobutyrátu obecného vzorce 1 kde

   R znamená atom vodíku H, ve více než 95 % v epimemě čisté formě, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 2 kde

   R znamená atom vodíku H,

   R1 znamená methyl CH₃ a

   R2 znamená methyl CH₃, s cyklohexanaldehydem při použití kyseliny chloristé jako katalyzátoru a nitrovaného uhlovodíku jako rozpouštědla při teplotě v rozmezí 0 až 40 °C.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije nitromethan, 2-nitropropan nebo 1-nitropropan.
3. 3. Způsob podle nároku 1, nitropropan.
4. 4. Způsob podle nároku 1, chloristá.
5. 5. Způsob podle nároku 1, až 30 °C.
6. 6. Způsob podle nároku 1, až 25 °C.

   vyznačující s e tím, vyznačující s e tím, vyznačující s e tím, vyznačující s e tím,

   že se použije 60 až 70% kyselina že reakční teplota je v rozmezí 15 že reakční teplota je v rozmezí 20 že jako rozpouštědlo se použije 1- 3 CZ 303885 B6
7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce 1 je 16,17 (cyklohexylmethylen)bis(oxy)-l l,21-dihydropregna-l,4-dien-3,20-dion [11 β, 16a(R)].