JPS581000A - ４α，５α−エポキシ−３，２０−ジオキソプレグナン−２α，１６α−ジカルボニトリル，その製造法およびそれを含む製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４１１，６α−エポキシ−８，２０−ジオ命
ソプレグナンー２　”　ｅ　１６　”−ジカルボニトリ
ルおよび中間体、訃よびそれらの製造法、使用法および
組成物に関する。

米！ｉ％許第８，２９６．２６５号は、ステルイド部分
がアントロスタンおよびプレグナン、さらに詳しくは、
１６−位置が、たとえば、１ヒドロキシ、アシロ命シ、
またはオキソ基−一−；ハロゲン原子、好ましくはフッ
素、塩素または臭素−−−；および低級アル中ル基”で
置換されたアンド四スタンおよびプレグナンを包含する
、２−シアノ−８−オキソ−ステロイドを広義に記載し
ている。１６−位置がシアノ−で特別に置換された２−
シアノ−８−オキソ−ステ四イドは、記載されていす、
ま九は示唆されていないｅ実施例２１は、構造式を有す
る２ｇ−シアノ−４ａ、６α−エポキシプレグナン−８
，２０−ジオンを記載している。この％ｉｆｆの２−シ
アノ−８−オキノーステ關イドは、１内分泌学的および
薬理学的活性、たとえば、副腎抑制、下垂体抑制、電解
質変性、血圧低下および冠状血管拡張剤の性質′″を有
すると開示している◎式Ａの化合−の特別の内分泌学′
的性質が開示されている。この特許の２−シアノ−８−
オ中ソステロイド類は、米国特許第８．１８５．７４８
号に一般的に記載されているように、対応するステロイ
ドＣ２，ａ−ｄ’Ｊイン＝ｒｔゾール類から製造され友
。

構造式 を有し、そして生体外で８β−ヒドロキシ−Δ１−ステ
ロイドオ中シトリダクターゼおよびＣ１マ鱒リアー（の
抑制剤であり、そして生体内で°副腎および卵巣のステ
ロイド合成を変えると同時に３β−ヒドロキシ−Δ１−
ステロイド前駆物質會分泌する”、２１１．１６ｇ−ジ
シアノ−４ｅ　４’　（ｔｊａ）−ジメチル−６−プレ
グネン−８，１０−ジオンのある種の分泌学的性質は、
Ｂａｇ％ｇｅＧ％ａｔａｆａａ−・悌９およびＧ＊Ｊｄ
ｓａｓ、　Ｅｘｄｏａｒｉｓｏｌｏｇｌ、　ｖｏｊ　。

９８、ｐｐ、２８１に−２４６，１９７４に記載されて
いる。デヒドロエピアンドロステロンおよびプレグネノ
ロンのヒ）０論盤転化への式Ｂの化合物の作用は、Ｑｕ
ｉｄ輔鴨および５ｈｏｔル、　１ｔａｅｈ４琳（鏝ａｔ
　Ｅｉ＊ｐｈｙａｉａａ　Ａｎｔ創ダｅｊ、８１５、ｐ
）、ｚｓｓ−２４９，１９７８に記載されている。化合
物は、第２４４ページ表■中の対照４１２７として示さ
れている。同表中の対照４１２８は、Δ１−プレグネン
の１６ｇ−シアノ−２０−ケト［２，Ｊｉ−ｄ）イソキ
サゾール酵導体と称されている。４−位置に置換基１４
ｂたないこのような化合物におけるｂ−位置の二重結合
は６４７そうもないのて、対１［Ａ１２Ｂの化合物は実
際には対応する４、４−ジメチル化合物であり、こうし
て対照ム１２７および式Ｂの化合物のイソキサゾール前
駆物質であったことが本当に思われる。

霊長類においてグルココルチコイドの抑制および卵巣の
ステロイド合成の抑制【同時に示さないで、ミネラルコ
ルチコイドの抑餉會示す、先行技術の化合物はこれまで
知られていない。利尿莱は望ましくないことには低カリ
ウム血症ならびに低アンドステロン症を誘発するのて、
このような化合物は、ヒトにおいてこれらの状態の処置
に有用であ夛、代償の副腎肥大または性ホルモンの産生
の抑制の危険が最小であり、それゆえ本発明の目的であ
る。

本発明によれば、構造式 七有する４ｇ、５ａ−エポキシ−８，２０−ジオキソプ
レグナン−２ａｓｉｆ＄ｒ−ジカルボニトリルが提供さ
れる。式Ｉの化合物は霊長類においてグルココルチコイ
ドを同時に抑制しないミネラルコルチコイドの産生およ
び／または作用の抑制剤であり、それゆえヒトにおける
利尿薬誘発低カリウム血症および高アルドステロン症の
処置に適用される。

本発明の他の面は、構造式 を有する４ａ、５ｍ−ｘホキシー２０−オキンプレグン
ー２−エノ（２，８−ｄ）インキサシ−ルー１６ｇ−カ
ルボニトリルである。

本発明の他の面は、構造式 を有する２０−オキソプレグナ−２，４−ジェノ（２，
８−ｄ）イソキｔゾールニ１６Ｍ−カルボニトリルであ
る。

本発明の他の面は、構造式 を有するプレグナ−１４，１６−トリエノ［２，８−ｄ
）イソキサゾール−°２０−オンであるＯ 本発明の他の面は、構造式 を有するプレグナ−２，４，１６−）ジエン−２０−イ
ノ（２，Ｊｌ−４）イソキサゾールである。

式■−■の化合物は、式ＩＯ化合物を製造する中間体と
して有用である。

式ｌの４＃、５α−エポキ、シー８，２０−ジオキソプ
レグナン−２ｇｅｔ６ｇ−ジカルボニトリルは、 ｌ）構造式 を有するプレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ（ｚ、
５−ｄ）インキサシ＃−１７β−オー＃’を脱水して式
■のプレグナ−１４，１６−）ジエン−２０−イノ（２
，８−ｄ）インキサゾールを生成し、 ２）式ｖｏプレグナー２．４．ｌ’６−ドリエンー２０
−イノ（２，８−ｄ）イノキナゾールを水和して式■の
プレグナ−２，４，１６−１エノＣ１，８−ｄ）イソキ
ナゾール−２０−オン【生成し、 ８）式■のプレグナ−２，４，１６−トリエノＣｈｉ−
ｄ）イソキサシー□ルー２０−オンを青酸化して弐■の
２０−オキソプレグナ−２，４−ジェノ（ｚ、５−ｄ）
イノキナゾール−１６直−カル＆＝）リルを生成し、そ
して ４）式■の２０−オ中ソプレグナー２，４−ジェノ（２
，８−ｊ）インキサシ−ルー１６１１１−カルボニトリ
ル會エポキシ化して式■の４ｇ、５ｇ−エポキシ−２０
−オキソプレダン−２−エノ（２，８−４）インキナシ
−ルー１６ｇ−カルボニトリルを生成し、そして ０　式■の４ｇ、５ｇ−エポキシ−２０−オキソプレダ
ン−２−エノ（２，８−ｄ）インキサシ−ルー１６値−
カルボニトリル全強塩基で脱環化して式ｉｏ４ｇ、５ａ
−ｚボキシ−８，２０−ジオキソプレグナン−２”ｔ１
６”−ジカルボニトリル管生成する、 一連の工程によって製造できる。本発明の方法の面は、
前起工１１を個々にまたはこのような工程の２またはそ
れ以上を組み合わせて実施することからなる〇 血漿のミネラルコルチコイド濃度を減少するために十分
な量の武Ｉの４ａ、５α−エポキシ−８，２０−ジオキ
ンプレグナン−２ｇｔ１６α−ジカルボニトリルを霊長
類に投与することにより、血漿のミネラルコルチコイド
濃度が望ましくなｉはどに高い霊長類におけるミネラル
コルチコイドの産生および／または作用を抑制できる。

本発明によれば、式ｌの４ｇ、５ｇ−エポキシ−８，２
０−ジオキソプレグナン−２櫂、１６Ｍ−ジカルボニト
リルと１ｓＩＩ学的に奸容しうるビヒクルとからなる、
経口的投与のための固体または液体の投与形態の、霊長
類におけるミネラルコルチコイドの産生および／または
作用を抑制する装薬学的組成物が提供される。

後述の合成において、生成物の構造は、鴫物質の既知の
構造および製造反応の子側される道筋から推定し、そし
て溶融温度範囲（悔、デ、）、旋光５　　− ｆ（（＃）　Ｄ）、冗素分析、赤外スペクトル分析、質
量スペクトル分析および／または薄層りａＹ）グラフィ
ーにより確認し、そしてそれらの分析法を用いて出発物
質および生成物の純度を推定する。

実施例■の化合−０ａＩ造は、前述の米国特許落１１．
１８５，７４８号（ＣＪｊｓｔｏｓおよびＭａｓｓｅｓ
）　の実施例１９に記載されているＯ 式■の化合物音生成する友めの式■の化合物の脱水は、
オキシノ・ログン化リンまたはオキシ／Ｓロダン化イオ
ウ【用いて、塩基性第三アミン、友とえば、塩化ホスホ
リルの存在下にかつピリジンまたはＺ、４−ルチジンの
存在下に、達成される。

塩基性第三アミンは、溶媒として作用することができる
。加熱および冷却は、反応の速［１コントロールするた
めに便用できる。塩化ホスホリル食過−量で使用しかつ
２．４−ルチジンを溶媒として使用すると、脱水は室温
（１５〜２６℃）で１日以内に完結するが、０−１００
℃の範囲内で高一温度または低い温［ｔ−用いて反応温
度會増加または低下することができる。

１つの実施例において、塩化ホスホリル（２０，０１）
ｔｔＰＩ！！まぜながらプレグナ−２，４−ジエン−２
０−イノ（ｚ、５−ｄ）イソキナゾール−１７β−オー
ル（！０．（１）と２．４−ルチジン（１２０＠ｌ）と
の混合物に加え、生ずる混合物音室温で一夜かきまぜ、
次−で濃塩酸【含有する氷水（１００１１７）中で急冷
した。生ずる混合物音二塩化メチレンで２回抽出した。

合わせた二塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、−過し、溶媒を除去した。シリカゲ
ル（１ｋｆ）上の残留物の溶離タロマドグラフィーによ
り、ペンタンーエーテルー二塩化メチレン（８：ｌ：ｌ
）の溶出液中に結晶質固体（１１，７４Ｆ　）が得られ
、これ會アセトニトリルから再結晶化すると、式■のプ
レグナ−２１４，１６−ドリエンー２０−イノ（２，Ｊ
ｌ−４）イソキサゾール菊 （１０ＪＯｆ、ｍ、ｒ、１６８−１６７℃、〔α〕。

＋　１　？　０．０’）が得られた。

式■Ｏ化合物會生成するための式■の化合物の水利は、
ギ酸を用い、触媒として第二水銀塩の存在または不存在
で、あるい、は第二水銀塩を用いてスルホン化ポリメチ
レン樹脂の存在で、達成される。前者の方法において、
９０％のギ酸は補助溶媒、たとえば、ジメチルホルムア
ミド、の存在または不存在で有効に使用された。後者の
方法において、水性アルコール溶媒、たとえば、メタノ
ールを使用する。酢酸第二水銀は両者の方法において第
二水銀塩触媒として使用された。加熱または冷却【用い
て、反応速度をコントロールすることができる。加熱は
、たとえば水蒸気浴温度において、９０％のギ酸【用い
たとき一般に必要である。

室温は、９０％のギ酸−酢酸第二水＃！を用いたとき十
分である。水性メタノール−酢酸第二水＊１−用ｉたと
き、水和は混合物の還流温度において実施する。

１つの実施例において、プレグナ−２，４゜１６−ドリ
エンー２０−イノ（２，８−ｄ）インキサゾール（ｚ、
ｘＯｆ）と９０％のギ酸（５０１１７）との混合物’ｔ
２時間水蒸気浴上で加熱し、次いで減圧のもとに溶媒を
除去した。７．９８Ｆのプレグナ−２，４，１６−）ジ
エン−２０−イノ〔２゜８−ｄ〕インキサゾールおよび
２００−の９０％のギ酸を用いて、上の千＊ｅ反復した
。合わせた粗生成物ｔ、シリカゲル（６０（１）のタロ
マドグラフィーにより溶離剤としてペンタンーエーテル
ー二塩化メチレン（７：２：Ｉ）ｔ−使用して、精製す
ると、結晶質固体（６，６０ｆ　’）が得られ、これを
酢酸エチルから再結晶化すると、式■のプレグナ−２，
４，１６−）ジェノ（１８−ｄ）イソキサゾル−２０−
オン（５，＋ｏｒ、駕、ｒ。

６ １７ｇ−１７８℃、（ｇ）Ｄ十ｚｏｏ、ｓｏ）が得られ
た。

ニトリル 式■の２０−オキソプレグナ−２，４−ジェノ（２，８
−ｄ）インキサシ−ルー１６１−カルボニトリルを生成
するための式■のプレグナ−２゜４．１６−）ジェノ（
２，８−ｄ）イソ中サシルー２０−オンの青酸化は、シ
アン化トリアル卑ルアルミニウムおよびシアン化水素ま
たはシアン化シアル中ルアルミニウム、ことくシアン化
ジエチルアルンニウムを用い、不活性な非極性溶媒、た
とえば、ベンゼン、トルエンまたはエーテルまたはそれ
らの組み合わせ中で達成される。加熱または冷却を用い
て、反応速りｎ！コントロールすることができる。シア
ン化ジエチルアルミニウムｔ−用いたとき、反応は好ま
しくは氷水！度において窒素雰囲気のもとに実施する。

１つの実施例において、トルエン中のシアン化ジエチル
アルミニウムの浴ｆ（２’Ｅル、１７５１１ｊ）ｔ、ベ
ンイン（ｌｏｏｏＢｌ）中のプレグナ−２゜４．１６−
）ジェノ（２，８−ｄ）インキサシ−ルー２０−オン（
５４，８６ｆ　）の溶液に、かきまぜなからゆつく９加
えた。後者の液は加温しながら調製し、わずかに濁った
溶液をシリカゲル（６０ｔ）に通して濾過し、シリカゲ
ル會少量の乾燥エーテルで洗浄し、そして添加の間窒素
雰囲気のもとに氷水温度に維持した。かきまぜ會２時間
続け、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液をゆつ〈９
加えた。シアン化水素は動揺により解放され、そして反
応混合吻はフードのまわりにふりかけられた。これは、
まずアルコール（９６％）會ゆっくり加え、次いで歇し
くかきまぜながら飽和塩化アンモニウム水溶１［會注意
して加えることによって避けることができる。生成物の
大部分は、それにもかかわらず、反応フラスコ中に残っ
たものおよびフードからこすシ取ることができたものか
ら、回収できる。水性エタノールからこのようにして得
られた生成物の結晶化、およびまずエタノール、次いで
アセトニトリルからの再結晶化によシ、式■の２０−オ
キソプレグナー２，４−ジェノ（２，８−ｄ）インキサ
シ−ルー１６α−カルボニトリル（１２，６５ｔ％犠、
デ、１９４−１９６℃、〔α）、＋１６１．５°）が得
られた。

式■の４α、５ａ−エポキシ−２０−オキンプレグンー
２−エノ［２，１８−ｄ）インキナシ−ルー１６虞−カ
ルボニトリルを生成するための弐ｍの２０−オキソプレ
グナ−２，４−ジエノ〔２゜ａ−ｇイソキサゾール−１
６虞−カルボニトリルのエポキシ化は、過カルボン酸、
たとえば、惧−り四−過安息香酸【用いて、不活性の非
極性溶媒、たとえば、二塩化メチレン中で達成される。

加熱または冷却を用いて、反応速度ｔコントロールする
ことができる。嘱−クロロ過安息香酸および二塩化メチ
レンを用いるとき、反応は好ましくは氷水温度において
実施する。

１つの実施例において、講−クロロ過安息香酸（！１ｉ
ｔ）ｔ、二塩化メチレン（５ＱＱｍ）中の２０−オキソ
プレグナ−２，４−ジェノ〔２，８−ｄ〕イソキナゾー
ル−１６ａ−カルブニトリル（＄６ｔ、８８Ｆの式■の
化合物の實酸化から得られた５　８．４　Ｏｆの弐■の
化合物の結晶化の母液から得られた残留樹脂）の浴液に
、氷水温度においてかきまぜながら、加え、そしてかき
まぜを４時間続けた。過剰の過酸を分解するために要求
される童よりも過剰量の亜硫酸す）　ＩＪウム水溶液を
加え、次いで重炭酸す）　ＩＪウムを少しずつ加えた。

有機層を重炭酸ナトリウム水浴液で洗浄し、炭酸カリウ
ムで乾燥し、−過し、溶媒を部分的に除去し、再び許過
して望まな一緒晶（ｏ１ｇ’ｌ）を除去した。結晶を酢
酸エチルで洗浄し、Ｐ液ｔ８縮した。生成物は濃縮した
Ｐ液から８回の収穫（５，５０ｔ、　ｓ、ｅ　ｏ　ｔ、
　８．１　？　ｔ、すべてはｌＬｆ。

Ｓ！２６−２２１ｅ℃會有する）て結晶化され、それら
を合わせ、二塩化メチレン−エタノールかう再結晶化す
ると、再び、８目の収穫で得られ、それらを合わせ、式
■の４Ｍ、５ぼ一エポキシー２０−オキソプレグン−２
−エノ（２，８−ｄ）インキサシ−ルー１６値−カルボ
ニトリル（１０，４２５ ｔ、　ｍ、ｒ−２８２−２８５℃、（ｇ）Ｄ＋１４８．
４°）が得られた。

式Ｉの４ｇ、６ｔ−ｘホキシー８．２０−ジオキソプレ
グナン−２ｔｅ１６ｍ−ジ゛カルボニトリルを生成する
ための式■の４ｇ、５ｇ−エポキシ−２０−オキソプレ
ダン−２−エノ［１ｇ−４）インキサシ−ルー１６夜−
カルボニトリルの脱環化は、前述の米国特許＊Ｉ、！　
９６．！　５５号（Ｃ１ｉｓｔ＠ｓおよびＵ鯖＃轄）に
記載されているように、すなわち、強塩基、好ましくは
アルカリ金属の水酸化物才たはアルコギシド、たとえば
、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドを用い
、無水媒質、たとえば、メタノールまたはテトラヒドロ
７ラン、またはそれらの混合物中で、達成される。加熱
または冷却を用いて、反応速度會コントロールすること
ができる。水酸化カリウムおよびメタノ−身とテトラヒ
ドロフランとの混合物音用いたとき、この反応は好まし
くは室温で実施する。

１つの実施例において、４’＊５”−エポギシー２０−
オキソプレグン−２−エノ（２，８−ｊ）インキサシ−
ルー１６１−カルボニトリル（４４０ｆ）、水酸化カリ
ウム（ｔａｒ）、メタノール（１０００ｍ）およびテト
ラヒドロフラン（５００ｄ）の混合物管室温において約
２時間かきまぜた。

水（５Ｇ　０１１１”）を加え、生ずる混合物音−夜装
置し、さらに水（！ｊ　）ｔ−加え、そして生ずる溶液
ｆエーテルで抽出した。エーテ〃抽出液ハ、エーテルｔ
−蒸発すると、非常にわずかの残留物を与えた。水相全
希硫酸水溶液でゆつくシ酸性化した。

白色固体（２１，８ｔ　）がゆつく夛沈殿した。この固
体をアセトン−酢酸エチルから再結晶化すると、式Ｉの
４ａ、６疲−エポキシ−８，２０−ジオキンプレグナン
−２α＃１６＆−カルボニトリルｌａ、＋ｓｏｒ％溝、
デ、２２８−２８４℃、〔、〕２５＋６６．２°）が得
られた。

前述のように、式ｌの化合物は、霊長類における、グル
ココルチコイドを同時に抑制しないで、ミネラルコルチ
コイドの産生および／または作用【抑制する。

式ＩＯ化合物全ラットにおいて予備的に試験し、そして
ラットおよびサルの両者において同じ試験で式ＡＯ先行
技術の化合物と比較した。ラットにおいて、両方の化合
物は剛腎管肥大させないでフロセミド（ハげｏａａｔｎ
ｉｄａ）　＄９発カリウレシス（ｋａＬ４ｍｒａａｉｇ
）を防止した。サルにおいて、式Ａの化合物は７０セン
ド誘発高アルドステロン症またはＡＣＴＨｆｌｊ発コル
チソル産生に対して効果をもたないが、これに対して式
Ｉの化合物はＡＣＴＨ誘発コルチソル産生を抑制しない
で７０センド誘発高アルドステロン症を抑制した。

ラットにおいてフロセミド誘発カリウシスについて試験
するために、各々体重２００１の８匹の成熟した雌のラ
ットのグループを一夜断食し、次いでクレブスのリンゲ
ルリン酸塩浴液全層腔内注射しく５ｍ／１ｏｏｔ）、そ
して代紺かごに入れた０各ラツトから尿を５時間収集し
た。水性塩化ナトリウム（０，９％）−メチルセルロー
ス（０，７５％）ビヒクル中に配合したフロセミド（２
６ｊ％Ｊ／ｌｋ＃）ｔ、ｓ回、すなわち収集開始時、収
集開始後１時間および４時間に各１回ずつ、経口投与し
た。同じビヒクル中に配合した試験化合物（５０１１／
Ｉｋ＃）ｔ−１３回、すなわち収集の２時間前、開始時
および開始後２時間に各ＩＩｇｌずつ、また経口投与し
た。尿の体積、装置されたナトリウムおよびカリウムの
量を各ラットについて測定し、そして各グループについ
て平均した。試験は７０セミドおよび試験化合物を含ま
ないビヒクル単独、および試験化合物を含まないフロセ
ミドおよびピしクルの単独についても行った。１ｌＩＫ
費約した結果が示すように、式Ｉの化合物および式Ａの
化合物の両方はこの試験においてフロセミド誘発カリウ
レシス【防止した。式ｌの化合物は、尿の排泄量を適度
であるが有意に減少させることにおいても、式Ａの化合
物と異なっていた。

ラットにおける副腎肥大および他の内分泌物の変化を測
定するために、各々体重的２０Ｏｆの８匹の成熟した雌
のラチ＋のプループを、水性トラガカントガム（１％）
ビヒクル中に配合した試験化合物で連続１４日間２００
ｖ／に９の投与量で、薬物治療した。毎日の塗抹を膣の
発情について読み取り、そして飼料の消費を測定した。

最後の薬物治療後１日１ｔ；、ラットの体Ｊ［ｋ測定し
、ラットを殺し、選んだ一官を切採し、秤量した。ビヒ
クル単独で薬物治療したラットを対照とした。衆■に要
約する結果が示すように、式Ｉの化合物は測定したパラ
メーターを有意に変化させず、そして式Ａの化合物は副
腎の重量を有意（１１＜０．０１　）であるがわずかに
（２０％）増加した。これは型費であると考えられない
、が、他の測定したパラメーターを有意に変化させなか
った。

サルにおいて７０セイド錦発高アルドステロン症および
ＡＣＴＨ＠発コルチノル産生についての効果を試験する
ために、サルのグループを一夜断食させ、次の朝経口的
にフロセミド（ｌ　ＯＯＷ９／サル）で、皮下的ＫＡＣ
ＴＨＣ８０１Ｕ／ｍｌのアーマ−（Ａｒｔｙ＊ｏｓｒ　
）　ＡＣＴＨＡＲゲル（Ｇｇｌ）の４０１Ｕ／ｌル）て
、そして好日的に水性トラガカントゴム（１％）ビヒク
ル中に配合した試験化合物（１０９ｍ／サル）で同時に
薬物治療した。トラガカントゴムビヒクルで薬物治療し
たサルをまた対照とした。４時間後、血液試料ｔ−各サ
ルから採取し、そして各試料からのヘパリン添加血漿を
ラジオイムノアッセイによりアルドステロンおよびコル
チソルの濃度について測定した。表■に要約した結果が
示すように、式ｌの化合物は、１０９／ナル（約ｘ、６
ａＩＩ／ｋｙ）の投与量において、アルドステロンの産
生を抑制したが、循環するコルチンルのレベルに作用を
示さず、そして６００ｍ９／ナル（約７５ｊｖ／！ｗ）
においてさえ、アルトステレロンの産生を抑制したが、
コルチソルのレベルを低下しなかったが、式Ａの化合物
は５００ｑ／ｆｋの投与量においてアルドステロンの産
生および循環スるコルチンルのレベルのいずれにも作用
を示さなかった。

式Ｉの化合物の経口投与は、投与の他の道筋よりも好ま
しい。この投与の道筋のため、適当な普通の製薬学的ビ
ヒクルおよび補助薬を使用して、ｍ液、懸濁液、乳濁液
、カプセル剤および錠剤のような液体および固体の投与
形態を製造できる。

特許出願人　スターリング・ドラッグ・インコーホレー
テッド （外２名） 第１頁の続き ０発　明　者　バリー・フィリップ・シャイン・ジュニ
ア− アメリカ合衆国ニューヨーク州 オールド・チャタム・ボックス ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　構造式 會有する４直＋５”−エポキシ−８，２０−ジオキソプ
   レグナン−２ｒｔｘｅ１６ｍ−ジカルボニトリル０ １　４ｇ、６ｇ−エポキシ−２０−オキソブレダン−２
   −二ノ（２，８−ｄ）インキサシ−ルー１６１１−カル
   ボニトリルを強塩基で脱環化することからなる４ａ、５
   ｇ−エポキシ−８，２０−ジオキソプレグナン−２＃、
   １６＆−ジカルボニトリルの製造法〇 ＆　　ａ）　　プレグナ−２，４，１６−）リエンー□
   ２０−イノ（２，８−ｄ）インキサゾールを水和してプ
   レグナ−２，４，１６−トリエノ［２，８−ｄ）インキ
   サシ−ルー２０−オンを生成し、 −）プレグナ−２，４，１６−）ジェノ（２，８−ｄ）
   イソキサゾール−２０−オン【青酸化して２０−オキソ
   プレグナ−２，４−ジエノＣ２，８−ｄ〕インキサシ−
   ルー１６ｇ−カルボニトリルを生成し、モしてｃ）２０
   −オキソプレグナ−２，４−ジェノ（１８−ｄ）インキ
   ナシ−ルー１６４１−カルボニトリルをエポキシ化して
   ４α、６α−エポキシ−２０−オキソプレダン−２−エ
   ノ（２，８−ｄ）イソキナゾール−１６＆−カルボニト
   リルを生成する、 の［つの前工程からなる特許請求の範囲第２項記載の方
   法。 ｔ　プレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ〔２，畠−
   ｄ〕イソキナゾール−１ＴＩ−オール１脱水してプレグ
   ナ−！、４．１６−）ジエン−２６−イノ（１Ｂ−ｄ）
   インキサゾール會生成する前工程からなる特許請求の範
   囲第８項記載の方法。 ４４置ｅ６”−エポキシ−８，２０−ジオキソプレグナ
   ン−１！’＄１６１１１−ジカルボニトリルとａＳ学的
   に許容し５るビヒクルとからなる、経口的投与Ｏための
   固体または液体の投与形態の、霊長１１１における々ネ
   ラルコルチコイドの産生および／または作用會抑制する
   製薬学的組成物＠亀　血漿のくネラルコルチコイ゛ド濃
   度が望ましくないはとに高−霊長類におけるミネラルコ
   ルチコイドＯ童生および／または作用を抑制する特許請
   求ｔ）８ＷＩＡｊＩ１項記載の化合物。 τ　構造式 を有する４値ｔ５’−エポキシ−２０−オキソプレダン
   −２−エノＣ２，８−ｄ’Ｊイソキナゾール−Ｉｇ＆−
   カルがニトリル。 ａ　構造式 含有する２０−オキソプレグナ−２，４−ジェノＣ２，
   ＩＩ−ｄ）イソキナゾール−１Ｂｇ−カルぽニトリル。 亀　構造式 含有するプレグナ−１４，１６−）ジェノ（１ｇ−ｄ）
   インキサシ−ルー２０−オン。 １（ｌ構造式 含有するプレグナ−２，４，１６−）ジエン−２０−イ
   ノ（１ｇ−４りイソキサゾール。