DE3783007T2 - 9-alpha-hydroxysteroide, verfahren zu ihrer herstellung und verfahren zur herstellung der entsprechenden 9(11)-dehydro-derivate. - Google Patents

9-alpha-hydroxysteroide, verfahren zu ihrer herstellung und verfahren zur herstellung der entsprechenden 9(11)-dehydro-derivate.

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DE3783007T2 DE8787201933T DE3783007T DE3783007T2 DE 3783007 T2 DE3783007 T2 DE 3783007T2 DE 8787201933 T DE8787201933 T DE 8787201933T DE 3783007 T DE3783007 T DE 3783007T DE 3783007 T2 DE3783007 T2 DE 3783007T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue 9-alpha-Hydroxysteroide mit einem substituierten D-Ring, ihre Herstellung und die anschließende Dehydratisierung zu 9,11-Dehydrosteroiden.
  • Nahezu alle Steroide, welche gegenwärtig als Pharmazeutika verwendet werden, stammen entweder direkt oder indirekt von Steroid-Rohmaterialien, die in der Natur gefunden werden. Ursprünglich stellte Diosgenin die Hauptquelle für dieses Rohmaterial dar. Um weniger abhängig zu sein von dieser besonderen Verbindung hat man untersucht, ob andere Steroide, welche reichlich zugänglich sind, nämlich Cholesterin, Sitosterin, Stigmasterin und Campesterin, auch als Ausgangsmaterial verwendet werden könnten. Es wurden mikrobiologische Synthesen entwickelt, um in einem Schritt aus diesen Materialien 17- Oxosteroide, besonders Androst-4-en-3,17-dion, herzustellen. Aus der letzteren Verbindung war es möglich, 9-alpha-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion unter Anwendung eines zweiten mikrobiologischen Schrittes zu erhalten. Diese Verbindung kann sogar direkt aus den oben erwähnten Sterinen hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung eines spezifischen Mycobacterium fortuitum-Stammes, vgl. GB-PS 1 530 730.
  • 9-alpha-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion ist für mehrere Synthesen, welche zu pharmakologisch aktiven Steroiden führen, eine geeignete Ausgangsverbindung, da es zur Funktionalisierung im D-Ring sowie in dem C-Ring des Steroidkerns geeignet ist. Eine wichtige Klasse von Steroiden, welche viele pharmakologisch aktive Verbindungen enthalten, sind die Pregnane. Die Corticosteroide, die am D-Ring durch die (gegebenenfalls veresterten) 17-beta-Hydroxyacetyl, 17-alpha-Hydroxy-Substituenten charakterisiert sind, sind besonders wichtige Vertreter dieser Klasse. Viele besitzen auch eine Methyl- oder Hydroxylgruppe am C¹&sup6;. Chemische Vielstufen-Synthesen der Pregnane ausgehend von den leicht zugänglichen oben erwähnten 17-Oxo-Steroiden sind auf dem Gebiet gut bekannt, wie erläutert ist J. Org. Chem., Bd. 44, Nr. 9 (1979), 1582-1584 oder in Bull. Chem. Soc. Jpn., Bd. 58, 981-986 (1985) und durch seine Referenzen erwähnt unter 3) oder durch US-Patent 4 500 461 und seine Referenzen, die in der Einleitung zitiert sind. Im Falle, daß die Ausgangsverbindung ein 9-alpha-Hydroxysteroid ist, ist der erste Schritt ausnahmslos eine Dehydratisierung zu einem 9,11-Dehydrosteroid. Wahrscheinlich ist der Grund der, daß angenommen wird, daß die Anwesenheit der tert.-9-alpha-Hydroxylfunktion unerwünschte Umlagerungen verursacht, besonders im Steroid A-Ring. Vergleiche beispielsweise C. G. Bergstrom und R. M. Dodson, Chemistry and Industry, 1530 (1961) und L. J. Chinn und R. M. Dodson, J. Org. Chem. 24 (1959), 879. Da man glaubt, daß 9,11-Dehydrosteroide stabiler und ein guter Ausgangspunkt für die Einführung von Substituenten am C&sup9; und C¹¹ sind, schien die Dehydratisierung der 9-alpha-Hydroxysteroide eine naheliegende Reaktion zum Beginn jeglicher Synthese zu sein.
  • Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Wege zu den oben erwähnten Corticosteroiden zu schaffen, welche durch die Verwendung eines gemeinsamen Typs von neuen Zwischenverbindungen charakterisiert sind. Die erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen gehören zu einer neuen Klasse von 9-alpha-Hydroxysteroiden, die durch einen D-Ring gemäß der Formel I
  • charakterisiert sind, worin R&sub2;C CY (vorausgesetzt, wenn R&sub4; und Y beide Wasserstoff sind, R&sub5; nicht Acetyloxy ist) ist, Y Wasserstoff oder Halogen, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Cyano, 1'-(1-6C)-Alkoxyethenyl, 1'-(1-6C)-Alkylthioethenyl, 1'-Aryloxyethenyl, 1'-Arylthioethenyl, 1',1'-Trimethylendithioethyl ist,
  • R&sub3; ist Wasserstoff,
  • R&sub4; ist Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl, beta-Methyl oder
  • R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen Methylen, oder
  • R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen eine Doppelbindung,
  • R&sub5; ist Cyano, -COCHR&sub1;R1', Carbamoyl, Hydroxy, Ethinyl, Haloethinyl, Sulfonat, Sulfit, Trialkylsilyloxy, gegebenenfalls halogeniertes (1-6C)-Carboxylacyloxy, -C(=NR&sub8;&sub0;)-CH&sub3;&sub1; -C(NHR&sub8;&sub2;)= CH&sub2;, -C(=NR&sub8;&sub0;)-CH&sub2;X, X ist Halogen,
  • R&sub8;&sub0; ist Wasserstoff, -(CO)-R&sub8;&sub1;, Trialkylsilyl,
  • R&sub8;&sub1; ist Wasserstoff, (1-6C)-Alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert durch 0-2 Chloratome, Methyl- oder Nitrogruppen,
  • R&sub8;&sub2; ist -(CO)-R&sub8;&sub1;, Trialkylsilyl oder
  • R&sub2; und R&sub5; sind zusammen Carbonyl (vorausgesetzt R&sub4; ist nicht H),
  • R&sub1; ist Halogen, gegebenenfalls substituiertes Benzoat oder
  • R&sub1; ist (vorausgesetzt R&sub4; ist nicht Wasserstoff) Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes (1-6C)-Carboxylacyloxy, Wasserstoff, R1' ist Wasserstoff oder Halogen
  • Halogen ist Chlor, Brom oder Jod.
  • Insbesondere sind die neuen 9-alpha-Hydroxysteroide charakterisiert durch die allgemeine Formel II
  • worin R&sub2; - R&sub5; wie oben definiert sind, während die Ringe A, B, C und D eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten können, wobei diese Doppelbindungen vorzugsweise vorhanden sind zwischen C¹ und C², C³ und C&sup4;, C&sup4; und C&sup5;, C&sup5; und C&sup6;, C&sup6; und C&sup7;und/oder C¹¹ und C¹², noch bevorzugter ist die Doppelbindung zwischen C&sup4; und C&sup5; vorhanden, und wenn zwei oder mehr Doppelbindungen vorliegen, sind besonders die folgenden Systeme bevorzugt C³-C&sup4; und C&sup5;-C&sup6;, C&sup4;- C&sup5; und C&sup6;-C&sup7;, und (C¹&sup9; abwesend) C¹-C² C³-C&sup4; und C&sup5;-C¹&sup0;,
  • während die Ringe A, B, C und D zusätzlich zu der 9-alpha- Hydroxylgruppe gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Sauerstoffatome, Halogenatome oder Alkyl-, Alkylen-, Alkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppen und sind gegebenenfalls disubstituiert durch eine oder mehrere Epoxygruppen, Methylengruppen, Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder Alkylenoxythiogruppen, und wenn die Ringe A, B, C und D weiter substituiert sind durch eine Hydroxylgruppe neben der 9-alpha-Hydroxylgruppe, sind geeignete Gruppen 3-, 7-, 11-, 12- oder 14-Hydroxylgruppen,
  • wenn die Ringe A, B, C und D durch eine Aminogruppe substituiert sind, sind geeignete Aminogruppen 3-Alkylaminogruppen, die vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, 3-Dialkylaminogruppen, worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden sind, und jede Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder Aminogruppen, worin das Stickstoffatom zusammen mit der Alkylgruppe einen heterocyclischen Ring bildet, vorzugsweise mit 3 bis 8 Ringatomen, wobei der Ring gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthalten kann, besonders bevorzugt sind Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidino- und Morpholinosubstituenten,
  • wenn die Ringe A, B, C und D substituiert sind durch eine Oxogruppe, ist diese Gruppe vorzugsweise am C³, C¹¹ oder C¹² vorhanden,
  • wenn die Ringe A, B, C und D durch ein Halogenatom substituiert sind, sind geeignete Halogensubstituenten 6- oder 11- Fluor-, -Chlor- oder -Bromatome, vorzugsweise 6-Fluor- oder -Chloratome,
  • wenn die Ringe A, B, C und D durch eine Alkylgruppe substituiert sind, sind geeignete Alkylgruppen 1-, 2-, 6- oder 7- Methylgruppen, vorzugsweise 6-Methyl,
  • wenn die Ringe A, B, C und D durch eine Alkoxygruppe substituiert sind, sind geeignete Alkoxygruppen 3-, 11- oder 12- Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3- oder 11-Methoxy- oder -Ethoxygruppen,
  • wenn die Ringe A, B, C und D durch eine Alkoxyalkoxygruppe substituiert sind, sind geeignete Gruppen 3- oder 11-Methoxymethoxy-, -Methoxyethoxy- oder -Tetrahydropyranyloxygruppen,
  • wenn die Ringe A, B, C und D disubstituiert sind, sind geeignete Substituenten eine Epoxygruppe am C¹ und C² oder eine Methylengruppe geknüpft an C¹ und C², oder eine 3,3-Alkylendioxy-, eine 3,3-Alkylendithio- oder eine 3,3-Alkylenoxythiogruppe, wobei die Alkylengruppe vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält.
  • Eine besondere Gruppe der 9-alpha-Hydroxysteroide der Formel I sind solche der Formel Ia
  • worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind. In dieser Gruppe von Verbindungen ist R&sub2; vorzugsweise gegebenenfalls geschütztes Hydroxy und R&sub4; ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
  • Eine andere interessierende Gruppe der 9-alpha-Hydroxysteroide der Formel I sind solche der Formel Ib
  • worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Y wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind. In dieser Gruppe von Verbindungen ist R&sub2; vorzugsweise gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, R&sub4; ist vorzugsweise eine Methylgruppe und Y ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Eine weitere besondere Gruppe der 9-alpha-Hydroxysteroide der Formel I sind solche der Formel Ic
  • worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und Y wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind. In dieser Gruppe von Verbindungen ist R&sub2; vorzugsweise gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, R&sub4; ist vorzugsweise eine Methylgruppe (R&sub2; ist nicht Acetyloxy, wenn R&sub4; und Y beide Wasserstoff sind) und Y ist vorzugsweise Wasserstoff, Chlor oder Brom.
  • Eine andere interessierende Gruppe der 9-alpha-Hydroxysteroide der Formel I sind solche der Formel Id
  • worin R&sub3; und R&sub4; wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, R&sub4; ist vorzugsweise eine Methylgruppe, R&sub2; ist Hydroxy, R&sub6; ist Acetyl, 1'-(1-6C)-Alkoxyethenyl, 1'- (1-6C)-Alkylthioethenyl, 1'-Aryloxyethenyl, 1'-Arylthioethenyl oder 1',1'-Trimethylendithioethyl, oder wenn R&sub6; Acetyl ist, bilden R&sub2; und R&sub3; zusammen eine Doppelbindung.
  • Eine Gruppe von vorteilhaften 9-alpha-Hydroxysteroiden der Formel I sind solche der Formel Ie
  • worin R&sub5; und R&sub2; wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, Me ist alpha- oder beta-Methyl. Vorzugsweise ist R&sub5; gegebenenfalls geschütztes Hydroxy und R&sub2; ist Ethinyl, Haloethinyl oder R&sub6;, wobei R&sub6; wie vorstehend definiert ist oder R&sub5; ist Cyano, Ethinyl, Haloethinyl, Acetyl, Hydroxyacetyl oder verestertes Hydroxyacetyl, wo halo vorzugsweise Jod ist und der Ester vorzugsweise eine gegebenenfalls halogenierte (1-6C)-Carboxylacyloxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxygruppe ist und R&sub2; ist gegebenenfalls geschütztes Hydroxy.
  • Eine andere Gruppe bevorzugter 9-alpha-Hydroxysteroide sind solche der Formel If
  • worin R&sub5; eine gegebenenfalls halogenierte Acetylgruppe, eine Hydroxyacetylgruppe oder eine veresterte Hydroxyacetylgruppe ist, wobei die Estergruppe wie in dem vorhergehenden Absatz definiert ist, R&sub2; und R&sub3; sind wie oben definiert und R&sub4; ist Hydroxy oder Methyl, vorzugsweise Methyl.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugten 9-alpha-Hydroxysteroiden sind solche der Formel Ig
  • worin R&sub3; Wasserstoff ist und R&sub4; ist Hydroxy, alpha-Methyl oder beta-Methyl oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen Methylen.
  • Aus dem vorstehenden wird ersichtlich, daß die folgenden Verbindungen gemäß der Erfindung besonders bevorzugt sind:
  • 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxy-16-R-androst-4-en- 3-on, worin R Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl, beta-Methyl oder Methylen ist,
  • 17-alpha-Cyano-9-alpha,17-beta-dihydroxy-16-R-androst-4-en- 3-on, worin R Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl, beta-Methyl oder Methylen ist,
  • 17-alpha-Ethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxy-16-R-androst-4-en- 3-on, worin R Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl, beta-Methyl oder Methylen ist,
  • 17-alpha-Haloethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxy-16-R-androst- 4-en-3-on, worin halo Chlor oder Brom ist und R Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl, beta-Methyl oder Methylen ist,
  • 9-alpha-Hydroxy-16-R-androst-4-en-3,17-dion, worin R Hydroxy, alpha-Methyl, beta-Methyl oder Methylen ist,
  • 17-alpha-Acetyl-9-alpha,17-beta-dihydroxy-16-R-androst-4-en- 3-on, worin R Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl, beta-Methyl oder Methylen ist,
  • 17-alpha-(1'-Ethoxyethenyl)-3-methoxy-16-R-androsta-3,5-dien- 9-alpha,17-beta-diol, worin R Wasserstoff, Hydroxy, alpha- Methyl, beta-Methyl oder Methylen ist.
  • Einige 9-alpha-Hydroxyverbindungen, welche in die obige Definition der Formel I fallen, wurden bereits durch nicht-chemische Einführung der 9-alpha-Hydroxylgruppe in Steroide die keine Substituenten am C&sup9; haben, früher erhalten, unter Verwendung von Nocardia-Stämmen gemäß US-Patent 4 397 947. Diese Verbindungen werden nicht verwendet, um in andere 9-alpha- Hydroxy-Zwischenverbindungen überführt zu werden, jedoch wird gemäß der vorher erwähnten traditionellen Chemie angenommen, daß sie unmittelbar zu den entsprechenden 9,11-Dehydroverbindungen dehydratisiert werden. Die relevanten bekannten 9-alpha-Hydroxysteroide mit einem 17-beta-(-COCH&sub2;A)-Substituenten (worin A Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy ist) oder mit einem 17-beta-Acetoxy , 17-alpha-Ethinylsubstituenten, immer ohne C16-Substituenten und auch 19-Nor-9-alpha,17- betadihydroxy-17-alpha-ethinyl-3-oxoandrost-4-en, welche Verbindung in Bio med. Mass. Spectr. (1977), 4, Nr. 6, S. 376- 380 erwähnt ist, sind in der Erfindung nicht enthalten.
  • Die Verwendung der neuen 9-alpha-Hydroxysteroide als Zwischenverbindungen bei der Synthese von pharmakologisch aktiven Pregnanen, insbesondere Corticosteroiden, bieten verschiedene Vorteile besonders:
  • 1. Bei Reaktionen mit 9-alpha-Hydroxysteroiden, welche die Bildung eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms enthalten, kann das gewünschte Enantiomere selektiv erhalten werden.
  • 2. Wenn eine Dehydratisierung gewünscht ist, beispielsweise als erster Schritt bei der Funktionalisierung des C¹¹-Atoms, ist es wirtschaftlich, die Dehydratisierung mit einem oder mehreren gleichzeitigen Schritten in der Synthese zu kombinieren, z. B. der Schritt der Schutzgruppenentfernung von geschützten funktionellen Gruppen unter Verwendung von z. B. Säurehydrolyse oder der Schritt der Dehydratisierung eines 17-alpha-Hydroxysteroids mit dem Ergebnis eines 16,17-Dehydrosteroids.
  • 3. Für einige Reaktionen ist die Anwesenheit einer 9(11)-Doppelbindung nicht erwünscht und der Dehydratisierungsschritt wird besser aufgeschoben.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein chemisches Verfahren zur Herstellung von 9-alpha-Hydroxysteroiden geschaffen.
  • Während nach dem Stand der Technik nur mikrobiologische Methoden zur Herstellung von 9-alpha-Hydroxysteroiden vorliegen, Wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese 9-alpha- Hydroxysteroide leicht aus anderen 9-alpha-Hydroxysteroiden hergestellt werden können unter Verwendung bekannter Steroid-Reaktionen, welche vermeintlich aggressiv für Steroide mit einer 9-alpha-Hydroxylgruppe sein sollen. Die meisten Reaktionen können jedoch durchgeführt werden, wobei nur ausnahmsweise besonders Vorsichtsmaßnahmen notwendig sind, um die betreffende Hydroxylgruppe zu schonen, da es den Anschein hat, daß diese Gruppe nur angegriffen wird im Falle des Vorliegens von Reaktionsbedingungen, die entweder extrem sind oder die spezifisch gewählt wurden, um eine Modifikation der 9-alpha-Hydroxylgruppe zu bewirken.
  • Demnach ist es gemäß der Erfindung möglich, 9-alpha-Hydroxypregnane und ihre 9-alpha-Hydroxy-Zwischenverbindungen ausgehend von 9-alpha-Hydroxyandrostanen herzustellen.
  • Eine wichtige Gruppe von Steroiden, welche als Ausgangsverbindungen geeignet sind, sind die oben erwähnten 17-Ketosteroide und besonders die 17-Ketosteroide, welche durch mikrobiologischen Sterinabbau erhalten sind. Die bevorzugte Ausgangsverbindung ist 9-alpha-hydroxy-androst-4-en-3,17- dion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Methoden hergestellt werden, welche für analoge Verbindungen auf dem Gebiet der Steroidchemie gut bekannt sind und beispielsweise in Steroid Reactions, herausgegeben von Carl Djerassi (1962) oder Fried und Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry (1972) beschrieben sind.
  • Verfahren, welche zur Einführung einer 17-beta-Seitenkette oder zur Einführung eines Substituenten am C¹&sup6; geeignet sind, werden in der Übersichtsliteratur gefunden, z. B. Steroid Reactions and Organic Reactions in Steroid Chemistry (vide supra), Bd. 2, Kapitel 10 und 11, jedoch auch in der speziellen Patentliteratur, z. B. europäische Patentanmeldungen 0 153 001 und 0 189 951, britische Patentanmeldung GB 2 086 907 und US-Patente 4 342 702, 4 041 055 und 4 216 159.
  • Die Bedingungen, welche 9(11)-Dehydratisierung fördern und welche vermieden werden sollen, sind gut bekannt. Beispielsweise ergibt Erhitzen während längerer Zeit bei extrem hohen oder niedrigen pH-Werten die Entfernung der Hydroxylgruppe. Es kann leicht durch einfache Vorversuche bestimmt werden, ob die Reaktionsbedingungen für die Erhaltung der 9- alpha-Hydroxylgruppe schädlich sind.
  • Spektrophotometrisch (¹H NMR, ¹³C NMR, IR) oder chromatographische (TLC, HPLC) kann die Anwesenheit der 9-alpha- Hydroxylgruppe in dem Produkt leicht nachgewiesen werden.
  • Die Erfindung umfaßt die folgenden Typen von Reaktionen mit 9-alpha-Hydroxysteroiden. Sie werden als Erläuterung erwähnt und sollten nicht als Beschränkung der Erfindung aufgefaßt werden:
  • A. Empfindliche Substituenten, besonders die 3-Keto-Funktion, kann nach bekannten Methoden in geschützte bzw. Schutz-Gruppen überführt werden. Für das C³-Keton in 3-Keto-4,5-dehydrosteroiden sind viele Schutzgruppen zugänglich.
  • Die Keto-Gruppe wird vorzugsweise geschützt als Enolether, Ketal oder Enamin nach auf dem Gebiet gut bekannten Methoden. Der bevorzugte Enolether ist der Methyl- oder Ethylether. Das bevorzugte Ketal ist das Ethylenketal; auch das Ethylenthioketal scheint nützlich zu sein. Die bevorzugten Enamine sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Morpholin und Diethylaminoaminen. Die Enolether werden hergestellt gemäß z. B. J. Org. Chem. 26, 3925 (1961), Steroid Reactions, supra 42-45, und US-Patent 3. 516 991. Die Ketale werden hergestellt z. B. gemäß Steroid Reactions, supra, 3-35. Die 3-Enamine werden hergestellt gemäß z. B. US-Patent 3 629 298 und Steroid Reactions, supra, 49-53.
  • Zum Schutz der Hydroxylgruppe stehen viele schützende Gruppen zur Verfügung (vgl. Steroid Reactions, supra, 67-82). Die 17-Hydroxylgruppe wird vorzugsweise als Ether oder Ester geschützt. Bevorzugte Ether sind Tetrahydropyranylether, Alkoxyethylether oder Trialkylsilylether. Bevorzugte Ester sind Nitrat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat und gegebenenfalls halogenierte (1-6C)-Carboxylacylester.
  • B1. Die Umwandlung der 17-Keto-Gruppe in eine 17-Hydroxy,17- cyanogruppe, auch Cyanohydringruppe genannt, schafft einen geeigneten Beginn für die Einführung der C¹&sup7;-Kohlenstoffkette. Das Verfahren ist sehr ausgearbeitet und die Reagentien sind preiswert und leicht zugänglich. Eine geeignete Synthese wird durch die sogenannte Acetoncyanohydrinmethode geschaffen. Jedoch ist es aus Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 978- 980 (1985) bekannt, daß die Anwendung dieser Methode auf 17- Ketoandrostane ohne eine 9-alpha-Hydroxylgruppe ausschließlich das unerwünschte 17-alpha-Cyano, 17-beta-hydroxyepimere ergibt. Unerwarteterweise wurde gefunden, daß diese Acetoncyanohydrinmethode, wenn sie mit 9-alpha-Hydroxyandrost-4-en- 3,17-dion durchgeführt wird, ausschließlich das gewünschte 17-beta-Cyano, 17-alpha-hydroxyepimere ergibt, während die 9-alpha-Hydroxylgruppe unberührt bleibt. Man kann beispielsweise folgendermaßen vorgehen unter Anwendung eines oder mehrerer der folgenden Schritte
  • 1. Umsetzung eines gegebenenfalls C³-geschützten 9-alpha- Hydroxysteroids mit einem D-Ring gemäß der Formel
  • worin R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, alpha- Methyl oder beta-Methyl ist, mit Kaliumcyanid, Acetoncyanohydrin oder einem anderen Cyanohydrin bildenden Mittel, und
  • 2. Umsetzung des erhaltenen 17-Cyano,17-hydroxysteroids mit einem 17-Hydroxyl schützenden Mittel, um das entsprechende 17-Cyanosteroid mit einer geschützten 17-Hydroxylgruppe zu erhalten, oder
  • 2. Umsetzung des erhaltenen 17-Cyano,17-hydroxysteroids mit Methansulfonylchlorid, um das entsprechende 17-Cyano,17- methansulfonyloxysteroid zu erhalten,
  • 3. Behandlung des Produktes des vorhergehenden Schrittes mit einem dehydratisierenden Mittel unter Erzielung des entsprechenden 17-Cyano-16,17-dehydrosteroids.
  • B2. Wenn man ein 9-alpha-Hydroxy-17-ketosteroid mit Trimethylsilylcyanid umsetzt und anschließend Säurehydrolyse durchführt gemäß W. J. Greenlee et al., Tetr. Lett., 24 (1983), 4554-4560 und P. G. Gassman et al., Tetr. 40 (1978), 3773- 3776, wird das 17-alpha-Cyano,17-beta-hydroxyepimere erhalten, das noch eine 9-alpha-Hydroxylgruppe enthält. Die entsprechende 17-beta-Trimethylsilyloxy, 17-alpha-cyanoverbindung kann als Zwischenverbindung isoliert werden.
  • C. Die Umwandlung der 17-Keto-Gruppe in eine 17-Ethinyl,17- hydroxylgruppe schafft einen anderen geeigneten Beginn zum Aufbau einer Corticoidseitenkette. Verfahren zur Umwandlung der 17-Keto-Funktion in eine 17-Ethinyl,17-hydroxylfunktion sind auf dem Gebiet bekannt. Eine ausführliche Übersicht dieser Ethinylierungsreaktion wird in der Einleitung von US-Patent 4 618 456 gefunden. Zur weiteren Synthese zu Corticosteroiden ist eine 17-beta-Ethinylkonfiguration notwendig. Im Falle, daß das Produkt der 17-Ethinylierungsreaktion die 17-alpha-Ethinyl,17-beta-hydroxykonfiguration zeigt, sollte die Verbindung zur gewünschten Konfiguration epimerisiert werden unter Anwendung einer der auf dem Gebiet bekannten Methoden, vgl. z. B. europäische Patentanmeldungen EP 0 053 845 oder EP 0 063 368, oder H. Westmijze et al., Tetr. Lett. 21 (1980), 2665-2666; H. Hofmeister et al., Chem. Ber. 111 (1978) 3086-3093.
  • Während der Ethinylierung sowie der anschließenden Epimerisierung scheint die 9-alpha-Hydroxylgruppe unberührt zu bleiben.
  • D. Die Einführung einer Methylgruppe am C¹&sup6;-Atom der 9- alpha-Hydroxysteroide ist ein besonders wichtiger Prozeß als Schritt bei der Herstellung eines nützlichen Typs von Corticosteroiden umfassend Betamethason und Dexamethason. Die Reaktion kann entweder in einem Schritt oder über die entsprechende 16-Methylenverbindung durchgeführt werden. In jedem Falle ist es notwendig, zunächst die reaktive 3-Keto- 4,5-dehydrogruppe in geeigneter Weise zu schützen. Die direkte Einführung eines 16-Methylsubstituenten ist beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung EP 0 115 965 einschließlich seiner Referenzen bezüglich älterer Methoden beschrieben. Man kann beispielsweise folgendermaßen vorgehen unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Schritte
  • 1. Umsetzung eines C³-geschützten 9-alpha-Hydroxysteroids enthaltend einen D-Ring gemäß der Formel
  • mit einem C¹&sup6;-aktivierenden Mittel in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoxids,
  • 2. Umsetzung des Produkts von Schritt 1 mit einem Methylierungsmittel,
  • 3. Umsetzung des Produkts von Schritt 2 mit einer starken Base in einem Lösungsmittel enthaltend einen Alkohol, um das entsprechende 9-alpha-Hydroxysteroid enthaltend einen D-Ring gemäß der Formel
  • worin R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; beta-Methyl ist, zu erhalten.
  • Die Einführung einer 16-Methylenfunktion wird gelehrt von G. Schneider et al., Synthesis (1983), 665-669 und in dem US- Patent 4 416 821. Ein Weg zur Reduktion der Methylengruppe in eine Methylgruppe wird in den US-Patenten 3 130 209 und 3 115 508 gefunden, wobei sich Verbindungen ergeben mit einem 16-alpha-Methyl- bzw. einem 16-beta-Methylsubstituenten.
  • Man kann beispielsweise folgendermaßen vorgehen unter Verwendung einer oder mehrerer der folgenden Stufen
  • 1. Umsetzung eines C³-geschützten 9-alpha-Hydroxysteroids enthaltend einen D-Ring gemäß der Formel
  • mit einem C¹&sup6;-aktivierenden Mittel in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoxids,
  • 2. Umsetzung des Produkts von Stufe 1 mit Formaldehyd oder einem Formaldehyd erzeugenden Mittel, um das entsprechende 9-alpha-Hydroxysteroid enthaltend einen D-Ring gemäß der Formel
  • zu ergeben,
  • 3. Umsetzung des Produkts von Stufe 2 mit einem Reduktionsmittel, um das entsprechende 9-alpha-Hydroxysteroid enthaltend einen D-Ring gemäß der Formel
  • worin R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; alpha-Methyl oder beta- Methyl ist, zu ergeben.
  • Trotz ziemlich scharfer Reaktionsbedingungen scheint die 9- alpha-Hydroxylgruppe in dem Produkt vorhanden zu bleiben. Die erhaltene 9-alpha-Hydroxy-16-methyl- oder 9-alpha-Hydroxy-16- methylenverbindung kann weiter in die entsprechende 17-beta- Cyano,17-alpha-hydroxyverbindung oder in die entsprechende 17-Ethinyl,17-hydroxyverbindung nach den vorerwähnten Methoden umgewandelt werden.
  • E. Zur Herstellung von 17-Acetylsteroiden ausgehend von 17- Qxosteroiden kann ein spezieller Typ von Verbindungen verwendet werden, welche als maskierte Acetylreagentien bekannt sind. Diese Verbindungen, welche zur Gruppe der maskierten Acylreagentien gehören, sind dadurch charakterisiert, daß die Reaktivität des Carbonylkohlenstoffs durch die maskierte Carbonylgruppe geändert wird. Die Prinzipien und Anwendungen dieses "Umpolungs"-Konzepts sind besprochen von D. Seebach, Chemistry and Industry (1974), 687-692 und B. T. Gröbel und D. Seebach, Synthesis (1977), 357-367. In Anwesenheit starker Basen bilden maskierte Acylreagentien stabile Anionen, welche leicht mit dem Carbonylkohlenstoff reagieren und eine Zwischenverbindung bilden, welche leicht in eine Acetylgruppe hydrolysiert wird und ergibt ein 17-Acetylsteroid, wenn mit einem 17-Oxosteroid umgesetzt wird.
  • Ferner sind maskierte Acylreagentien ausführlich besprochen in Tetrahedron Bd. 32, 1943-1971 und in der europäischen Patentanmeldung EP 0 189 951, worin sie zur Einführung der Pregnanseitenkette verwendet werden.
  • Bevorzugte Vertreter dieser Klasse sind Alkyl- oder Arylvinylether, Alkyl- oder Arylvinylthioether oder 1,1-(Trimethylendithio)-ethan.
  • Die Verwendung von Alkylvinylethern wird von Baldwin et al., J. Am. Chem. Soc. 96 (1974), 7125, oder J. Org. Chem. 41 (1076), 2312, erläutert.
  • Die Verwendung der obigen bevorzugten Gruppe von maskierten Acylreagentien gemäß der Erfindung ergibt 9-alpha-Hydroxysteroide, die durch einen D-Ring gemäß der Formel
  • charakterisiert sind, wobei B Sauerstoff oder Schwefel ist, R&sub6; (1-6C)-Alkyl oder Aryl ist, wonach eine Behandlung mit einer Säure das entsprechende 17-alpha-Acetyl,17-beta-hydroxysteroid ergibt.
  • Um das gewünschte beta-Acetylepimere zu erhalten, kann die Verbindung zu dem entsprechenden 16,17-Dehydrosteroid dehydratisiert werden, epoxidiert und hydriert werden (Organic Reactions in Steroid Chemistry, supra, Bd. 2, 1953-197). Ein spezielles Epimerisierungsverfahren ist für die entsprechende 16-Methylenverbindung in der europäischen Patentanmeldung EP 0 104 054 beschrieben.
  • F. Gemäß Fried und Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, supra, Bd. 2, 132-136, können 9-alpha-Hydroxysteroide mit einer geschützten 3-Ketofunktion, einer geschützten 17- alpha-Hydroxylgruppe und einer 17-beta-Cyanogruppe in die entsprechenden 17-beta-(1'-iminoethyl)-verbindungen überführt werden, welche ohne Isolierung weiter umgewandelt werden in die entsprechenden 17-beta-Acetylverbindungen:
  • R&sub7; ist eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Tetrahydropyranyl- oder eine Alkoxyethylgruppe. Die Iminogruppe kann durch eine (1-6C)-Carboxylacylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe substituiert werden durch Behandlung der Verbindung mit einem Acylierungs- oder Silylierungsmittel (vgl. beispielsweise EP 0 153 001). Bezüglich einer allgemeinen Übersicht der Reaktionen am C²¹ vergleiche Organic Reactions in Steroid Chemistry, supra, Bd. 2, 162-227. Um Verbindungen mit einer Corticoidseitenkette zu erhalten, wird die C²¹-Methylgruppe zunächst mit Halogen substituiert und dann wird Halogen durch eine Estergruppe substituiert, welche schließlich hydrolysiert werden kann. Das Halogen kann Chlor oder Brom sein, ist jedoch vorzugsweise Jod. Die Estergruppe kann eine (1-6C)-Carboxylacyloxygruppe sein, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Halogenatomen oder einer Benzoyloxygruppe mit einer Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit 0 bis 2 Chloratomen, Methyl- oder Nitrogruppen. Spezielle Beispiele sind beschrieben von M. Numazama et al., J. Org. Chem. 50 (1985), 81-84; O. Halpern et al., J. Am. Chem. Soc. 81 (1959), 439 und E. S. Rothman et al., J. Org. Chem. 25 (1960), 1966.
  • Man kann beispielsweise folgendermaßen vorgehen unter Verwendung einer oder mehrerer der folgenden Stufen
  • 1. Behandlung eines 9-alpha-Hydroxysteroids enthaltend einen D-Ring gemäß der Formel
  • worin R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, alpha- Methyl- oder beta-Methyl ist, mit einem C³-schützenden Mittel und anschließend oder vorhergehend
  • 2. Umwandlung der 17-alpha-Hydroxylgruppe in eine geschützte Hydroxylgruppe,
  • 3. Behandlung der entstandenen Verbindung mit einem Methylierungsmittel, um das entsprechende 17-beta-1'-Iminoethylsteroid zu erhalten,
  • 4. Behandlung der erhaltenen Iminoverbindung mit einem Acylierungs- oder Silylierungsmittel, um die entsprechende N-Iminoacyl- oder N-Iminosilylverbindung zu erhalten,
  • 5. Reaktion der aus Stufe 3 oder Stufe 4 sich ergebenden Verbindung mit einem C²¹-halogenierenden Mittel und anschließend oder vorhergehend durch Entfernung der Schutz- Gruppen am C³, C¹&sup7; und/oder C²&sup0;,
  • 6. Einführung einer gegebenenfalls halogenierten (1-6C)-Carboxylacyloxygruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Benzoyloxygruppe am C²¹,
  • 7. Hydrolysierung des Produkts der vorhergehenden Stufe, um das entsprechende 21-Hydroxypregnan zu erhalten,
  • 8. Dehydratisierung des Produkts gemäß einem der vorhergehenden Schritte, wobei sich das entsprechende 16,17-Dehydrosteroid ergibt.
  • G. 9-alpha-Hydroxysteroide mit einer 17-Ethinyl-17-hydroxysubstitution können weiterverarbeitet werden zu den entsprechenden (gegebenenfalls veresterten) 17-beta-Acetyl, 17-alphahydroxy-oder 17-beta-Hydroxyacetyl,17-alpha-hydroxyverbindungen nach auf dem Gebiet bekannten Methoden (vgl. beispielsweise I. Nitta et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, (1985), 981-986; C. Burgess et al., J. Chem. Soc. (1962), 4995-5004; europäische Patentanmeldung 0 123 241; Hofmeister et al., Liebigs Ann. Chem., 423-426 (1987)), Organic Reactions in Steroid Chemistry, supra, Bd. 2, 203-227. Im Falle, daß die Ausgangsverbindung durch einen 17-beta-Ethinylsubstituenten charakterisiert ist, können die gewünschten Verbindungen gemäß den folgenden Stufen hergestellt werden:
  • 1. Behandlung eines 9-alpha-Hydroxysteroids enthaltend einen D-Ring gemäß der Formel
  • worin R&sub2; verestertes Hydroxy ist, R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl oder beta-Methyl ist, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen Methylen sind, mit einem Hydratisierungsmittel in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, um das entsprechende 21,21-Dihalo-20-ketopregnan zu erhalten, worin halo Chlor, Brom und vorzugsweise Jod sein kann,
  • 2. Einführung einer gegebenenfalls halogenierten (1-6C)-Carboxylacyloxygruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Benzoyloxygruppe am C²¹,
  • 3. Hydrolysierung der Estergruppe am C²¹,
  • 4. Dehydratisierung des Produkts gemäß einer der vorhergehenden Stufen unter Erzielung des entsprechenden 16,17-Dehydrosteroids,
  • worin die in Stufe 2 erwähnten Estergruppen definiert sind wie in de m vorhergehende n Abschnitt F
  • oder gemäß den Stufen:
  • 1. Behandlung eines 9-alpha-Hydroxysteroids enthaltend einen D-Ring gemäß der Formel
  • worin R&sub2; Hydroxy ist, R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl oder beta-Methyl ist, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen Methylen sind, mit einem Hydratisierungsmittel, um das entsprechende 17-beta- Acetylsteroid zu erhalten,
  • 2. Dehydratisierung des erhaltenen Produkts, wobei sich das entsprechende 16,17-Dehydrosteroid ergibt.
  • Im Falle, daß die Ausgangsverbindung durch einen 17-alpha- Ethinyl- oder einen 17-alpha-Haloethinylsubstituenten charakterisiert ist, können die gewünschten Verbindungen gemäß den folgenden Schritten erhalten werden:
  • 1. Behandlung eines 9-alpha-Hydroxysteroids enthaltend einen D-Ring gemäß der Formel
  • worin Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom ist, R&sub2; gegebenenfalls halogeniertes (1-6C)-Carboxylacyloxy ist, R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl, beta-Methyl ist oder R&sub3; und R&sub4; zusammen Methylen sind, mit einem Mittel, das die Epimerisierung der C¹&sup7;-Substituenten verursacht und falls Y Wasserstoff ist, Hydratisierung der Ethinylgruppe zu einer 17-beta-Acetylgruppe oder falls Y Halogen ist, Hydratisierung der Haloethinylgruppe zu einer 17-beta-Haloacetylgruppe,
  • 2. Substituierung des C²¹-Halogens mit einer gegebenenfalls halogenierten (1-6C)-Carboxylacyloxygruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Benzoyloxygruppe,
  • 3. Entfernung der möglichen Schutzgruppen an den geschützten Gruppen am C³ und/oder C¹&sup7;,
  • 4. Hydrolysierung der Estergruppe am C²¹,
  • 5. Dehydratisierung des Produkts gemäß einem der vorhergehenden Schritte unter Erzielung des entsprechenden 16,17-Dehydrosteroids,
  • wobei die in Stufe 2 erwähnten Estergruppen wie in dem vorhergehenden Abschnitt F. definiert sind. Die Epimerisierungsreaktion von Stufe 1 ist bereits in Abschnitt C besprochen.
  • Die erfindungsgemäßen 9-alpha-Hydroxysteroide oder hergestellt gemäß der Erfindung können nach auf dem Gebiet bekannten Methoden dehydratisiert werden. Das entsprechende 9,11-Dehydrosteroid kann beispielsweise nach der deutschen Patentanmeldung DE 28 14 747 unter Anwendung einer Schwefelsäurebehandlung oder wie im US-Patent 4 102 907 beschrieben über einen 9-alpha- Sulfinatester erhalten werden. Die noch nicht veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 87 201 114.3 lehrt eine Methode unter Anwendung von Silicagel und p-Toluolsulfonsäure.
  • Die Dehydratisierung eines 17-alpha-Hydroxysteroids in die entsprechende 16,17-Dehydroverbindung kann beispielsweise mit einem Gemisch von Phosphoroxychlorid und Pyridin durchgeführt werden. Alternativ kann die 17-alpha-Hydroxylgruppe zunächst mit Methylsulfonsäure verestert und dann mit Collidin behandelt werden, um die 16(17)-Doppelbindung zu erhalten, mit Erhaltung der 9-alpha-Hydroxylgruppe in beiden Fällen. Die Bedingungen für die Dehydratisierung können derart gewählt werden, daß die 17-alpha-Hydroxylgruppe und die 9-alpha-Hydroxylgruppe in derselben Reaktion entfernt werden.
  • Eine andere vorteilhafte Kombination von Reaktionen ist, wenn die Dehydratisierungsreaktion zum 9,11-Dehydrosteroid gleichzeitig mit einem anderen Schritt der Synthese stattfindet, beispielsweise die Entfernung der Schutzgruppen der geschützten Substituenten am C³ und C¹&sup7;. Beispielsweise ergibt eine Behandlung mit Schwefelsäure eines 9-alpha-Hydroxysteroids, das einen 3,3-Ethylendioxy- und einen 17-alpha-Tetrahydropyranyloxysubstituenten trägt, in einem Schritt ein 17-alpha- Hydroxy-3-oxo-9,11-dehydrosteroid. Die 9,11-dehydratisierten Produkte sind üblicherweise bekannte Verbindungen und liefern geeignete Ausgangsverbindungen zur Einführung pharmakologisch interessanter Substituenten, beispielsweise die 11-Hydroxylgruppe und/oder ein 9-Halogenatom.
  • Die 9(11)-Dehydratisierung der 9-alpha-Hydroxyverbindungen, hergestellt gemäß der Erfindung, kann auch verwendet werden,um die Struktur dieser Verbindungen zu bestätigen durch Vergleich der physikalischen Daten der erhaltenen Produkte, falls bekannt, mit solchen der Referenzverbindungen.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung oder hergestellt gemäß der Erfindung sind geeignete Zwischenverbindungen zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Pregnanen, besonders Corticosteroiden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Für alle Herstellungen wurde die Anwesenheit der 9-alpha- Hydroxylgruppe durch C¹³ NMR bestätigt. NMR-Spektren sind mit 360 MHz Proton NMR und mit 90 MHz C¹³ NMR aufgezeichnet. Die NMR-Daten sind in δ (ppm) Einheiten feldabwärts vom TMS (downfield from TMS) aufgezeichnet. Alle Prozentangaben sind Gewichtsprozente, wenn nichts anderes angegeben ist.
    • Beispiel 1 9-alpha-Hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on
  • Zu einer gerührten Suspension von 2,2 g 9-alpha-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion in 30 ml Methanol wurden 2,2 ml Trimethylorthoformiat zugesetzt, anschließend erfolgte eine tropfenweise Zugabe einer 5 % Lösung von Schwefelsäure in Methanol, bis ein pH-Messer den Wert von 0,4 zeigte. Nach Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Triethylamin zugesetzt bis zu einem pH von 7. Dann wurden 2 ml Wasser zugefügt und das pH auf 2,5 durch Zugabe von 1N Schwefelsäure eingestellt und das Gemisch bei Raumtemperatur während weiterer 30 Minuten gerührt, um das gebildete 17-Ketal zu hydrolylsieren. Danach wurde das pH mit Triethylamin auf 9 eingestellt, 20 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt, während in einem Eisbad gekühlt wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute war 1,3 g 9-alpha-Hydroxy-3- methoxyandrosta-3, 5-dien-17-on.
  • NMR (CDCl&sub3;) : 0,905 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,119 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,57 (OCH&sub3;), 5,17 (C&sup4;H), 5,31 (C&sup6;H)
  • IR (KBr): 3580 (OH), 1734 (CO), 1645 (C=C) , 1612 (C=C).
    • Beispiel 2
  • Der Versuch des vorhergehenden Beispiels wurde wiederholt unter den gleichen Bedingungen ausgenommen daß 33 g Ausgangsverbindung in 150 ml Methanol suspendiert wurden; Ausbeute 27,7 g.
    • Beispiel 3 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16-methylen-androsta-3,5-dien-17-on
  • Eine gerührte Lösung von 0,5 g 9-alpha-Hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on und 0,36 ml Diethyloxalat in 5,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit Stickstoff gespült und auf 5ºC gekühlt. Unter Stickstoff wurden 0,46 ml einer 25 %igen Gew./Vol.-Lösung von Natriummethanolat in Methanol tropfenweise zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Rühren während 1 Stunde bei 5ºC fortgesetzt und dann während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wurde das Reaktionsgemisch wiederum auf 5ºC gekühlt und 0,025 ml Essigsäure, 0,17 ml Triethylamin, 0,7 ml Methanol und 0,07 ml Formalin wurden nacheinander zugesetzt. Nach 40 Minuten Rühren bei 5ºC wurde das Kühlbad entfernt und weitere 0,14 ml Formalin wurden zugesetzt. Das Rühren wurde während 45 Minuten fortgesetzt, 2,5 ml Wasser wurden zugegeben und das Gemisch mit 2,5 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt, das kristalline Produkt filtriert und getrocknet. Die Ausbeute war 100 mg an 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16-methylen-androsta-3,5-dien-17-on.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,854 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,051 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,51 (OCH&sub3;), 5,10 (C&sup4;H), 5,24 (C&sup6;H), 5,31 und 6,00 (CH&sub2;).
  • IR (KBr): 3575 (OH), 1740 (C=O), 1651, 1642, 1626 (C=C)
  • Schmelzpunkt: 148-153ºC
  • Der Versuch wurde unter den gleichen Bedingungen wiederholt ausgenommen daß das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Ausgehend von 50 g 9-alpha- Hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on wurden 31,0 g der Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 4 9-alpha-Hydroxy-16-methylen-androst-4-en-3,17-dion
  • Eine Lösung von 2,5 g 9-alpha-Hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5- dien-17-on und 1,8 ml Diethyloxalat in 27,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff gerührt und auf 5ºC gekühlt. Dann wurden 2,3 ml einer 25 %igen Gew.-/Vol. Lösung von Natriummethanolat in Methanol tropfenweise in 2 Minuten zugesetzt. Nach Zugabe des Reaktionsgemisches wurde 5 Minuten bei 5ºC gerührt und dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Eine Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;, Toluol/Aceton 9/1) zeigte an, daß nach 1 Stunde die Umwandlung vollständig war. Das Gemisch wurde wiederum auf 5ºC gekühlt und 0,12 ml Essigsäure, 0,87 ml Triethylamin, 3,5 ml Methanol und 0,35 ml Formalin wurden-nacheinander zugesetzt. Das Rühren wurde während 1 Stunde bei 5ºC fortgesetzt, weitere 0,7 ml Formalin wurden zugegeben und das Vermischte während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 10 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser zugegeben, das pH auf 0,5 eingestellt und das Rühren während 2,5 Stunden fortgesetzt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben und der kristalline Feststoff filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute war 1,71 g an 9-alpha-Hydroxy-16- methylen-androst-4-en-3,17-dion.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,866 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,269 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,01 (OH), 5,32 und 5,97 (CH&sub2;), 5,76 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3460 (OH), 1760 (CO), 1650 (CO), 1620 (C=C);
  • Schmelzpunkt: 245-250ºC (Zers.)
    • Beispiel 5 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16-beta-methylandrosta-3,5-dien- 17-on
  • Eine 25 Gew./Vol.-Lösung von Natriummethoxid in Methanol (0,92 ml) wurde bei 5ºC zu einer Lösung von 9-alpha-Hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (1 g) und Diethyloxalat (0,72 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde Natriumbicarbonat (110 mg) zugesetzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde Aceton (6 ml) und Methyljodid (1 ml) zugesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde während 18 Stunden bei 65ºC in einem verschlossenen Kolben erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von Methylbromid (3,5 ml) in Aceton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten gerührt und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wonach Methanol (10 ml) und eine 25 %ige Gew./Vol.-Lösung von Natriummethoxid in Methanol (0,7 ml) bei -10ºC zugesetzt wurde. Nach Rühren während 15 Minuten wurde Wasser (10 ml) und Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Methylenchlorid (mit 1 % Vol./Vol. Triethylamin) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Silicagel (Toluol mit 1 % Triethylamin) gereinigt und ergab 100 mg 9-alpha- Hydroxy-3-methoxy-16-beta-methylandrosta-3,5-dien-17-on.
  • IR (KBr): 3460 (OH), 1715 (CO), 1630, 1660 (C=C).
  • NMR (CDCl&sub3;): = 0,864 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,115 (C¹&sup9;H&sub3;), 1,21 (C¹&sup6;H&sub3;), 3,57 (OCH&sub3;), 5,18 (C&sup4;H), 5,33 (C&sup6;H).
    • Beispiel 6 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16-beta-methylandrosta-3,5-dien- 17-on
  • Eine Suspension von 10 % Palladium auf Kohle (200 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Stickstoff gewaschen und mit Wasserstoff gesättigt. Eine Lösung von 9-alpha-Hydroxy- 3-methoxy-16-methylen-androsta-3,5-dien-17-on (0,5 g) in Tetrahydrofuran (10 ml), welche ebenfalls mit Stickstoff gewaschen und mit Wasserstoff gesättigt war, wurde in 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und mit Stickstoff gewaschen.
  • Nach Filtration über Filterhilfe (Dicalite) wurden 2 Tropfen Triethylamin zu dem Filtrat gegeben, welches dann unter vermindertem Druck eingedampft wurde und ein Öl ergab, das in Methanol (5 ml) kristallisierte. Nach Kühlen bei 5ºC während 1 Stunde wurde der Niederschlag filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 130 mg 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16-beta-methylandrosta-3,5-dien-17-on.
  • Die IR- und NMR-Spektren waren identisch mit den Spektren des gemäß Beispiel 5 erhaltenen Produkts.
    • Beispiel 7 9-alpha-Hydroxy-16-beta-methylandrost-4-en-3,17-dion
  • Eine Suspension von 10 % Palladium auf Kohle (2,4 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde mit Stickstoff gewaschen und mit Wasserstoff gesättigt. Eine Lösung von 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16-methylen-androsta-3,5-dien-17-on (12 g) in Tetrahydrofuran, welche ebenfalls mit Stickstoff gewaschen und mit Wasserstoff gesättigt worden war, wurde in 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktiongemisch wurde 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und mit Stickstoff gewaschen. Nach Zugabe von etwas Filterhilfe (Dicalite) wurde das Reaktionsgemisch gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab ein Öl (14 g), wonach Methanol (100 ml) und Wasser (2,5 ml) zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei pH 0,8 gerührt. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) wurde der Niederschlag filtriert und mit Methanol- Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus Methylenchlorid kristallisiert und ergab 6,1 g 9-alpha-Hydroxy-16-beta-methylandrost-4-en-3,17-dion.
  • IR (KBr): 3465 (OH), 1735 (CO), 1650 (CO), 1605 (C=C).
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d6): 0,876 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,21 (C¹&sup6;H&sub3;), 1,336 (C¹&sup9;H&sub3;), 5)84 (C&sup4;H).
    • Beispiel 8 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on
  • Eine Suspension von 250 mg 9-alpha-Hydroxyandrost-4-en-3,17- dion und 250 mg Kaliumcyanid in 2 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 85 Mikroliter Essigsäure zugesetzt und das Rühren wurde während 17 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann wurden 150 Mikroliter Essigsäure und 8,75 ml Wasser zugefügt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol, das 1 % Vol./Vol. Essigsäure enthielt, kristallisiert. Die Ausbeute war 170 mg reines 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on.
  • Schmelzpunkt: 209-213; [α]D23 = + 99,0º (c = 0,3; Dioxan)
  • IR (KBr): 3410 (OH), 2220 (CN) und 1625 (CO).
  • NMR (DMSO-d6) : 0,859 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,252 (C¹&sup9;H&sub3;), 4,16 (OH), 5,65 (C&sup4;H), 6,22 (OH).
    • Beispiel 9 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on
  • Ein Gemisch von 250 mg 9-alpha-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion, 375 Mikroliter Aceton-cyanohydrin und 5 Mikroliter 50 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur, während welcher Zeit das Produkt kristallisierte, wurde das Reaktionsgemisch mit 1 Tropfen Essigsäure neutralisiert, Aceton wurde zugesetzt und das Gemisch gerührt. Die Kristalle wurden filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde aus Ethanol, enthaltend 1 % Vol./Vol. Essigsäure, umkristallisiert und ergab 99 mg reines 17-beta- Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on;
  • Schmelzpunkt: 209-21ºC, [α]D25 = + 98,4º (C = 0,5; Dioxan).
  • Die IR- und NMR-Spektren waren identisch mit denjenigen des in Beispiel 8 beschriebenen Produkts.
    • Beispiel 10 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-Dihydroxy-16-beta-methylandrost-4-en-3-on
  • Eine Suspension von 1,0 g 9-alpha-Hydroxy-16-beta-methylandrost-4-en-3,17-dion und 5 g Kaliumcyanid in 4 ml Methylenchlorid und 4 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1,7 ml Essigsäure wurde das Rühren während 6 Tagen bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Zugabe von 3 ml Essigsäure wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (0,82 g) wurde über Silicagel mit Toluol/Aceton 5/1 gereinigt. Kristallisation aus Ethanol ergab 299 mg reines 17-Cyano-9-alpha,17-dihydroxy-16-beta-methyl-androst-4-en- 3-on.
  • Schmelzpunkt: 248-251ºC; [α]D21 + 102º (C = 0,5; Dioxan).
  • IR (KBr): 3418 (OH), 2221 (CN), 1630 (CO).
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d6): 0,949 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,29 C¹&sup6;H&sub3;), 1,310 C¹&sup9;H&sub3;), 3,26 (OH), 5,76 (OH), 5,80 (C&sup4;H).
    • Beispiel 11 17-beta-Cyano-17-alpha-hydroxyandrosta-4,9(11)-dien-3-on
  • 443 mg 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en- 3-on wurden in 1,1 ml 70 %iger Schwefelsäure gerührt. Nach 16 Stunden wurde Wasser zugesetzt, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (376 mg) wurde aus Methanol kristallisiert. 206 mg eines Gemisches von zwei Produkten wurden erhalten. Chromatographie (SiO&sub2;; Elution mit Toluol + 5 % Aceton) ergab 65 mg reines 17-beta- Cyano-17-alpha-hydroxyandrosta-4,9(11)-dien-3-on;
  • Schmelzpunkt: 199-201ºC; [α]D25 = 98,0º (c = 0,5; Dioxan)
  • IR (KBr): 3225 (OH), 2220 (CN), 1650 (CO) und 1614 (C=C).
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d6): 0,915 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,357 (C¹&sup9;H&sub3;), 5,58 (C¹¹H), 5,67 (OH) und 5,74 (C&sup4;H).
  • Diese Werte stimmen mit den Daten von Nitta et al. in Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 978-980 (1985) für 17-beta-Cyano-17-alphahydroxyandrosta-4,9(11)-dien-3-on überein.
  • Von dem zweiten polareren Produkt wurden 37 mg erhalten. Es schien 17-beta-Carbamoyl,17-alpha-hydroxyandrosta-4,9(11)dien-3-on zu sein.
  • IR (KBr):3460 (OH), 3283 (NH), 3038 (=CH), 1665 (2 · Co), 1620 (C=C), 1589 (C=C).
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d6): 0,685 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,352 (C¹&sup9;H&sub3;) 4,93 (OH), 5,45 (C¹¹H), 5,68 (C&sup4;H), 6,56, 6,76 (2 · br, s, NH&sub2;).
    • Beispiel 12 17-Cyano-9-alpha-hydroxyandrosta-4,16-dien-3-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,5 ml Methylsulfonylchlorid zu einer gerührten Suspension von 1 g 17-beta-Cyano- 9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on in 5 ml Pyridin zugesetzt. Nach Rühren während 8 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise in eine Mischung von 100 g Eis und 100 ml 1N wäßriger Salzsäure gegossen. Nach Extraktion mit Isobutylmethylketon wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab 17-beta-Cyano-9-alpha-hydroxy-17-alpha-methylsulfonyloxyandrost-4-en-3-on, das ohne weitere Reinigung in 10 ml Collidin unter Stickstoff während 1 Stunde gekocht wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach 25 ml Wasser, 75 ml Isobutylmethylketon und 10 ml 37 %ige wäßrige Salzsäure zugesetzt wurden. Nach Extraktion wurde die Isobutylmethylketonschicht dreimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Silicagel; Toluol/Aceton 19/1) gereinigt. Kristallisation aus Ethylacetat ergab 469 mg 17-Cyano-9-alpha-hydroxyandrosta-4,16-dien-3-on.
  • IR (KBr): 3438 (OH), 2201 (CN), 1662 (CO), 1638 (C=C), 1584 (C=C).
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,982 (C¹&sup8;,H&sub3;), 1,352 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,41 (OH), 5,86 (C&sup4;H), 6,65 (C¹&sup6;H).
  • Die Zwischenverbindung 17-beta-Cyano-9-alpha-hydroxy-17-alphamethylsulfonyloxyandrost-4-en-3-on wurde isoliert und identifiziert durch
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,071 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,337 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,41 (OH), 3,18 (SO&sub2;CH&sub3;), 5,87 (C&sup4;H).
    • Beispiel 13
  • Dasselbe Produkt wie in dem vorhergehenden Beispiel wurde erhalten durch Rückflußbehandlung einer Suspension von 0,5 g 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on in einem Gemisch von 2,5 ml Phosphoroxychlorid und 5 ml Pyridin während 10 Minuten. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in eine Mischung von 100 g Eis, 100 ml Wasser und 5 ml 37 %ige wäßrige Salzsäure eingetropft. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,20 g.
    • Beispiel 14 17-Cyanoandrosta-4,9(11),16-trien-3-on
  • Eine Lösung von 150 mg 17-Cyano-9-alpha-hydroxyandrosta-4,16- dien-3-on in 375 Mikroliter 70 %iger Schwefelsäure wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wurde der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt (130 mg) wurde durch Chromatographie (Silicagel, Elution mit Toluol + 2 % Vol./Vol. Aceton) gereinigt. Kristallisation aus Hexan ergab 67 mg reines 17-Cyanoandrosta-4,9(11),16-trien-3-on.
  • Schmelzpunkt: 148,5-149,5ºC.
  • IR (KBr): 3062, 3038, 3015 (=CH), 2203 (CN), 1666 (CO), 1629, 1611, 1591 (C=C).
  • NMR (CDCl&sub3;) : 0,915 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,369 (C¹&sup9;H&sub3;), 5,57 (C¹¹H), 5,76 (C&sup4;H), 6,66 (C¹&sup6;H).
    • Beispiel 15 17-alpha-Ethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxyandrost-4-en-3-on
  • Eine Lösung von 9-alpha-Hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien- 17-on (1,072 g) und Lithiumacetylid/Ethylendiamin-Komplex (90%) (1,663 g) in trockenem Tetrahydrofuran (7 ml) wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsinhalte wurden dann abgekühlt und mit 4N HCl auf pH 1,0 gebracht und bei Raumtemperatur während 45 Minuten gerührt. Danach wurde das meiste des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck eingedampft und der Inhalt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt im Vakuum getrocknet. Ausbeute 0,708 g. Dieses Produkt wurde weiter durch Chromatographie unter Verwendung von Toluol: Aceton = 2:1 als Elutionsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung.
  • IR (KBr): 3616 (OH), 3400 (OH), 3266 (=CH), 2094 (C=-C), 1646 (CO), 1607 (C=C).
  • NMR (DMSO-d6): 0,748 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,230 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,27 (C²¹H&sub3;), 4,03 (OH?, 5,23 (OH), 5,62 (C&sup4;H).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d6): 12,03 (C¹&sup8;), 19,56 (C¹&sup9;), 75,36 (C²¹), 125,01 (C&sup4;), 75,04 (C&sup9;), 78,06 (C¹&sup7;), 89,15 (C²&sup0;) , 171,03 (C&sup5;).
  • Massenspektrum m/e: 328, 310, 295, 284.
    • Beispiel 16 17-alpha-Ethinyl-9-alpha-hydroxy-17-beta-nitrooxyandrost-4- en-3-on
  • Zu einer gerührten Suspension von 17-alpha-Ethinyl-9-alpha, 17-beta-dihydroxyandrost-4-en-3-on (411 mg) in Essigsäureanhydrid (3,1 ml) wurde rauchende Salpetersäure (0,31 ml) tropfenweise bei -25ºC unter Stickstoff zugesetzt. Nach Rühren während 1 Stunde bei -20ºC wurde das Reaktionsgemisch in 25 ml Eiswasser gegossen und gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab die Titelverbindung (0,44 g, Ausbeute 94 %).
  • NMR (CDCl&sub3;/DMSO-d6 3/1): 0,963 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,310 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,08 (C²¹H), 3,69 (OH), 5,75 (C&sup4;H).
  • IR (KBr) : 3391, 3315, 2143, 1650, 1628, 1308, 1289.
    • Beispiel 17 17-beta-Ethinyl-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on
  • Zu einer Lösung von 17-alpha-Ethinyl-9-alpha-hydroxy-17-betanitrooxyandrost-4-en-3-on (400 mg) in Tetrahydrofuran (1,2 ml) wurden Wasser (1,2 ml) und Silbernitrat (46 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Salpetersäure (65 %, 0,6 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser-bis zur Neutralität gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab die rohe Titelverbindung (0,34 g). Das Rohprodukt wurde Tetrahydrofuran und Hexan kristallisiert.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,923 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,335 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,51 (C²¹H), 5,88 (C&sup4;H)
  • NMR (DMSO-d6): 0,790 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,233 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,19 (C²¹H), 4,02 (OH), 5,07 (OH), 5,62 (C&sup4;H).
    • Beispiel 18 9-alpha,17-alpha-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
  • 17-beta-Ethinyl-9-alpha,17-alpha-dihydroxy-androst-4-en-3-on (80 mg) wurden in einem Gemisch von Essigsäure/Wasser/30 % Schwefelsäure (0,49 ml, 20/4/0,5 Vol./Vol./Vol.) suspendiert. Quecksilber(II)-oxid (9,6 mg) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde während 105 Minuten bei 35ºC gerührt. Natriumhydroxidlösung wurde zugesetzt, um das Reaktionsgemisch zu neutralisieren, wonach Wasser (0,4 ml) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab 70 mg der Titelverbindung.
  • IR (KBr): 3485 (2 · OH), 1700 (CO), 1665 (CO), 1614 (C=C).
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,737 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,317 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,27 (C²¹H&sub3;), 3,15 (OH), 5,87 (C&sup4;H)
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 14,31 (C¹&sup8;), 19,78 (C¹&sup9;), 27,59 (C²¹), 37,25 (C&sup8;), 43,64 (C¹&sup4;), 44,19 (C¹&sup0;), 47,59 (C¹³), 76,21 (C&sup9;), 89,80 (C¹&sup7;), 126,49 (C&sup4;), 168,94 (C&sup5;), 199,30 (C³), 211,01 (C²&sup0;).
    • Beispiel 19 9-alpha,17-beta-Dihydroxy-17-alpha-ethinyl-16-methylenandrost-4-en-3-on
  • 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16-methylenandrosta-3,5-dien-17- (1,049 g), Lithiumacetylid/Ethylendiamin-Komplex (90 %) (1,933 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) werden bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Der Reaktionsinhalt wird dann abgekühlt und mit 4N HCl auf pH 1,0 gebracht und weiter während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das meiste des Lösungsmittelgemisches unter vermindertem Druck eingedampft und der Inhalt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt unter Vakuum getrocknet. Ausbeute = 0,490 g. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Toluol:Aceton = 2:1 als Elutionsmittel gereinigt.
  • IR (KBr): 3609 (OH), 3403 (OH), 3251 ( CH), 3081 (=CH&sub2;), 1650 (CO), 1611 (C=C).
  • NMR (DMSO-d6): 0,666 (C¹&sup8; H&sub3;), 1,206 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,31 (C CH), 4,11 (OH), 4,93, 5,23 (C=CH&sub2;), 5,55 (OH), 5,63 (C&sup4;H)
  • ¹³C-NMR (DMSO-d6): 12,05 (C¹&sup8;), 19,54 (C¹&sup9;), 75,71 (C²¹), 108,34 (Methylen), 125,06 (C&sup4;), 75,43 (C&sup9;), 79,06 (C¹&sup7;), 86,31 (C²&sup0;), 154,44 (C¹&sup6;), 170,88 (C&sup5;).
  • Massenspektrum m/e: 340, 322, 314
    • Beispiel 20 17-alpha-Acetyl-9-alpha,17-beta-dihydroxyandrost-4-en-3-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Tetrahydrofuran (12,5 ml) tropfenweise zu einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (25 ml) bei 15ºC in 3 Minuten gegeben. Nach tropfenweiser Zugabe von Ethylvinylether (12,5 ml) in 5 Minuten wurde die Lösung während 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt, auf 20ºC abgekühlt und festes 9-alpha-Hydroxy-3-methoxyandrosta- 3,5-dien-17-on (1,25 g) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 20ºC gerührt. Nach Abkühlen auf 0ºC wurde Wasser (12,5 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
  • Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit Toluol extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft und ergaben ein Öl, das in einem Gemisch von Methanol (5 ml) und Wasser (1 ml) gelöst wurde.
  • Wäßrige Salzsäure (6N) wurde zugegeben, bis ein pH von 0,7 erreicht war. Nach Rühren während 10 Minuten bei Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Chromatographie (Slicagel, Toluol/Aceton 4/1) ergab die Titelverbindung (Ausbeute 540 mg).
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,983 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,300 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,25 (C²¹H&sub3;), 5,78 (C&sup4;H), 7,13 (OH).
  • IR (KBr): 3508 (OH), 3400 (OH), 1685 (CO), 1665 (CO), 1612 (C=C)
    • Beispiel 21 17-alpha-Cyano-9-alpha-hydroxy-16-beta-methyl-17-beta-trimethylsilyloxyandrost-4-en-3-on
  • Kaliumcyanid (30 mg), 18-Krone-6 (30 mg) und Trimethylsilylcyanid (0,48 ml; 3,6 mMol) wurden zu einer gerührten Lösung von 9-alpha-Hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (0,99 g; 3,0 mMol) in Methylenchlorid (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde während 3 Stunden in 3N wäßriger Salzsäure (15 ml) gerührt und ergab einen Feststoff, der filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol/Wasser kristallisiert wurde und 0,92 g (71 %) der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 211-213ºC
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,25 (s, 9H), 0,818 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,026 (C¹&sup6;H&sub3;), 1,314 (C¹&sup9;H&sub3;), 5,87 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3415 (OH), 2225 (CN), 1675 (CO), 1615 (C=C).
    • Beispiel 22 17-alpha-Cyano-9-alpha,17-beta-dihydroxy-16-beta-methylandrost-4-en-3-on
  • Eine Suspension von 17-alpha-Cyano-9-alpha-hydroxy-16-betamethyl-17-beta-trimethylsilyloxyandrost-4-en-3-on (0,70 g) in 3N wäßriger Salzsäure (28 ml) wurde bei Raumtemperatur während 48 Stunden gerührt. Die Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Diethylether kristallisiert, die Ausfällung wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, und ergab 0,40 g (71 %) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 270-272ºC
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d6): 0,838 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,072 (C¹&sup9;H&sub3;), 1,294 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,87 (OH), 5,73 (C&sup4;H), 6,07 (OH).
  • IR (KBr): 3500 (OH), 3400 (OH), 2225 (CN), 1665 (CO).
    • Beispiel 23 17-alpha-Cyano-9-alpha,17-beta-dihydroxyandrost-4-en-3-on
  • Trimethylsilylcyanid (1,6 ml; 12 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 9-alpha-Hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien- 17-on (3,16 g; 10 mMol), Kaliumcyanid (100 mg), 18-Krone-6 (100 mg) in Methylenchlorid (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Rühren während 17 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, wonach 3N wäßrige Salzsäure (50 ml) zu dem Rückstand gegeben wurde. Nach Rühren während einiger Stunden wurde das Produkt ausgefällt. Nach 25 Stunden wurde die Ausfällung filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol/Ethylacetat kristallisiert und ergab 1,71 g (52 %) der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt 217-219ºC
  • NMR (DMSO-d6): 0,891 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,316 (C¹&sup9;H&sub3;), 5,85 (C&sup4;H).
  • IR (KBr) : 3520 (OH), 3240 (OH), 2215 (CN), 1660 (CO)
    • Beispiel 24 17-beta-Cyano-3,3-ethylendioxy-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-5-en
  • p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (192 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on (5,0 g), Trimethylorthoformiat (6,25 ml), Ethylenglykol (43,75 ml) und Benzol (25 ml) gegeben, wonach das Ausgangsmaterial sich bald auflöste. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt, während welcher Zeit das Produkt ausfiel.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in eine Mischung von Wasser (50 ml); Pyridin (1 ml) und Diethylether (50 ml) gegossen, wonach die Aufschlämmung filtriert wurde. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergaben 4,5 g der Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,926 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,167 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,94 (Ethylendioxy-H), 5,36 (C&sup6;H), 5,38 (OH).
  • IR (KBr): 3562 (OH), 3405 (OH), 2240 (CN).
    • Beispiel 25 17-beta-Cyan-3,3-ethylendioxy-9-alpha-hydroxy-17-alpha- (tetrahydropyran-2'-yloxy)-androst-5-en
  • p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (50 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von 17-beta-Cyano-3,3-ethylendioxy-9-alpha,17-alphadihydroxyandrost-5-en (5,0 g) in Methylenchlorid (10 ml) und 2,3-Dihydropyran (10 ml) gegeben. Nach Rühren während 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde Pyridin (2 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Kristallisation des Öls aus Diethylether ergab 4,5 g der Titelverbindung als Gemisch von zwei Diastereomeren.
  • Schmelzpunkt: 210ºC (Zers.)
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,972, 0,995 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,176 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,58, 3,91 (2 · m, 1H), 3,91 (Ethylendioxy-H), 5,01, 5,05 (2 · tr, 1H), 5,36 (C&sup6;H).
  • IR (KBr): 3554 (OH), 2228 (CN).
    • Beispiel 26 3,3-Ethylendioxy-9-alpha-hydroxy-17-alpha-(tetrahydropyran- 2'-yloxy)-pregn-5-en-20-on
  • Eine 5 %ige Lösung von Methyllithium in Diethylether (1,6M, 2 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 17- beta-Cyano-3,3-ethylendioxy-9-alpha-hydroxy-17-alpha-(tetrah-dropyran-2'-yloxy)-androst-5-en (0,40 g) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) gegeben. Nach Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde ein Gemisch von Essigsäure (1,6 ml) und Wasser (9,8 ml) zugesetzt. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan/Diethylether kristallisiert und ergab die Titelverbindung (0,19 g) als Gemisch von zwei Diastereomeren.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,602 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,157 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,12, 2,20 (C²¹H&sub3;), 3,51, 3,97 (2 · m, 2H), 3,97 (Ethylendioxy-H) 4,50 (tr, 1H), 5,40 (C&sup6;H).
    • Beispiel 27 9-alpha,17-alpha-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
  • Eine 5 %ige Lösung von Methyllithium in Diethylether (1,6M, 2 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 17- beta-Cyano-3,3-ethylendioxy-9-alpha-hydroxy-17-alpha-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-androst-5-en (0,40 g) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) gegeben. Nach Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde 2N wäßrige Salzsäure (2 ml) zugegen und das Reaktionsgemisch wurde während 15 Minuten auf 60 ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab die Titelverbindung.
  • NMR und IR waren mit den Spektren des in Beispiel 18 erhaltenen Produkts identisch.
    • Beispiel 28 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxy-3-methoxyandrosta- 3,5-dien
  • p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (160 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on (1,0 g) und Trimethylorthoformiat (1 ml) in Dioxan (15 ml) gegeben, wonach das Ausgangsmaterial sich bald löste. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, während welcher Zeit das Produkt ausfiel. Nach Zugabe von einigen Tropfen Pyridin wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab die Titelverbindung (0,9 g).
  • NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d6): 0,897 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,043 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,01 (OH), 3,52 (OCH&sub3;), 5,13 (C&sup4;H), 5,20 (C&sup6;H), 6,14 (OH).
    • Beispiel 29 17-beta-Cyano-9-alpha-hydroxy-17-alpha-(tetrahydropyran-2'- yloxy)-androst-4-en-3-on
  • p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (50 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on (5,0 g) in Methylenchlorid (12,5 ml) und 2,3-Dihydropyran (10 ml) gegeben. Nach Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 1M wäßrige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) gegossen und mit Isobutylmethylketon (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Reinigung durch Chromatographie (Silicagel; Toluol/Aceton 5-30 % Vol./Vol.) ergab die Titelverbindung (5,46 g: 87 %) als Gemisch von zwei Diastereomeren.
  • NMR (CDCl&sub3;): delta 1,010, 1,031 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,336 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,42 (OH), 3,63, 3,93 (2 · m, 2H), 4,98, 5,04 (2 · tr, 1H), 5,85 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3410 (OH), 2235 (CN), 1665 (CO), 1615 (C=C).
    • Beispiel 30 17-beta-Cyano-9-alpha-hydroxy-3-methoxy-17-alpha-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-androsta-3,5-dien
  • p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (4 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von 17-beta-Cyano-9-alpha-hydroxy-17-alpha-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-androst-4-en-3-on (0,40 g) in Trimethylorthoformiat (1 ml) und Methanol (2 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 10 Minuten zeigte TLC, daß die Reaktion zu dem Enolether vollständig war. Nach Zugabe eines Tropfens Pyridin wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und ergab die Titelverbindung als glasigen Feststoff, der ohne weitere Reinigung direkt für die nächste Stufe verwendet wurde.
    • Beispiel 31 9-alpha,17-alpha-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
  • Der rohe Enolether, der wie in Beispiel 30 hergestellt wurde, wurde in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, wonach eine 5 %ige Lösung von Methyllithium in Diethylether (2 ml) tropfenweise zugesetzt wurde. Zusätzliches Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 2N wäßriger Salzsäure (4 ml) wurde das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei 60ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat/Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab die Titelverbindung (0,31 g), welche durch Kristallisation aus Diethylether weiter gereinigt wurde. IR war identisch mit dem Spektrum des in Beispiel 18 erhaltenen Produkts.
    • Beispiel 32 17-alpha-Bromethinyl-9-alpha-hydroxy-17-beta-nitrooxyandrost- 4-en-3-on
  • N-Bromsuccinimid (0,22 g; 1,24 mMol) und Silbernitrat (18 mg) wurden zu einer gerührten Lösung von 17-alpha-Ethinyl-9-alphahydroxy-17-beta-nitrooxyandrost-4-en-3-on (373 mg; 1 mMol) in Aceton (7 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die entstandene Ausfällung wurde filtriert und in einem Gemisch von Ethylacetat und Methylenchlorid gelöst. Diese organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab die Titelverbindung (420 mg; Ausbeute 93 %).
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,969 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,331 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,42 (OH), 5,88 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3328 (OH), 2202 (C=C), 1664 (CO), 1630, 1301, 1287 (ONO&sub2;).
    • Beispiel 33 21-Brom-17-alpha-formyloxy-9-alpha-hydroxypregn-4-en-3,20-dion
  • Zu einer gerührten Lösung von 17-alpha-Bromethinyl-9-alphahydroxy-17-beta-nitrooxyandrost-4-en-3-on (360 mg) in Ameisensäure (3,95 ml) und 1-Methylpyrrolidon (0,61 ml) wurde Silbernitrat (15,3 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren während 7 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine Mischung von Eiswasser und Methylenchlorid gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt (0,50 g) wurde über Silicagel mit Toluol/Aceton 3/1 gereinigt und ergab 0,19 g (52 %) der Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,758 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,337 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,42 (OH), 3,98, 4,07 (C²¹H&sub2;), 5,89 (C&sup4;H), 8,09 (Formyl-H).
  • IR (KBr): 3400 (OH), 1720 (CO), 1636 (CO), 1150 (COC).
    • Beispiel 34 21-Brom-9-alpha,17-alpha-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
  • Eine Suspension von 21-Brom-17-alpha-formyloxy-9-alphahydroxypregn-4-en-3,20-dion (100 mg; 0,23 mMol) und Kaliumbicarbonat (78 mg) in einem Gemisch von Methanol (8,1 ml) und Wasser (1,3 ml) wurde bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Nach Abdampfen unter vermindertem Druck des Methanols wurde der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 93 mg der Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,726 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,325 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,43 (OH), 4,20, 4,40 (C²¹H&sub2;), 5,87 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3460, 3400 (OH), 1732 (CO), 1655 (CO), 1622 (C=C).
    • Beispiel 35 21-Acetoxy-9-alpha,17-alpha-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
  • Eine Suspension von 21-Brom-9-alpha,17-alpha-dihydroxypregn- 4-en-3,20-dion (30 mg) und Kaliumacetat (30 mg) in Aceton (0,75 ml) wurde 1 Stunde bei 60ºC in einem geschlossenen Kolben erhitzt. TLC (Toluol/Aceton 3/1) zeigte, daß die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergab die Titelverbindung (27 mg).
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,716 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,318 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,17 (COCH&sub3;), 4,89, 5,05 (C²¹H&sub2;), 3,1 (OH), 5,86 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3470 (OH), 1750 (OCO), 1720 (CO), 1649 (CO).
    • Beispiel 36 17-alpha-Formyloxy-9-alpha-hydroxypregn-4-en-3,20-dion und 9-alpha-Hydroxypregn-4,16-dien-3,20-dion
  • Trifluoressigsäureanhydrid (1,29 ml; 9,15 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 17-alpha-Ethinyl-9-alpha, 17-beta-dihydroxyandrost-4-en-3-on (1,0 g; 3,05 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) bei 2ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 10 Minuten gerührt, wonach Ameisensäure (10 ml) und Quecksilber(II)-acetat (0,14 g) zugesetzt wurde. Nach dem Rühren während 9 Stunden bei 55ºC wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (60 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das entstandene Rohprodukt wurde chromatographiert (Silicagel; Toluol/Aceton 4/1) und ergab zwei Produkte:
  • 470 mg 17-alpha-Formyloxy-9-alpha-hydroxypregn-4-en-3, 20-dion.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,701 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,332 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,09 (C²¹H&sub3;), 2,43 (OH), 5,89 (C&sup4;H), 8,09 (Formyl-H).
  • IR (KBr): 3400 (OH), 1730 (CO), 1651 (CO), 1620 (C=C), 1162 (COC)
  • und
  • 170 mg 9-alpha-Hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,948 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,347 (C¹&sup9;H-&sub6;), 2,26 (C²¹H&sub3;), 2,41 (OH), 5,86 (C&sup4;H), 6,73 (C¹&sup6;H).
  • IR (KBr): 3468 (OH), 1660 (CO), 1620 (C=C), 1581 (C=C).
    • Beispiel 37 9-alpha,17-alpha-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
  • Zu einer gerührten Lösung von 17-alpha-Formyloxy-9-alphahydroxypregn-4-en-3,20-dion (100 mg) in einem Gemisch von Methanol (10 ml) und Wasser (1,6 ml) wurde Kaliumbicarbonat (94 mg) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach Rühren während 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 80 mg (86 %) der Titelverbindung.
  • IR und NMR waren mit den Spektren des in Beispiel 18 erhaltenen Produkts identisch.
    • Beispiel 38 3,3-Ethylendioxy-9-alpha-hydroxyandrost-5-en-17-on
  • Zu einer gerührten Suspension von 17-beta-Cyano-3,3-ethylendioxy-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-5-en (0,20 g) in Methanol (5 ml) wurde eine 2N Natriumhydroxidlösung (1 ml) zugesetzt, wonach eine klare Lösung gebildet wurde. TLC zeigte, daß die Reaktion nach Rühren während 10 Minuten bei Raumtemperatur vollständig war. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt und der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 0,11 g der Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,886 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,186 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,94 (Ethylendioxy-H), 5,42 (C&sup6;H).
  • IR (KBr): 3595 (OH), 1742 (CO).
    • Beispiel 39 3,3-Ethylendioxy-17-alpha-ethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxyandrost-5-en
  • Eine Lösung von 3, 3-Ethylendioxy-9-alpha-hydroxyandrost-5- en-17-on (1,0 g) in Dioxan (15 ml) wurde tropfenweise in 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von Lithiumacetylid/ Ethylendiamin-Komplex (90 %) (1,5 g) in Ethylendiamin (5 ml) zugesetzt. Nach Rühren während 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde Wasser und Methylenchlorid (100 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt (0,94 g) wurde aus Hexan und Methylenchlorid kristallisiert und ergab die Titelverbindung (0,59 g; 55 %).
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,873 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,175 (C¹&sup9;H&sub3;), 1,16 (OH), 2,60 (C²¹H), 3,93 (Ethylendioxy-H), 5,40 (C&sup6;H).
  • IR (KBr): 3580 (OH), 3480 (OH), 3270 (C C).
    • Beispiel 40 17-alpha-Formyloxy-9-alpha-hydroxypregn-4-en-3,20-dion und 9-alpha-Hydroxypregn-4,16-dien-3,20-dion
  • Trifluoressigsäureanhydrid (0,21 ml; 1,5 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,3-Ethylendioxy-17-alphaethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxyandrost-5-en (372 mg; 1 mMol) in Dimethylformamid (3,7 ml) bei 2ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 10 Minuten gerührt, wonach Ameisensäure (3,7 ml) und Quecksilber(II)-acetat (46 mg) zugesetzt wurde. Nach Rühren während 11 Stunden bei 55ºC wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das entstandene Rohprodukt wurde chromatographiert (Silicagel; Toluol/ Aceton 3/1) und ergab 150 mg 17-alpha-Formyloxy-9-alpha-hydroxypregn-4-en-3,20-dion und 60 mg 9-alpha-Hydroxypregna- 4,16-dien-3,20-dion.
  • IR und NMR beider Produkte waren mit den Spektren der in Beispiel 36 erhaltenen Produkte identisch.
    • Beispiel 41 17-alpha-Chlorethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxyandrost-4-en- 3-on
  • Eine Lösung von 1,2-trans-Dichlorethen (3,1 ml) in wasserfreiem Diethylether (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von n-Butyllithium (1,6M) in Hexan (50 ml) bei -5ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben, wonach die Temperatur auf 20ºC ansteigen gelassen wurde. Eine Lösung von 9-alpha-Hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (3,10 g) in wasserfreiem Toluol (70 ml) wurde dann tropfenweise in 20 Minuten zugesetzt. Nach Rühren während 90 Minuten bei Rückflußtemperatur wurde das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt (4,0 g). Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Methanol (100 ml), Wasser (10 ml) und 6N wäßriger Salzsäure (2 ml) gelöst. Nach Rühren während 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid/Wasser extrahiert, wonach die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Die Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie (Silicalgel, Toluol/ Aceton 3/1) ergab die Titelverbindung (560 mg).
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,897 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,330 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,43 (OH), 5,87 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3507 (OH), 3377 (OH), 2218 (C C), 1642 (CO), 1608 (C=C).
    • Beispiel 42 17-alpha-Chlorethinyl-9-alpha-hydroxy-17-beta-nitrooxyandrost- 4-en-3-on
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 16 beschrieben hergestellt, ausgehend von 17-alpha-Chlorethjnyl-9-alpha,17-beta-dihydroxyandrost-4-en-3-on (560 mg), Essigsäureanhydrid (4,7 ml) und rauchende Salpetersäure (0,64 ml). Ausbeute 520 mg (84 %).
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,967 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,332 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,42 (OH), 5,88 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3415 (OH), 2221 (C C), 1660 (CO), 1626, 1298, 1284 (ONO&sub2;).
    • Beispiel 43 21-Chlor-17-alpha-formyloxy-9-alpha-hydroxypregn-4-en-3,20- dion
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren wie in Beispiel 33 beschrieben hergestellt, ausgehend von 17-alpha-Chlorethinyl-9-alpha-hydroxy-17-beta-nitrooxyandrost-4-en-3-on (0,45 g), Ameisensäure (4,2 ml), 1-Methylpyrrolidon (0,84 ml) und Silbernitrat (21 mg). Ausbeute 0,20 g.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,743 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,334 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,42 (OH), 4,14, 4,25 (2 · d; C²¹H&sub2;), 5,88 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3400 (OH), 1740 (CO), 1725 (CO), 1625 (CO), 1150 (COC).
    • Beispiel 44 17-alpha-Acetoxy-17-beta-ethinyl-9-alpha-hydroxyandrost-4- en-3-on
  • Ein Gemisch von 17-beta-Ethinyl-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on (1,0 g), Essigsäureanhydrid (1 ml), Triethylamin (1 ml), 4-Dimethylaminopyridin (57 mg) und Toluol (2,5 ml) wurde während 11 Stunden auf 90ºC in einem geschlossenen Kolben erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1N wäßriger Salzsäure, 1N wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt durch Chromatographie (Silicalgel, Toluol/Aceton 3/1) gereinigt und ergab 310 mg der Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,973 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,344 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,04 (COCH&sub3;), 2,43 (OH), 2,58 (C²¹H), 5,87 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3380 (OH), 3310 ( CH), 1748 (CO), 1655 (CO), 1620 (C=C).
    • Beispiel 45 17-alpha-Acetoxy-21,21-dijod-9-alpha-hydroxypregn-4-en-3,20- dion
  • Ein Gemisch von 40 %iger Peressigsäure (0,14 ml), Essigsäure (8,3 ml) und Wasser (1,0 ml) wurde tropfenweise in 10 Minuten zu einer gerührten Mischung von 17-alpha-Acetoxy-17-betaethinyl-9-alpha-hydroxyandrost-4-en-3-on (310 mg), Jod (212 mg), Essigsäure (2,3 ml) und Wasser (0,3 ml) gegeben. Nach Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (80 ml) gegossen und der entstandene Niederschlag wurde filtriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit einer 7 %igen wäßrigen Kaliumjodidlösung, einer 10 %igen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 0,30 g der Titelverbindung. Das erste wäßrige Filtrat wurde mit Methylenchlorid extrahiert, wonach die organische Phase nach dem gleichen Verfahren wie beschrieben gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wurde und zusätzliche 0,21 g der Titelverbindung ergab.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,874 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,336 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,13 (COCH&sub3;), 2,43 (OH), 5,53 (C²¹H), 5,89 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3513 (OH), 1725 (CO), 1650 (CO), 1250 (COC).
    • Beispiel 46 9-alpha-Hydroxy-3-(N-pyrrolidinyl)-androsta-3,5-dien-17-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Pyrrolidin (0,4 ml) zu einer gerührten Lösung von 9-alpha-Hydroxyandrosta-4-en-3,17- dion (1,0 g) in Methanol (4 ml) und Methylenchlorid (1 ml) gegeben. Kurz danach fiel das Produkt aus. Nach Kühlen auf 5ºC wurde das Gemisch filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet und ergab 0,88 g der Titelverbindung. Ausbeute 75 %.
  • Schmelzpunkt: 176-183ºC (Zers.)
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,902 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,148 (C¹&sup9;H&sub3;), 3,16 (NCH&sub2;, m, 4H), 4,79 (C&sup4;H), 5,10 (C&sup6;H).
  • IR (KBr): 3495 (OH), 1735 (CO), 1630 (C=C), 1595 (C=C).
    • Beispiel 47 20-Acetylimino-3,3-ethylendioxy-9-alpha-hydroxy-17-alpha- (tetrahydropyran-2'-yloxy)-pregn-5-en
  • Eine 5 %ige Lösung von Methyllithium in Diethylether (1,6M, 4 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von -17-beta-Cyano-3,-ethylendioxy-9-alpha-hydroxy-17-alpha- (tetrahydropyran-2'-yloxy)-androst-5-en (0,80 g) in trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde ein Gemisch von Essigsäureanhydrid (1,5 ml) und Tetrahydrofuran (1,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt (1,0 g) wurde durch Chromatographie (Silicagel; Toluol/Aceton 2/1) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,720 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,164 (C¹&sup9;H&sub3;), 1,930 (COCH&sub3;), 2,138 (CH&sub3;), 3,53, 3,93 (2 · m, 2H), 3,93 (Ethylendioxy-H), 4,65 (tr, 1H), 5,38 (C&sup6;H).
    • Beispiel 48 20-Acetylamino-3,3-ethylendioxy-9-alpha-hydroxy-17-alpha- (tetrahydropyran-2'-yloxy)-pregna-5,20-dien
  • 20-Acetylimino-3, 3-ethylendioxy-9-alpha-hydroxy-17-alpha- (tetrahydropyran-2'-yloxy)-pregn-5-en wurde gemäß dem vorhergehenden Beispiel hergestellt. Das Rohprodukt wurde in Essigsäure gelöst und während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Toluol wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde wiederum Toluol zugegeben und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab ein Öl (0,96 g), das durch Chromatographie (Silicagel; Toluol/Ethylacetat 1/2) gereinigt wurde und die Titelverbindung ergab.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,680 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,161 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,02 (COCH&sub3;), 3,55, 3,93 (2 · m, 2H), 3,93 (Ethylendioxy-H), 4,74 (tr, 1H), 4,89, 6,12 (=CH&sub2;, 2 · s, 2H), 5,39 (C&sup6;H), 6,93 (NH).
  • Das Produkt wurde unter milden Bedingungen zum 3,3-Ethylendioxy-9-alpha-hydroxy-17-alpha-(tetrahydropyran-2'-yloxy)pregn-5-en-20-on hydrolysiert.
  • NMR war mit dem Spektrum des gemäß Beispiel 26 erhaltenen Produkts identisch.
    • Beispiel 49 17-alpha-Hydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion
  • 3,3-Ethylendioxy-9-alpha-hydroxy-17-alpha-(tetrahydropyran- 2'-yloxy)-pregn-5-en-20-on (50 mg) wurde zu einer 70 %igen wäßrigen Schwefelsäurelösung (0,6 ml) gegeben. Nach Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung, mit Wasser, gewaschen getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab die Titelverbindung (18 mg).
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,725 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,341 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,04 (C²¹H&sub3;), 5,54 (C¹¹H), 5,76 (C&sup4;H).
    • Beispiel 50 17-alpha-Hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion
  • 9-alpha,17-alpha-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion (50 mg) wurde zu einer 70 %igen wäßrigen Schwefelsäurelösung (1,5 ml) gegeben. Nach Rühren während 40 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab die Titelverbindung (37 g).
  • NMR war mit demjenigen des in Beispiel 49 erhaltenen Produkts identisch.
    • Beispiel 51 17-alpha-(1'-Butoxyethoxy)-17-beta-cyano-3,3-ethylendioxy-9- alpha-hydroxyandrost-5-en
  • p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (250 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von 17-beta-Cyano-3,3-ethylendioxy-9-alpha,17- alpha-dihydroxyandrost-5-en (5,0 g) in Butylvinylether (3175 ml) und Methylenchlorid (50 ml) gegeben, wonach eine klare Lösung gebildet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach zusätzlicher Butylvinylether (3,75 ml) zugegeben wurde. Nach Rühren während 45 Minuten bei Raumtemperatur wurde weiteres Methylenchlorid (150 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde mit 1M wäßrigem Natriumbicarbonat und dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung durch Chromatographie (Silicagel; Toluol/ Aceton 7-25 % Vol./Vol.) ergab die Titelverbindung als Gemisch der Diastereomeren.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,917 (Butyl-CH&sub3;), 0,957, 0,971 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,163 (C¹&sup9;H&sub3;), 1,34, 1,37 (2 · d, 3H), 3, 922 (Ethylendioxy-H), 5,00, 5,09 (2 · m, 1H), 5,37 (C&sup6;H).
    • Beispiel 52 9-alpha,17-alpha-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
  • 17-beta-Cyano-3,3-Ethylendioxy-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-5-en (0,40 g) wurde in 17-alpha-(1'-Butoxyethoxy)-17- beta-cyano-3,3-ethylendioxy-9-alpha-hydroxyandrost-5-en gemäß dem vorhergehenden Beispiel überführt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, wonach eine 5 %ige Lösung von Methyllithium in Diethylether (1,6M, 2 ml) tropfenweise zu der gerührten Lösung zugesetzt wurde. Nach Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde 2N wäßrige Salzsäure (2 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 60ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab die Titelverbindung (0,34 g), welche durch Kristallisation aus Diethylether weiter gereinigt wurde.
  • IR war mit dem Spektrum des in Beispiel 18 erhaltenen Produkts identisch.
    • Beispiel 53 9-alpha,17-alpha-Dihydroxy-21-jodpregn-4-en-3,20-dion
  • Ein Gemisch von 9-alpha,17-alpha-Dihydroxypregn-4-en-3,20- dion (100 mg), Calciumoxid (150 mg), Jod (150 mg), Methanol (0,45 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (0,75 ml) wurde während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wird das Reaktionsgemisch filtriert, nacheinander mit einer 10 %igen Natriumjodidlösung, zweimal mit einer Natriumthiosulfatlösung und viermal mit Wasser gewaschen.
  • Die organische Phase wurde getrocknet und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt und ergab die Titelverbindung (99 mg), welche ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde.
    • Beispiel 54 21-Acetoxy-9-alpha,17-alpha-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
  • 9-alpha,17-alpha-Dihydroxy-21-jodpregn-4-en-3,20-dion (99 mg), hergestellt nach dem vorhergehenden Beispiel, wurde in trockenem Aceton (2,5 ml) gelöst und während 2 Stunden mit wasserfreiem Kaliumacetat (250 mg) unter Rückfluß gehalten, wonach das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab die Titelverbindung (77 mg).
  • IR und NMR waren mit den Spektren des gemäß Beispiel 35 erhaltenen Produkts identisch.
    • Beispiel 55 17-alpha-(1'-Ethoxyethenyl)-9-alpha,17-beta-dihydroxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien
  • Beispiel 20 wurde wiederholt, jedoch wurde das als Zwischenprodukt auftretende Ethoxyethenylderivat nicht hydrolysiert sondern isoliert und durch NMR identifiziert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser extrahiert, wonach die organische Phase unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 40ºC eingeengt wurde. Zusätzliches Hexan wurde zugesetzt und die organische Phase wurde weiter unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Produkt ausfiel. Die Kristalle wurden filtriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet und ergaben die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,937 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,098 (C¹&sup9;H&sub3;), 1,29 (CH&sub3;), 3,56 (OCH&sub3;), 3,75 (OCH&sub2;), 4,06, 4,18 (=CH&sub2;, 2 · d), 5,16 (C&sup4;H), 5,29 (C&sup6;H).
    • Beispiel 56 17-alpha-Acetyl-9-alpha,17-beta-dihydroxy-16-methylenandrost- 4-en-3-on
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren wie in Beispiel 20 beschrieben hergestellt, ausgehend von 9-alpha-Hydroxy-3- methoxy-16-methylen-androsta-3,5-dien-17-on (1,25 g). Das Rohprodukt (0,83 g) wurde durch Chromatographie (Silicagel; Toluol/Aceton 3/1) weiter gereinigt und ergab 0,25 g.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,938 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,337 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,28 (COCH&sub3;), 2,40 (OH), 3,62 (OH), 5,17 (=CH&sub2;), 5,88 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3439 (OH), 3380 (OH), 3073 (=CH&sub2;), 1685 (CO), 1650 (CO), 1613 (C=C).
    • Beispiel 57 17-alpha-Ethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxy-16-methylenandrost- 4-en-3-on
  • Das Verfahren des Beispiels 19 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß ein Gemisch von 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16- methylen-androsta-3,5-dien-17-on (3,28 g), Lithiumacetylid/ Ethylendiamin-Komplex (90 %) (5,09 g), Ethylendiamin (15 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Ausbeute 2,96 g.
  • IR und NMR waren mit dem in Beispiel 19 erhaltenen Produkt identisch.
    • Beispiel 58 17-alpha-Formyloxy-9-alpha-hydroxy-16-methylenpregn-4-en- 3,20-dion
  • Trifluoressigsäureanhydrid (0,35 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 17-alpha-Ethinyl-9-alpha,17-betadihydroxy-16-methylen-androst-4-en-3-on (525 mg) in Dimethylformamid (5 ml) bei 2ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt, wonach Ameisensäure (6 ml) und Quecksilber(II)-acetat (75 mg) zugesetzt wurden. Nach Rühren während 7,5 Stunden bei 60ºC wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab ein Öl (700 mg), das gemäß TLC ein Gemisch von Produkten war. Chromatographie (Silicagel; Toluol/Aceton 9/1) ergab die Titelverbindung (110 mg).
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,916 (C 18 H&sub3;), 1,310 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,14 (C²¹H&sub3;), 5,31, 5,43 (=CH&sub2;, 2 · s, 2H), 5,86 (C&sup4;H).
  • Von einem zweiten weniger polaren Produkt wurden 120 mg erhalten. Es schien 16-Formyloxymethyl-9-alpha-hydroxypregna- 4,16-dien-3,20-dion zu sein.
  • NMR (CDCl&sub3;): 1,075 (C¹&sup8;H&sub3;); 1,353 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,29 (C²¹H&sub3;), 2,41 (OH), 5,03 (CH&sub2;O), 5,88 (C&sup4;H), 8,11 (Formyl-H).
    • Beispiel 59 17-alpha-Ethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxy-16-beta-methylandrost-4-en-3-on und 17-alpha-Ethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxy-16-alpha-methylandrost-4-en-3-on
  • Eine Suspension von gepulvertem Kaliumhydroxid (1,8 g), Tetrahydrofuran (45 ml) und Ethanol (0,4 ml) wurde während 30 Minuten bei 40ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann auf -40ºC abgekühlt. 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16-betamethylandrosta-3,5-dien-17-on wurde portionsweise zugesetzt, wonach unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei -40ºC das Gemisch mit Acetylen gesättigt wurde. Nach Zugabe von Dimethylformamid (2 ml) wurde das Reaktionsgemisch bei 0ºC während 1,5 Stunden gerührt. Bei einer Temperatur von 0ºC wurde 4N wäßrige Salzsäure zugesetzt, bis ein pH von 1,0 erreicht war, wonach das Reaktionsgemisch bei 45ºC gerührt wurde, bis TLC anzeigte, daß die Schutzgruppenabspaltung des Enolethers zu der 3-Keto-4,5-dehydrofunktion vollständig war. Das meiste des Tetrahydrofurans wurde unter vermindertem Druck entfernt, wonach das Reaktionsgemisch mit Wasser/Chloroform extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Salzwasser und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Die weitere Reinigung des Rohprodukts (2,0 g) aus Methylenchlorid/Hexan 1/1 ergab ein 1:1-Gemisch der zwei Epimeren der Titelverbindungen.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,883 (C¹&sup8;H&sub3; (16-beta-Methyl)), 0,958 (C¹&sup8;H&sub3; (16-alpha-Methyl)), 1,10 (beta-CH&sub3;), 1,18 (alpha-CH&sub3;), 1,329 (C¹&sup9;H&sub3;), 1,57 (OH), 2,43 (OH), 2,59 (C²¹H), 2,67 (C²¹H), 5,87 (C&sup4;H).
  • IR (KBr): 3619 (OH), 3420 (OH), 3250 ( CH), 2102 (C C), 1650 (CO), 1619 (C=C)
  • Massenspektrum m/e: 342
    • Beispiel 60 17-alpha-Ethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxy-16-beta-methylandrost-4-en-3-on
  • Das Verfahren des Beispiels 19 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß ein Gemisch von 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16-betamethylandrosta-3,5-dien-17-on (1,16 g), Lithiumacetylid/Ethylendiamin-Komplex (90 %) (1,77 g), Ethylendiamin (5,3 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (7 ml) während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. NMR des Rohprodukts (1,13 g) zeigte an, daß die Reaktion nicht vollständig war, bestätigte jedoch die Bildung der Titelverbindung und schloß die Bildung des 16-alpha-Epimeren der Titelverbindung aus.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,883 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,10 (CH&sub3;), 1,329 (C¹&sup9;H&sub3;), 1,57 (OH), 2,43 (OH), 2,59 (C²¹H), 5,87 (C&sup4;H).
    • Beispiel 61 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxy-3-methoxy-16-betamethylandrosta-3,5-dien
  • Essigsäure (3,1 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-16-beta-methylandrosta-3,5-dien-17-on (9,0 g) und Kaliumcyanid (9 g) in Methanol (72 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren während 6 Tagen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 3N wäßriger Salzsäure (350 ml) während 5 Minuten gerührt, filtriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 8,40 g der Titelverbindung.
    • Beispiel 62 17-beta-Cyano-9-alpha,17-alpha-dihydroxy-16-beta-methylandrost-4-en-3-on
  • Das Reaktionsprodukt des Beispiels 61 wurde in 3N wäßriger Salzsäure (330 ml) während 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, wonach die organische Phase fünfmal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt wurde. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet und ergab die Titelverbindung (6,84 g).
  • NMR war mit dem Spektrum des gemäß Beispiel 10 erhaltenen Produkts identisch.
    • Beispiel 63 17-beta-Cyano-3,3-ethylendithio-9-alpha,17-alpha-dihydroxy- 16-beta-methylandrost-4-en
  • Zu einer gerührten Suspension von 17-beta-Cyano-9-alpha,17- alpha-dihydroxy-16-beta-methylandrost-4-en-17-on (1,60 g) in Essigsäure (16 ml) wurden Ethandithiol (0,8 ml) und Bortrifluoridetherat (1,6 ml) zugegeben, wonach das Ausgangsmaterial sich bald auflöste. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 25ºC gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Produkt ausfiel. Nach Zugabe von Wasser (48 ml) wurde das Reaktionsgemisch während 10 Minuten gerührt und filtriert.
  • Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab die Titelverbindung (1,92 g), welche aus Diethylether enthaltend einen Tropfen Essigsäure kristallisiert wurde (Ausbeute 1,61 g).
  • IR (KBr): 3580 (OH), 3365 (OH), 2225 (CN), 1645 (C=C).
    • Beispiel 64 17-alpha-(1'-Butoxyethoxy)-17-beta-cyano-3,3-ethylendithio- 9-alpha-hydroxy-16-beta-methylandrost-4-en
  • Eine 0,5 %ige Gew./Vol. Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Diethylether (0,1 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 17-beta-Cyano-3,3-ethylendithio-9-alpha,17-alphadihydroxy-16-beta-methylandrost-4-en (100 mg) in einem Gemisch von Butylvinylether (2 ml) und Toluol (3 ml) gegeben, wonach das Ausgangsmaterial sich bald auflöste. Nach Rühren während 30 Minuten bei Raumtemperatur zeigte TLC an, daß die Reaktion vollständig war. Nach Zugabe von einem Tropfen Pyridin wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert und ergab die Titelverbindung (39 mg) als Gemisch von zwei Diastereomeren.
  • IR (KBr): 3525 (OH), 2235 (CN), 1645 (C=C)
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,916, 0,923 (Butyl-CH&sub3;; 2 · tr, 3H), 0,966, 0,977 (C¹&sup8;H&sub3;, 2 · s), 1,176 (C&sub1;&sub9;H&sub3;), 1,29, 1,30 (OCCH&sub3;, 2 · d, 3H), 1,31 (C¹&sup9;H&sub3;), 5,00, 5,04 (OCHO, 2 · q, 1H), 5,79 (C&sup4;H), 3,1-3,7 (Ethylendithio-H, m, 4H).
    • Beispiel 65 17-alpha-Ethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxy-3-methoxyandrosta- 3,5-dien
  • Eine Lösung von 9-alpha-Hydroxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien- 17-on (3,16 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Lithiumacetylid/ Ethylendiamin-Komplex (90 %) (5,11 g) in Ethylendiamin (15 ml) bei 5ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach TLC anzeigte, daß die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab die Titelverbindung (4,0 g), welche ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde.
    • Beispiel 66 17-alpha-Ethinyl-9-alpha-hydroxy-3-methoxy-17-beta-methylsulfonyloxy-androsta-3,5-dien
  • Ein Gemisch von 17-alpha-Ethinyl-9-alpha-17-beta-dihydroxy-3- methoxyandrosta-3,5-dien (4,0 g), wie in dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, wasserfreiem Lithiumbromid (0,87 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (35 ml) wurde auf -60ºC abgekühlt. Nach Zugabe einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (7 ml) wurde das Reaktionsgemisch während 45 Minuten bei -60ºC gerührt. Dann wurde Methylsulfonylchlorid (0,-7 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei -60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und nach Zugabe von Pyridin (1 ml) unter vermindertem Druck bei 0ºC eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether gewaschen und filtriert und ergab die Titelverbindung (2,0 g), welche ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde.
    • Beispiel 67 17-beta-Ethinyl-9-alpha,17-alpha-dihydroxyandrost-4-en-3-on
  • 17-alpha-Ethinyl-9-alpha-hydroxy-17-beta-methylsulfonyloxyandrosta-3,5-dien (2,0 g), wie in dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Nach Zugabe von Wasser (2,5 ml) und Silbernitrat (150 mg) wurde das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung (100 ml), die Natriumcyanid (1 g) enthielt, gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) gelöst, wonach Wasser (5 ml) und 4N wäßrige Salzsäure (2 ml) zugegeben wurden. Nach Rühren während 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab die rohe Titelverbindung (1,07 g).
  • NMR war mit dem Spektrum des in Beispiel 17 erhaltenen Produkts identisch.
    • Beispiel 68 17-Ethinyl-9-alpha-hydroxyandrosta-4,16-dien-3-on
  • Phosphoroxychlorid (1,25 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 17-alpha-Ethinyl-9-alpha,17-beta-dihydroxyandrost-4-en- 3-on (0,25 g) in Pyridin (2,5 ml) gegeben. Nach Rückflußsieden während 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt (0,10 g) wurde durch Chromatographie (Silicagel; Toluol/Aceton 9/1) gereinigt und ergab die Titelverbindung.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,916 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,350 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,36 (C²¹H), 5,88 (C&sup4;H), 6,13 (C¹&sup6;H).
    • Beispiel 69 21-Acetoxy-17-alpha-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion
  • 21-Acetoxy-9-alpha,17-alpha-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion (40 mg) wurde zu einer 70 %igen wäßrigen Schwefelsäurelösung (1,2 ml) gegeben. Nach Rühren während 45 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 25 mg eines festen Produkts. NMR-Analyse dieses Rohprodukts zeigte, daß die Titelverbindung das Hauptprodukt war.
  • NMR (CDCl&sub3;): 0,655 (C¹&sup8;H&sub3;), 1,337 (C¹&sup9;H&sub3;), 2,17 (COCH&sub3;), 4,85, 5,09 (2 · d, C²¹H&sub2;), 5,56 (C¹¹H), 5,76 (C&sup4;H).

Claims (9)

1. 9-alpha-Hydroxysteroide, enthaltend einen D-Ring entsprechend der Formel
worin R&sub2; bedeutet Ethinyl (vorausgesetzt, daß falls R&sub4; Wasserstoff ist, R&sub5; nicht Acetyloxy ist), Haloethinyl, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Cyano, 1'-(1-6C)Alkoxyethenyl, 1'-(1-6C)Alkylthio-ethenyl, 1'-Aryloxy-ethenyl, 1'-Arylthio-ethenyl, 1',1'-Trimethylendithioethyl,
R&sub3; ist Wasserstoff,
R&sub4; ist Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl, beta-Methyl, oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen Methylen, oder
R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen eine Doppelbindung,
R&sub5; ist Cyano, -COCHR&sub1;R&sub1;', Carbamoyl, Hydroxy, Ethinyl, Haloethinyl, Sulfonat, Sulfit, Trialkylsilyloxy, Formyloxy, gegebenenfalls halogeniertes (1-6C)carboxylisches Acyloxy, -C(=NR&sub8;&sub0;)-CH&sub3;, -C(NHR&sub8;&sub2;)=CH&sub2;, -C(=NR&sub8;&sub0;)-CH&sub2;X, wobei X Halogen ist,
R&sub8;&sub0; ist Wasserstoff, -(CO)-R&sub8;&sub1;, Trialkylsilyl,
R&sub8;&sub1; ist Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert durch 0-2 Chloratome, Methyl- oder Nitrogruppen,
R&sub8;&sub2; ist -(CO)-R&sub8;&sub1;, Trialkylsilyl oder
R&sub2; und R&sub5; sind zusammen Carbonyl (vorausgesetzt, daß
R&sub4; nicht Wasserstoff ist),
R&sub1; ist Halogen, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, oder R&sub1; ist (vorausgesetzt, daß R&sub4; nicht Wasserstoff ist), Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes (1-6C)-carboxylisches Acyloxy, Wasserstoff,
R1' ist Wasserstoff oder Halogen,
Halogen ist Chlor, Brom oder Jod, mit der Ausnahme von 19-nor-9α,17β-Dihydroxy-17α-ethinyl- 3-oxoandro-4-en.
2. Verfahren zur Herstellung der 9-alpha-Hydroxysteroide, die einen D-Ring gemäß der Formel
enthalten, worin bedeuten
R&sub2;Ethinyl, Haloethinyl, gegebenenfalls geschützes Hydroxy, Cyano, 1'-(1-6C)Alkoxy-ethenyl, 1'-(1-6C)Alkylthioethenyl, 1'-Aryloxy-ethenyl, 1'-Arylthio-ethenyl, 1', 1'- Trimethylendithioethyl, und worin
R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert sind, vorausgesetzt, daß, falls R&sub5;-COCHR&sub1;R1' ist, R&sub1; für Wasserstoff, Hydroixy, gegebenenfalls halogeniertes (1-6C)carboxylisches Acyloxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, steht,
R1' Wasserstoff oder Halogen ist, unter Verwendung an sich bekannter Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Steroid verwendet wird, worin die 9-alpha-Hydroxylgruppe bereits vorhanden ist.
3. Verfahren zur Herstellung von 9-alpha-Hydroxysteroiden, die einen D-Ring entsprechend der Formel
enthalten, worin bedeuten:
Y ist Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod,
R&sub2; ist alpha- oder beta-orientiert und steht für gegebenenfalls geschütztes Hydroxy,
R&sub3; ist Wasserstoff, R&sub4; ist Wasserstoff, Hydroxy, alpha- Methyl, beta-Methyl, oder
R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen Methylen, oder
R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen eine Doppelbindung, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Steroid verwendet wird, worin die 9-alpha-Hydroxylgruppe bereits vorliegt.
4. Verfahren-gemäß Anspruch 3, umfassend einen oder mehrere: der folgenden Schritte:
1. Reaktion eines C³-geschützten 9-alpha-Hydroxysteroids, enthaltend einen D-Ring entsprechend der Formel
worin R&sub3; Wasserstoff, R&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, alpha- Methyl, beta-Methyl ist, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen Methylen bilden,
mit einem ethinylierenden oder haloethinylierenden Mittel, um das entsprechende Steroid zu erhalten, das einen D-Ring entsprechend der Formel
enthält, wobei Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom ist, und R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind;
2. Verestern der 17-Hydroxylgruppe im Falle, daß Y Wasserstoff ist;
3. Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, oder
4. Behandeln der von Stufe 2. entstandenen Verbindung mit einem Epimerisierungsmittel;
5. Verestern des Produkts von der Stufe 4., um das entsprechene 9-alpha-Hydroxysteroid zu erhalten, das einen D-Ring entsprechend der Formel
enthält, worin R&sub2; eine veresterte Hydroxylgruppe ist, und R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind;
6. Behandeln des Produkts gemäß einem der vorhergehenden Stufen mit einem Dehydratisierungsmittel unter Bildung des entsprechenden 16,17-Dehydrosteroids.
5. Verfahren zur Herstellung von 9-alpha-Hydroxypregnanen, die einen D-Ring entsprechend der Formel
enthalten, worin R&sub1;Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Benzoat, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertes (1-6C)carboxylisches Acyloxy, R1' Wasserstoff oder Halogen ist, R&sub2; gegebenenfalls geschütztes Hydroxy ist, Z bedeutet Sauerstoff oder =NR&sub8;&sub0;, wobei R&sub8;&sub0; wie in Anspruch 1 definiert ist,
R&sub3; ist Wasserstoff, R&sub4; ist Wasserstoff,
Hydroxy, alpha-Methyl, beta-Methyl oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen Methylen, oder R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen eine Doppelbindung, unter Anwendung an sich bekannter Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Steroid verwendet wird, worin die 9-alpha- Hydroxygruppe bereits vorliegt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein 9-alpha-Hydroxysteroid verwendet wird, das einen D-Ring entsprechend der Formel
enthält, worin
A. R&sub2;beta-Cyano ist, R&sub5; ist gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, R&sub3; ist Wasserstoff, R&sub4; ist Wasserstoff, Hydroxy, alpha-Methyl oder beta-Methyl, oder
B. R&sub2; ist alpha- oder beta-Ethinyl oder alpha- oder beta- Haloethinyl, R&sub5; ist alpha- oder beta-, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, R&sub3; ist Wasserstoff, R&sub4; ist Wasserstoff,-Hydroxy, alpha- oder beta-Methyl, oder
C. R&sub5; ist beta-Hydroxyl, R&sub2; ist ein alpha-orientierter Substituent, umfassend Acetyl, 1'-(1-6C)Alkoxy-ethenyl, 1'-(1-6C)Alkylthio-ethenyl, 1'-Aryloxy-ethenyl, 1'-Arylthio-ethenyl, 1',1'-Trimethylendithio-ethyl, R&sub3; ist Wasserstoff, R&sub4; ist Hydroxy, alpha- oder beta-Methyl, und wobei innerhalb aller Möglichkeiten A, B oder C, R&sub3; und R&sub4; zusammen Methylen sein können, oder R&sub5; und R&sub3; zusammen eine Doppelbindung bilden können.
7. Verfahren zur Herstellung von 9-alpha-Hydroxypregnanen, welche einen D-Ring entsprechend der Formel
enthalten, wobei A Hydroxy, Brom oder Jod, gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy oder gegebenenfalls halogeniertes (1-6C)carboxylisches Acyloxy ist,
R&sub2; ist gegebenenfalls geschütztes Hydroxy,
R&sub3; ist Wasserstoff, R&sub4; ist Wasserstoff, Hydroxyl, alpha-Methyl, beta-Methyl oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen Methylen, oder R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen eine Doppelbindung, umfassend eine oder mehrere der folgenden Stufen
1. Behandeln eines 9-alpha-Hydroxypregnans, das einen D- Ring entsprechend der Formel
enthält, worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind, mit einem C²¹-bromierenden oder -jodierenden Mittel,
2. Ersetzen des Jodatoms durch eine gegebenenfalls halogenierte (1-6C)carboxylische Acyloxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxygruppe,
3. Hydrolysieren der Estergruppe am C²¹,
4. Dehydratisieren des Produkts gemäß einem der vorhergehenden Stufen, was das entsprechende 16,17-Dehydrosteroid ergibt.
8. Verfahren zur Herstellung von 9-alpha-Hydroxysteroiden wie gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7 definiert und hergestellt unter Anwendung an sich bekannter Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein 9-alpha-Hydroxysteroid verwendet wird, das einen D-Ring entsprechend der Formel
enthält, worin
R&sub3; Wasserstoff ist, und R&sub4; Hydroxy, alpha-Methyl oder beta-Methyl ist, oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen Methylen.
9. Verfahren zur Herstellung von 9,11-Dehydrosteroiden, welches die Dehydratisierung der entsprechenden 9-alpha- Hydroxysteroide umfaßt, wie in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 8 definiert und demgemäß hergestellt.
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