CN109734762B - 一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一锅法合成16‑β甲基甾体化合物的方法，该方法包括如下步骤：在非亲核性强碱的作用下，醚化物（3‑甲醚‑3,5,‑二烯‑17‑酮）与溴甲烷反应得到16‑α甲基物；继续向反应体系中加入三甲基氯硅烷，形成17位硅醚物；然后调节体系pH值，即可得到16‑β甲基甾体化合物。整个过程简单便捷，通过一锅煮法即可轻松实现。本发明方法产品收率和产品质量均大幅度得到提高（现有技术产品收率只有70%左右，纯度90%左右），产品收率在95%左右，产品纯度在98%左右。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法。
背景技术
16-β甲基甾体化合物是皮质激素类倍他米松极其下游衍生物的最关键中间体，倍他米松及其衍生物是皮质激素类最重要的产品。
16-β甲基甾体化合物的传统工艺路线如下所示：首先利用醇钠和草酸二乙酯引入16位乙酰基，以增强16位活性，同时由于18位β甲基的空间立体构型导致16位乙酰基的空间构型较大程度上以α位存在，然后再在碱和碘甲烷存在下16位引入甲基，由于16位α乙酰基的存在，导致甲基只能是β构型，最后在酸的催化条件下脱去16位乙酰基，得到16β甲基产物，整个反应过程需要三步反应，而且操作繁琐，并且试剂昂贵，不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法，该方法包括如下步骤：在非亲核性强碱的作用下，醚化物与溴甲烷反应得到16-α甲基物；继续向反应体系中加入三甲基氯硅烷，形成17位硅醚物；然后调节体系pH值，即可得到16-β甲基甾体化合物；
反应路线如下所示：
其中，上述一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法中，所述非亲核性强碱为二异丙基氨基锂或者六甲基二硅基胺基锂，所述醚化物为3-甲醚-3,5,-二烯-17-酮。
其中，上述一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法中，所述醚化物(3-甲醚-3,5,-二烯-17-酮)与溴甲烷的反应在溶剂中进行，所述溶剂可以选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的至少一种。
其中，上述一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法中，所述溶剂、醚化物和溴甲烷的体积质量比(mL/g/g)为6～10∶1∶0.1～0.5，例如8∶1∶0.3。
其中，上述一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法中，以每升溶剂计，所述非亲核性强碱的用量为8～15mol，例如9～12mol。
其中，上述一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法中，所述醚化物与溴甲烷的反应温度为-70～-60℃，反应时间5～6小时。
其中，上述一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法中，所述三甲基氯硅烷与溶剂的体积比为1∶14～20，例如1∶16。
其中，上述一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法中，所述三甲基氯硅烷加入后的反应条件为：反应温度-40～-30℃，反应时间2～3小时。
其中，上述一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法中，所述调节pH时采用酸调节至pH＝4.5～6，例如pH＝5。例如，所述酸可以为浓盐酸、浓硫酸等。优选地，pH调节完成后，保温-2～2℃反应1～2小时。
其中，上述一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法中，pH调节完成后，还可以进行浓缩、析晶。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明方法首先在非亲核性强碱作用下，通入溴甲烷，反应得到16-α甲基物，然后在反应体系中滴加三甲基氯硅烷，形成17位硅醚物，然后在加入稀盐酸调节体系pH到5左右即可得到16-β甲基物，整个过程简单便捷，通过一锅煮法即可轻松实现。本发明方法产品收率和产品质量均大幅度得到提高(现有技术产品收率只有70％左右，纯度90％左右)，产品收率在95％左右，产品纯度在98％左右。
附图说明
图1是本发明实施例1终产物16-β甲基甾体化合物的HPLC谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
在反应器中加入四氢呋喃800mL和3-甲醚-3,5,-二烯-17-酮100g，降温至-65℃，然后通入30g溴甲烷，再慢慢滴加150mL、2摩尔每升的LDA(二异丙基氨基锂)溶液，保温反应5小时至原料反应彻底；然后将反应液温度升温至-30℃，再缓慢滴加50mL三甲基氯硅烷，保温反应3小时至原料反应彻底；然后缓慢滴加150mL浓盐酸溶液，调节pH＝5，保温零度左右反应2小时。升温至50℃负压浓缩近干，然后加入1000g水控温5℃左右搅拌析晶5小时。过滤烘干，得到终产物16-β甲基甾体化合物。
本实施例终产品收率95％，HPLC纯度98％。
实施例2
在反应器中加入2-甲基四氢呋喃800mL和3-甲醚-3,5,-二烯-17-酮100g，降温至-70℃，然后通入30g溴甲烷，再慢慢滴加150mL、2摩尔每升的LiHMDS(六甲基二硅氨基锂)溶液，保温反应6小时至原料反应彻底；然后将反应液温度升温至-35℃之间，再缓慢滴加50mL三甲基氯硅烷，保温反应2小时至原料反应彻底，然后缓慢滴加150mL浓盐酸溶液，调节pH＝5.5，保温零度左右反应1.5小时。升温至50℃负压浓缩近干，然后加入1000g水控温5℃左右搅拌析晶5小时。过滤烘干，终产物16-β甲基甾体化合物。
本实施例终产品收率96％，HPLC纯度98.2％。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：在非亲核性强碱的作用下，醚化物与溴甲烷反应得到16-α甲基物；继续向反应体系中加入三甲基氯硅烷，形成17位硅醚物；然后调节体系pH值，即可得到16-β甲基甾体化合物；
反应路线如下所示：
所述非亲核性强碱为二异丙基氨基锂或者六甲基二硅基胺基锂，所述醚化物为3-甲醚-3,5,-二烯-17-酮。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法，其特征在于，所述醚化物与溴甲烷的反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氧六环中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法，其特征在于，所述溶剂、醚化物和溴甲烷的体积质量比(mL/g/g)为6～10∶1∶0.1～0.5。
4.根据权利要求1所述的一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法，其特征在于，以每升溶剂计，所述非亲核性强碱的用量为8～15mol。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法，其特征在于，所述醚化物与溴甲烷的反应温度为-70～-60℃，反应时间5～6小时。
6.根据权利要求2所述的一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法，其特征在于，所述三甲基氯硅烷与溶剂的体积比为1∶14～20。
7.根据权利要求1所述的一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法，其特征在于，所述三甲基氯硅烷加入后的反应条件为：反应温度-40～-30℃，反应时间2～3小时。
8.根据权利要求1所述的一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法，其特征在于，所述调节pH时采用酸调节至pH＝4.5～6，所述酸为浓盐酸；pH调节完成后，保温-2～2℃反应1～2小时。
9.根据权利要求1所述的一锅法合成16-β甲基甾体化合物的方法，其特征在于，pH调节完成后，进行浓缩、析晶。
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