JPH0826062B2 - ９―α―ヒドロキシステロイド及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、置換されたＤ環を有する新規の９−α−ヒ
ドロキシステロイド及びその製法に関する。

〔背景技術〕

薬品として現在使用されているほとんどすべてのステ
ロイドは直接に又は間接に天然に見出されるステロイド
原料物質から由来している。ジオスゲニン（diosgeni
n）は本来該原料物質の主な給源をなしている。この特
別な化合物への依存を減するために豊富に入手され得る
他のステロイド即ちコレステロール、シトステロール、
スチグマステロール及びケンペステロールの出発原料物
質としての利用可能性について研究が進められた。原料
物質としての17−オキソステロイド、特にアンドロスト
−４−エン−3,17−ジオンからの一工程での製造のため
に微生物学的合成法が開発された。該後者の化合物か
ら、第二の微生物学的合成工程を用いれば、９−α−ヒ
ドロキシ−アンドロスト−４−エン−3,17−ジオンを得
ることが可能である。この化合物は上記のステロールか
ら、例えば特異的なミコバクテリウム フォルツイツム
（Mycobacterium fortuitum）株（英国特許GB 1530730
号明細書参照）の使用で、直接に製造され得る。

９−α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−3,17
−ジオンは薬理学的に活発なステロイドへみちびく数種
の合成法のために適切な出発原料物質であるがそれはス
テロイド核のＤ環並びにＣ環において官能基付加を起し
易いからである。

多くの薬理学的に活性な化合物を包含する重要なクラ
スのステロイドはプレグナンである。（任意にエステル
化された）17−β−ヒドロキシアセチル、17−α−ヒド
ロキシ置換基をＤ−環上に有することで特徴づけらるコ
ルチコステロイドはこのクラスの特に重要な代表的物質
である。多くのものはC^!6上にメチル又はヒドロキシル
基をも有する。入手容易な上記の17−オキソステロイド
からのプレグナンの多工程の化学合成は文献（J.Org.Ch
em.,Vol.44,No.9（1979）,1582−1584又はBull.Chem.So
c.Jpn.,Vol.58,981−986（1985）並びに記号３で示され
たその中の引用文献、又は米国特許4500461号明細書及
びその冒頭箇所の引用文献〕による例示の通り当業界で
公知である。出発原料物質が９−α−ヒドロキシステロ
イドである場合にその第１工程は例外なく9,11−デヒド
ロ−ステロイドの脱水処理である。その理由は恐らく第
３級９−α−ヒドロキシル官能基の存在が特にステロイ
ドのＡ−環において、望ましからぬ再配置を起すと思わ
れる点にある（例えば文献:C.G.Bergstrom及びR.M.Dods
on,Chemistry and Industry,1530（1961）並びにL.J.Ch
inn及びR.M.Dodson,J.Org.Chem.24（1959）,879参
照〕。９−11−デヒドロ−ステロイドはC⁹及びC¹¹上へ
の置換基導入のために、より安定であり良い出発原料物
質であると信ぜられるので９−α−ヒドロキシステロイ
ドの脱水処理は各合成の開始のための自明の反応である
ようである。

〔発明の開示〕

本発明の目的は上記のコルチコステロイド取得のため
の新規のルートの提供にあり、このルートは通常のタイ
プの新規中間物質の使用によって特徴づけられる。本発
明による中間物質は次式I: で示されるＤ環を有することを特徴とする新規なクラス
の９−α−ヒドロキシステロイド〔ただし式中R₂は−Ｃ
≡CY（ただしR₄とＹとが共に水素である時にはR₅はアセ
チルオキシではない）、Ｙは水素又はハロゲン、任意に
保護されたヒドロキシ、シアノ、１′−（１−6C）アル
コキシ−エテニル、１′−（１−6C）アルキルチオ−エ
テニル、１′−アリールオキシ−エテニル、１′−アリ
ールチオエテニル、１′,1′−トリメチレンジチオ−エ
チルであり、 R₃は水素、 R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであ
り、又はR₃とR₄とは共にメチレンを形成し、又は R₂とR₃とは共に二重結合を形成し、 R₅はシアノ、−COCHR₁R₁′、カルバモイル、ヒドロキ
シ、エテニル、ハロエチニル、サルホネート、サルファ
イト、トリアルキルシリルオキシ、任意にハロゲン化さ
れた（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ、−Ｃ
（＝NR₈₀）−CH₃、−Ｃ（NHR₈₂）＝CH₂、−Ｃ（＝N
R₈₀）−CH₂X、Ｘはハロゲン、R₈₀は水素、−（CO）−R
₈₁、トリアルキルシリル、R₈₁は水素、（１−6C）アル
キル、フエニル、Ｏ−２塩素原子で置換されたフエニ
ル、メチル又はニトロ基、R₈₂は−（CO）−R₈₁、トリア
ルキルシリルであり、又は R₂とR₅とは共にカルボニルを形成し（ただしR₄はＨで
ない）、R₁はハロゲン、任意に置換されたベンゾエート
であり、 又はR₁は（R₄が水素でない時に）ヒドロキシ、任意に
ハロゲン化された（１−6C）カルボキシリックアシルオ
キシ、水素であり、 R₁′は水素又はハロゲンであってハロゲンは塩素、シ
ュウ素又はヨウ素である〕に属する。

更に詳細には本発明の新規の９−α−ヒドロキシステ
ロイドは 次式II: 〔ただし式中R₂〜R₅は前定義の通りであり、環A,B,C
及びＤは単数又は複数の二重結合を有していて良く、こ
れらに二重結合はC¹及びC²間、C³及びC⁴間、C⁴及びC
⁵間、C⁵及びC⁶間、C⁶及びC⁷間、及び（又は）C¹¹及びC
¹²間、更に好ましくは該二重結合はC⁴及びC⁵間に存在
し、 ２個又はそれ以上の二重結合が存在する場合には特に
C³−C⁴及びC⁵−C⁶、C⁴−C⁵及びC⁶−C⁷、及び（C¹⁹が不
存在の時）C¹−C²、C³−C⁴及びC⁵−C¹⁰に該二重結合が
存在することが好ましく、 ９−α−ヒドロキシル基のみならず環A,B,C及びＤは
単数又は複数のヒドロキシル基、アミノ基、酸素原子、
ハロゲン原子又はアルキル、アルキレン、アルコキシ又
はアルコキシアルコキシ基で任意に置換され、及び単数
又は複数のエポキシ基、メチレン基、アルキレンジオキ
シ、アルキレンジチオ又はアルキレンオキシチオ基で任
意にジ置換され、 環A,B,C及びＤは９−α−ヒドロキシル基のみならず
更にヒドロキシル基によって置換され、適切な基は３
−、７−、11−、12−又は14−ヒドロキシル基であり、 環A,B,C及びＤがアミノ基で置換される時に適切なア
ミノ基は３−アルキルアミノ基（炭素原子数１〜４が好
ましい）、３−ジアルキルアミノ基（アルキル基は同じ
か又は異なり好ましくは炭素原子数１〜４を含む）であ
り、又はアミノ基はその中のチッ素原子がアルキル基と
共に複素環（好ましくは３〜８個の環原子を含む）を形
成し、該環は任意に酸素原子を含み得るものであり、特
に好ましいものはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピ
ロリジノ及びモルホリノ置換基であり、 環A,B,C及びＤがオキソ基で置換される場合に該基は
好ましくはC³、C¹¹又はC¹²に存在し、 環A,B,C及びＤがハロゲン原子で置換される場合に適
切なハロゲン置換基は６−又は11−フッ素又は−塩素又
は−シュウ素原子好ましくは６−フッ素原子或いは−塩
素原子であり、 環A,B,C及びＤがアルキル基で置換される場合に適切
なアルキル基は１−、２−、６−又は７−メチル、好ま
しくは６−メチル基であり、 環A,B,C及びＤがアルコキシ基で置換される場合に適
切なアルコキシ基は炭素原子数１〜４の３−、11−又は
12−アルコキシ基、好ましくは３−又は11−メトキシ又
はエトキシ基であり、環A,B,C及びＤがアルコキシアル
コキシ基で置換される場合に適切な置換基は３−又は11
−メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はテトラヒド
ロピラニルオキシ基であり、 環A,B,C及びＤがジ置換される場合に適切な置換基はC
¹及びC²におけるエポキシ基又はC¹及びC²に付着するメ
チレン基或いは3,3−アルキレンジオキシ、3,3−アルキ
レンジチオ又は3,3−アルキレンオキシチオ基であって
該アルキレン基は好ましくは炭素原子数２〜３を含む〕
で特徴づけられる。

式Ｉを有する特別なグループの９−α−ヒドロキシス
テロイドは次式Ia （ただし式中R₂、R₃及びR₄は式Ｉの化合物に関する定義
の通りである）示される化合物である。該グループにお
いてR₂は任意に保護されたヒドロキシであることが好ま
しく、R₄は好ましくはメチル基である。

式Ｉを有する９−α−ヒドロキシステロイドの興味あ
る他のグループは次式Ib （ただし式中R₂、R₃、R₄及びＹは式Ｉの化合物に関する
定義の通りである）で示される化合物である。該グルー
プにおいてR₂は任意に保護されたヒドロキシであること
が好ましく、R₄は好ましくはメチル基、Ｙは好ましくは
水素である。

式Ｉを有する９−α−ヒドロキシステロイドの更に特
別なグループは次式Ic （ただし式中R₂、R₃、R₄及びＹは式Ｉの化合物に関す
る定義の通りである）で示される化合物である。該グル
ープの化合物においてR₂は任意に保護されたヒドロキシ
であることが好ましく、R₄は好ましくはメチル基（R₄と
Ｙとが共に水素である時R₂はアセチルオキシでない）、
Ｙは好ましくは水素、塩素又はシュウ素である。

式Ｉを有する９−α−ヒドロキシステロイドの興味あ
る他のグループは次式Id 〔ただし式中R₃及びR₄は式Ｉの化合物に関する定義の通
りであり、R₄は好ましくはメチル基、R₂は水素、R₆はア
セチル、１′−（１−6C）−アルコキシ−エテニル、
１′−（１−6C）アルキルチオ−エテニル、１′−アリ
ールオキシ−エテニル、１′−アリールチオエテニル又
は１′,1′−トリメチレンジチオ−エチルであり、又は
R₆がアセチルである時R₂とR₃とは共に二重結合を形成す
る〕で示される化合物である。

式Ｉを有する９−α−ヒドロキシステロイドの好まし
い他のグループは次式Ie 〔ただし式中R₅及びR₂は式Ｉの化合物に関する定義の通
りであり、Meはα−メチル又はβ−メチルであり、好ま
しくはR₅は任意に保護されたヒドロキシであり、R₂はエ
チニル、ハロエチニルであり、又はR₆は前定義の通りで
あり、又はR₅はシアノ、エチニル、ハロエチニル、アセ
チル、ヒドロキシアセチル又はエステル化されたヒドロ
キシアセチルであり、ハロゲンは好ましくはヨウ素であ
り、エステルは好ましくは任意にハロゲン化された（１
−6C）カルボキシリックアシルオキシ基又は任意に置換
されたベンジルオキシ基であり、R₂は任意に保護された
ヒドロキシである〕で示される化合物である。

式Ｉを有する９−α−ヒドロキシステロイドの好ましい
他のグループは次式If （ただしR₅は任意にハロゲン化されたアセチル基、ヒド
ロキシアセチル基又はエステル化されたヒドロキシアセ
チル基であり、該エステル基は前定義の通りであり、R₂
とR₃とは前定義の通りであり、R₄はヒドロキシ又はメチ
ルであって好ましくはメチルである）で示される化合物
である。

好ましい９−α−ヒドロキシステロイドの更に他のグル
ープは次式Ig （ただしR₃は水素であり、R₄はヒドロキシ、α−メチル
又はβ−メチルであり、又はR₃とR₄とは共にメチレンを
形成する）で示される化合物である。

上記の諸態様から本発明に従う下記の諸化合物は特に
好ましいことがわかるであろう： 17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシ−16
−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲは
水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレ
ンである）、 17−α−シアノ−９−α,17−β−ジヒドロキシ−16
−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲは
水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレ
ンである）、 17−α−エチニル−９−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲ
は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチ
レンである）、 17−α−ハロエチニル−９−α,17−β−ジヒドロキ
シ−16−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただ
しハロゲンは塩素又はシュウ素であり、Ｒは水素、ヒド
ロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンであ
る）、 ９−α−ヒドロキシ−16−Ｒ−アンドロスト−４−エ
ン−3,17−ジオン（ただしＲはヒドロキシ、α−メチ
ル、β−メチル又はメチレンである）、 17−α−アセチル−９−α,17−α−ジヒドロキシ−1
6−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ただしＲ
は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチ
レンである）、 17−α−（１′−エトキシエテニル）−３−メトキシ
−16−Ｒ−アンドロスタ−3,5−ジエン−９−α,17−β
−ジオール（ただしＲは水素、ヒドロキシ、α−メチ
ル、β−メチル又はメチレンである）。

米国特許第4397947号の技術に従ってノカルディア種
の菌株を使用し、C⁹上に置換基を有しないステロイドへ
９−α−ヒドロキシル基を非化学的に導入することによ
り上記式Ｉの定義の範囲に属する数種の９−α−ヒドロ
キシ化合物が比較的に早い時期に得られた。これらの化
合物は他の９−α−ヒドロキシ中間物質へ転化させるた
めに使用されていないけれども、該早期の伝統的な化学
操作に従って対応する9,11−デヒドロ化合物へ直ちに脱
水処理されたといわれている。17−β−（−CO−CH₂A）
置換基〔ただしＡは水素、ヒドロキシ又はアセトキシで
ある〕又は17−β−アセトキシ、17−α−エチニル置換
基を有する関連する公知の９−α−ヒドロキシステロイ
ドは常にC¹⁶−置換基をもたないものであり、本発明の
範囲には含まれない。

薬理学的に活性なプレグナン、特にコルチコステロイ
ドの合成における中間物質としての９−α−ヒドロキシ
ステロイドの使用は数々の諸利益、特に下記の諸利益を
もたらす： （ｉ）非対称炭素原子の生成を含む９−α−ヒドロキシ
ステロイドを包含する反応において、所望のエナンチオ
マーが選択的に得られる。

（ii）例えばC¹¹−原子の官能化における最初の工程と
して、脱水処理工程を所望する場合に、合成の単数又は
複数の付随工程、例えば酸による加水分解などを用いる
保護官能基の除去工程又は17−α−ヒドロキシステロイ
ドからの16,17−デヒドロステロイドへの脱水工程と該
脱水処理工程とを結合させることは経済的である。

（iii）或る反応については９（11）−二重結合の存在
が望まれず脱水処理工程を後まわしにするのがよいこと
がある。

本発明の他の態様に従うと９−α−ヒドロキシステロ
イドの化学的製造方法が提供される。

従来の技術は９−α−ヒドロキシステロイドの微生物
学的製造方法を提供するのみであるけれどもこれらの９
−α−ヒドロキシステロイドを他の９−α−ヒドロキシ
ステロイドから公知のステロイド反応を用いて容易に製
造し得ることが本発明でわかったことは驚くべきことで
ある。しかしこのことは９−α−ヒドロキシル基を有す
るステロイドについて可能であると思われる。大部分の
反応は、適切なヒドロキシル基を具えるよう特に注意す
る必要のあることを除き、遂行し得るのであるが該ヒド
ロキシル基は、反応条件が極端であるか又は反応条件が
９−α−ヒドロキシル基の修飾のために特に選択された
場合においてのみ該ヒドロキシル基は影響を受けるので
ある。

従って本発明に従い９−α−ヒドロキシ−アンドロス
タンから出発して９−α−ヒドロキシ−プレグナン及び
それらの９−α−ヒドロキシ中間物質の製造が可能であ
る。

出発原料物質として適当な重要なグループのステロイ
ドは上記の17−ケトステロイド並びに特にステロールの
微生物学的分解によって得られる17−ケトステロイドで
ある。好ましい出発原料物質は９−α−ヒドロキシ−ア
ンドロスト−４−エン−3,17−ジオンである。本発明の
諸化合物はステロイド化学の分野で公知であって例えば
文献（Carl Djerassi（1962）:Steroid Reactions又はF
ried and Edwards,Organic Reactions in Steroid Chem
istry（1972）〕に記載された類似化合物に関する方法
によって製造され得る。

17−β−側鎖の導入又はC¹⁶上への置換基の導入に適
切な方法は上記文献〔Steroid Reactions及びOrganic R
eactions in Steroid Chemistry Vol.2,chapters 10 an
d 11〕に見出されるがまた特許文献例えば欧州特許出願
0153001,0189951及び英国特許出願GB 2086907並びに米
国特許明細書4342702,4041055及び4216159各号に見出さ
れる。

９（11）−脱水処理条件及び回避すべき条件は周知で
ある。例えば極めて高いか又は低いph値における長時間
の加熱はヒドロキシル基の除去を招く。反応条件が９−
α−ヒドロキシル基の保持に有害であるか否かは簡単な
実験によって定められ得る。

分光光度計（¹HNMR，¹³CNMR,IR）又はクロマトグラフ
ィイ（TLC,HPLC）の使用により９−α−ヒドロキシル基
の製品中での存在は容易に証明され得る。

本発明は９−α−ヒドロキシステロイドについて下記
のタイプの諸反応を包含する。これらは例示によって説
明されるが本発明を限定するものではない： A.敏感な置換基、特に３−ケト官能基は公知方法により
保護基へ転化される。３−ケト−4,5−デヒドロステロ
イドにおけるC³ケトンについては多くの保護基を使用し
得る。

該ケト基はエノールエーテル、ケタール又はエナミン
として公知方法により保護されることが好ましい。好適
なエノールエーテルはメチル又はエチルエーテルであ
る。好適なケタールはエチレンケタールであるがエチレ
ンチオケタールもまた有用であるようである。好適なエ
ナミンはピロリジン、モルホリン及びジエチルアミノア
ミンから成る群から選ばれる。エノールエーテルは文献
記載〔J.Org.Chem.26,3952,（1961），上記のSteroid R
eactions,42−45,及び米国特許3516991〕の方法で製造
される。ケタールは例えば文献記載方法〔上記Steroid
Reactions,3−35〕で製造される。３−エナミンは例え
ば米国特許3629298及び上記文献（Steroid Reactions,4
9−53）の方法で製造される。

ヒドロキシル基の保護のために多くの保護基の使用が
可能である（Steroid Reactions,67−82）。17−ヒドロ
キシル基はエーテル又はエステルとして保護れることが
好ましい。好適なエーテルはテトラヒドロピラニルエー
テル、アルコキシエチルエーテル又はトリアルキルシリ
ルエーテルである。好適なエステルは硝酸エステル、ア
ルキルサルホン酸エステル、アリールサルホン酸エステ
ル及び任意にハロゲン化された（１−6C）カルボキシリ
ックアシルエステルである。

B1.17−ケト基の17−ヒドロキシ,17−シアノ基（シアノ
ヒドリン基とも称される）への転化はC¹⁷−炭素鎖の導
入のための適切な出発点である。この方法はよく仕上げ
られており、試薬類は安価であって容易に入手され得
る。適切な合成法はいわゆるアセトンシアノヒドリン法
によって提供される。けれども９−α−ヒドロキシル基
を持たない17−ケトアンドロスタンに対してこの方法を
適用すると望ましからぬ17−α−シアノ,17−β−ヒド
ロキシエピマーを排他的に生成することが文献〔Bull.C
hem.Soc.Jpn.58,978−980（1985）〕から公知である。
該アセトンシアノヒドリン法を９−α−ヒドロキシアン
ドロスト−４−エン−3,17−ジオンを用いて遂行すると
所望の17−β−シアノ,17−α−ヒドロキシエピマーを
排他的に生成すること、しかし９−α−ヒドロキシル基
は無影響に止まることが思いがけなく発見された。例え
ば下記の諸工程の単数又は複数の工程を用いて反応を進
め得る： （ｉ）次式 で示されるＤ環を有するC³−任意保護９−α−ヒドロキ
システロイド（ただしR₃は水素、R₄は水素、ヒドロキ
シ、α−メチル又はβ−メチルである）とシアノ化カ
リ、アセトンシアノヒドリン又は他のシアノヒドリン形
成剤とを反応させ、 （ii）得られた17−シアノ,17−ヒドロキシステロイド
と17−ヒドロキシル保護剤とを反応させて対応する17−
ヒドロキシル基を保護した17−シアノステロイドを生成
させるか又は （iii）得られた17−シアノ,17−ヒドロキシステロイド
とメタンサルホニルクロライドとを反応させて対応する
17−シアノ,17−メタンサルホニルオキシステロイドを
生成させ、 （iv）上記工程での生成物を脱水剤で処理して対応する
17−シアノ−16,17−デヒドロステロイドを得る。

B2.9−α−ヒドロキシステロイドとシアノ化トリメチル
シリルとを反応させ、次に文献記載の方法〔W.J.Greenl
ee et al.,Tetr.Lett.,24（1983）4554−4560及びP.G.G
assman et al.,Tetr.40（1978）3773−3776〕に従って
酸加水分解すると９−α−ヒドロキシル基を依然として
有する17−α−シアノ,17−β−ヒドロキシエピマーを
得る。対応する17−β−トリメチルシリルオキシ,17−
α−シアノ化合物を中間物質として単離し得る。

C.17−ケト基の17−エチニル、17−ヒドロキシル基への
転化はコルチコイド側鎖の形成のための他の出発点とし
て適切である。17−エチニル、17−ヒドロキシル官能基
への17−ケト官能基の転換方法は当業技術の分野で公知
である。該エチニル化反応に関する広範な研究は米国特
許第4618456号明細書の冒頭部分に見出される。コルチ
コステロイドへ引き続き合成を進めるためには17−β−
エチニル配置が必要である。17−エチニル化反応生成物
が17−α−エチニル、17−β−ヒドロキシ配置を示す場
合にはこの生成物を所望の配置へエピメル化せねばなら
ず、そのための参考文献を以下にしめす：欧州特許出願
EP 0053845又はEP 0063368,又はH.Westmijze etal.,Tet
r.Lett.21（1980）,2665−2666;H.Hofmeister et al.,C
hem.Ber.111（1978）3086−3093.エチニル化並びにそれ
に続くエピメル化の際に９−エチニル化並びにそれに続
くエピメル化の際に９−α−ヒドロキシル基は何の影響
をも受けないようである。

D.9−α−ヒドロキシステロイドのC¹⁶−原子上へのメチ
ル基の導入はベータメタゾン及びデキサメタゾンを包含
する有用型のコルチコステロイドの合成工程として特に
重要である。この反応を一工程として又は対応する16−
メチレン化合物を経由して遂行し得る。いずれの場合に
も反応性の３−ケト−4,5−デヒドロ基をまず保護する
ことが通常は必要である。16−メチル置換基の直接的導
入は例えば欧州特許出願EP 0115965号明細書（古い方法
に関する引例が含まれている）に記載されている。下記
諸工程の単数又は複数工程を用いて合成を進め得る： （ｉ）次式 で示されるＤ環を有するC³−保護−９−α−ヒドロキシ
ステロイドとC¹⁶−活性化剤とをアルカリ金属アルコキ
サイドの存在下で反応させ、 （ii）上記工程（ｉ）の生成物とメチル化剤とを反応さ
せ、 （iii）上記工程（ii）の生成物と強塩基とをアルコー
ル含有溶剤中で反応させて下式 で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシス
テロイドを与える（ただしR₃は水素であり、R₄はβ−メ
チルである）。

16−メチレン官能基の導入は諸文献（G.Schneider et
al.,Synthesis 1983,665−669及び米国特許4416821）
により教示される。メチレン基のメチル基への還元は米
国特許明細書3130209及び3115508各号に見出され、該還
元の結果それぞれ16−α−メチル又は16−β−メチル置
換基を有する化合物を生成する。

下記諸工程の単数又は複数工程を用いて合成を進め得
る： （ｉ）次式 で示されるＤ環を有するC³−保護−９−α−ヒドロキシ
ステロイドとC¹⁶−活性化剤とをアルカリ金属アルコキ
サイドの存在下で反応させ、 （ii）上記工程（ｉ）の生成物とホルムアルデヒド又は
ホルムアルデヒド生成剤とを反応させて下式 で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシス
テロイドを生成させ、 （iii）上記工程（ii）の生成物と還元剤とを反応させ
て下式 で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシス
テロイドを与える（ただしR₃は水素であり、R₄はα−メ
チル又はβ−メチルである）。

反応条件が寧ろ苛酷であるにもかかわらず９−α−ヒ
ドロキシル基は生成物中に残存する。得られた９−α−
ヒドロキシ−16−メチル又は９−α−ヒドロキシ−16−
メチレン化合物は、既述の方法に従ってこれらを更に対
応する17−β−シアノ,17−α−ヒドロキシ化合物に、
或いは対応する17−エチニル,17−ヒドロキシ化合物に
転化し得る。

E.17−アセチルステロイドを17−オキソ−ステロイドか
ら製造するためには、マスクされたアセチル試薬として
知られる特別なタイプの化合物を使用する。これらの化
合物は、マスクされたアシル試薬のグループに属し、そ
の特徴はマスクされたカルボニル基によってカルボニル
炭素の反応性を変更することにある。この“極性転換
（umpolung）”の技術思想は文献〔D.Seebach,Chemistr
y and industry（1974）687−692及びB.T.Groebel and
D.Seebach.Synthesis（1977）357−367〕に総括されて
いる。強塩基の存在下で、マスクされたアシル試薬は安
定なアニオンを形成し、該アニオンはカルボニル炭素と
容易に反応して中間物質を生成し、この中間物質は加水
分解により容易にアセチル基を生成し、17−オキソ−ス
テロイドと反応した時に17−アセチルステロイドを与え
る。マスクされたアシル試薬は更に諸文献（Tetrahedro
n vol.32,1943−1971及び欧州特許出願EP 0189951号明
細書）において広く論ぜられ、該文献中で該試薬はプレ
グナン側鎖の導入に使用されている。

該クラスにおける好ましい代表的化合物はアルキル又
はアリールビニルエーテル、アルキル又はアリールビニ
ルチオエーテル或いは1,1−（トリメチレンジチオ）エ
タンである。

アルキルビニルエーテルの使用については文献〔Bald
win et al.,J.Am.Chem.Soc.96（1974）7125又はJ.Org.C
hem.41（1976）2312〕に例示がある。

本発明に従う上記の好適なグループのマスクされたア
シル試薬の使用は次式 で示されるＤ環によって特徴づけられる９−α−ヒドロ
キシステロイド〔ただしＢは酸素又はイオウであり、R₆
は（１−6C）アルキル又はアリールである〕をもたら
し、その後に酸で処理すると対応する17−α−アセチ
ル,17−β−ヒドロキシステロイドを生成する。

所望のβ−アセチルエピマーを得るために上記化合物
を脱水処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを
生成させ、エポキシ化し、水素化する（Organic reacti
ons in Steroid Chemistry,vol.2,105−197）。対応す
る16−メチレン化合物に関する特別なエピメル化方法は
欧州特許出願EP 0104054号明細書に記載されている。

F.既述の文献（Fried and Edwards,Organic Reactions
in Steroid Chemistry,vol.2,132−136）の記載に従っ
て、保護された３−ケト−官能基、保護された17−α−
ヒドロキシル基及び17−β−シアノ基を持つ９−α−ヒ
ドロキシステロイドを対応する17−β−（１′−イミノ
エチル）化合物へ転化させ、これを単離することなく更
に対応する17−β−アセチル化合物へ転化させる： （ただし上記反応式中R₇は保護基であり、好ましくはテ
トラヒドロピラニル又はアルコキシエチル基である）。
この化合物をアシル化剤又はシリル化剤で処置すること
により、イミノ基を（１−6C）カルボキシリックアシル
基又はトリアルキルシリル基によって置換し得る（例え
ば欧州特許EP 0153001参照）。C²¹に関する諸反応の一
般的検討については文献（Organic Reactions in Stero
id Chemistry,vol.2,162−227）を参照されたい。コル
チコイド側鎖を持つ化合物を得るためにC²¹−メチル基
をまずハロゲンで置換してから該ハロゲンをエステル基
を置換し、これを最後に加水分解する。ハロゲンは塩素
又はシュウ素であってよいが好ましくはヨウ素である。
エステル基は任意に１−３ハロゲン原子で置換された
（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ基であるか又
はＯ−２塩素原子、メチル又はニトロ基で任意に置換さ
れたフェニル基を持つベンゾイルオキシ基である。特別
な諸例は文献〔M.Numazawa et al.,J.Org.Chem.50（198
5）81−84;O.Halpern et al.,J.Am.Chem.Soc.81（195
9）,439及びE.S.Rothman et al.,J.Org.Chem.25（196
0）,1966〕を参照されたい。

下記の諸工程のうちの単数又は複数工程を使用して反
応を進め得る： （ｉ）次式で示されるＤ環 （ただしR₃は水素、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチル
又はβ−メチルである）を有する９−α−ヒドロキシス
テロイドをC³−保護剤で処理し、 （ii）次いで17−α−ヒドロキシル基を、保護されたヒ
ドロキシル基へ転化し、 （iii）得られた化合物をメチル化剤で処理して対応す
る17−β−１′−イミノエチルステロイドを生成させ、 （iv）生成されたイミノ化合物をアシル化剤又はシリル
化剤で処理して対応するＮ−イミノアシル又はＮ−イミ
ノシリル化合物を調製し、 （ｖ）上記工程（iii）又は（iv）で得られた化合物とC
²¹−ハロゲン化剤とを反応させてC³、C¹⁷及び（又は）C
²⁰上の保護基を除去し、 （vi）任意にハロゲン化された（１−6C）カルボキシリ
ックアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオ
キシ基をC²¹上に導入し、 （vii）上記工程で得られた生成物を加水分解して対応
する21−ヒドロキシプレグナンを生成させ、 （viii）前記諸工程のいずれかの工程に従う生成物を脱
水処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを得
る。

G.17−エチニル−17−ヒドロキシ置換基を持つ９−α−
ヒドロキシステロイドを当業界公知の方法によって、対
応する（任意のエステル化された）17−β−アセチル,1
7−α−ヒドロキシ又は17−β−ヒドロキシアセチル,17
−α−ヒドロキシ化合物へ更に導き得る〔例えばI.Nitt
a et al.,Bull.Chem.Sco.Jpn.58（1985）,981−986;C.B
urgess et al.,J.Chem.Soc.（1962）,4995−5004;欧州
特許出願0123241;Hofmeister et al.,Liebis Ann.Che
m.,423−426（1987）,Organic Reactions in Steroid C
hemistry,vol.2,203−227参照〕。

出発原料化合物が17−β−エチニル置換基によって特
徴づけられる場合には目的化合物は下記の諸工程に従っ
て製造され得る： （ｉ）次式で示されるＤ環 （ただしR₂はエステル化されたヒドロキシ、R₃は水素、
R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチルであ
り、或いはR₃とR₄とは共にメチレンである）を有する９
−α−ヒドロキシステロイドを、ハロゲン化剤の存在下
に水和化剤で処理して対応する21,21−ジハロ−20−ケ
トプレグナン（ただしハロゲンは塩素、シュウ素でもよ
いが好ましくはヨウ素である）を生成させ、 （ii）任意にハロゲン化された（１−6C）カルボキシリ
ックアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオ
キシ基をC²¹上に導入し、 （iii）C²¹上のエステル基を加水分解し、 （iv）上記諸工程のいずれかの工程に従う生成物を脱水
処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを得るの
である（ただし上記工程（ii）におけるエステル基は既
述のＦ項での定義と同様である）。

又が該目的化合物は下記の諸工程に従って製造され得
る： （ｉ）次式で示されるＤ環 （ただしR₂はヒドロキシ、R₃は水素、R₄は水素、ヒドロ
キシ、α−メチル又はβ−メチルであり、或いはR₃とR₄
とは共にメチレンである）を有する９−α−ヒドロキシ
ステロイドを水和化剤で処理して対応する17−β−アセ
チルステロイドを生成させ、 （ii）該生成化合物を脱水処理して対応する16,17−デ
ヒドロステロイドを得るのである。

出発原料化合物が17−α−エチニル又は17−α−ハロ
エチニル置換基によって特徴づけられる場合には目的化
合物は下記の諸工程に従って製造され得る： （ｉ）次式で示されるＤ環 （ただしＹは水素、塩素又はシュウ素原子であり、R₂は
任意にハロゲン化された（１−6C）カルボキシリックア
シルオキシ、R₃は水素、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メ
チル、β−メチルであって或いはR₃とR₄とは共にメチレ
ンである）を有する９−α−ヒドロキシステロイドをC
¹⁷−置換基のエピメル化剤で処理し、Ｙが水素である場
合にはエチニル基を17−β−アセチル基へ水和化し、又
はＹがハロゲンである場合には、ハロエチニル基を17−
β−ハロアセチル基へ水和化し、 （ii）任意にハロゲン化された（１−6C）カルボキシリ
ックアシルオキシ基又は任意に置換されたベンゾイルオ
キシ基によってC²¹−ハロゲンを置換し、 （iii）C³及び（又は）C¹⁷上の存在可能な保護基を除去
し、 （iv）C²¹上のエステル基を加水分解し、 （ｖ）前記諸工程のうちのいずれかの工程に従う生成物
を脱水処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを
得る。ただし上記工程（ii）におけるエステル基は既述
のＦ項で定義された通りである。上記工程（ｉ）のエピ
メル化反応については既述のＣ項で説明した。

本発明の、又は本発明で製造された９−α−ヒドロキ
システロイドは当業技術分野の公知方法で脱水処理され
得る。対応する9,11−デヒドロテロイドは例えばドイツ
特許出願DE2814747号の方法に従い硫酸処理を用いて、
又は米国特許第4102907号明細書記載のように９−α−
サルフィネートエステルを経由して、製造され得る。未
刊行の欧州特許出願87201114.3号はシリカゲル及びｐ−
トルエンサルホン酸を用いる方法を教示している。

17−α−ヒドロキシステロイドを、対応する16,17−
デヒドロ化合物へ脱水処理する工程は例えばオキシ塩化
リン及びピリジンの混合物を使用して達成され得る。或
いは別法として17−α−ヒドロキシル基をまずメチルサ
ルホン酸によってエステル化し、次いでコリジンで処理
することにより（上記方法の双方において）９−α−ヒ
ドロキシル基を保有する16（17）二重結合を得る。脱水
処理反応の条件は、17−α−ヒドロキシル基と９−α−
ヒドロキシル基とを同一の反応において除去するように
選択する。

複数の反応を組合わせることの他の利益は9,11−デヒ
ドロステロイドへの脱水処理反応と合成の他の工程、例
えばC³及びC¹⁷上の保護された置換基からの保護基の除
去反応とが相伴って遂行される際に得られる。例えば3,
3−エチレンジオキシ及び17−α−テトラヒドロピラニ
ルオキシ置換基を有する９−α−ヒドロキシステロイド
を硫酸で処理すると一工程で17−α−ヒドロキシ−３−
オキソ−9,11−デヒドロステロイドを生成する。該9,11
−脱水処理生成物は通常は公知の化合物であって薬理学
的に興味ある置換基、例えば11−ヒドロキシル基及び
（又は）９−ハロゲン原子を導入するための適切な出発
原料物質を提供する。

本発明に従って製造された９−α−ヒドロキシ化合物
の９（11）脱水処理は、得られた製品の物理的なデータ
（もしも得られれば）と対照化合物の該データとを比較
することにより、これらの化合物の構造の確認のために
使用され得る。

〔産業上の利用可能性〕

本発明の、又は本発明に従って製造された化合物は薬
理学的に活性なプレグナン、特にコルチコステロイドの
製造のための適切な中間物質であるし、しかもそれら自
体のグルココルチコイド活性及び妊娠前（progestation
al）活性をも有するものである。

本発明は下記の諸実施例によって示される。すべての
製品について９−α−ヒドロキシル基の存在はC¹³NMRに
よって確認された。NMR−スペクトラムは360 MH_Zプロト
ン NMR及び90 MH_Z C¹³NMRを用いて記録された。NMRデ
ータはδ（ppm）units downfield from TMSによって記
録された。百分率は特に示されない限りすべて重量基準
による。

例１ ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−3,
5−ジエン−17−オン 30mlメタノール中の2.2gの９−α−ヒドロキシ−アン
ドロスト−４−エン−3,17−ジオンの懸濁液を攪拌しな
がら、2.2mlのトリメチルオルソホルメートを加え、つ
いで、pHメータの値が0.4になるまで、５％硫酸メタノ
ール溶液を滴下する。室温で１時間、攪拌した後、pH値
が７になるまでトリエチルアミンを加える。それから2m
lの水を加え、1N硫酸を用いてpH値を2.5に調整し、その
混合物を室温でさらに30分間攪拌し、生じた17−ケター
ルを加水分解する。トリエチルアミンを用いてpH値を９
を調整した後、20mlの水を加え、その混合物を氷水中で
冷却しながら30分間攪拌する。沈澱を濾過し、冷水で洗
浄した後に乾燥する。９−α−ヒドロキシ−３−メトキ
シアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンの収量は1.3g
であった。

NMR（CDCl₃）:0.905（C¹⁸H₃）、1.119（C¹⁹H₃）、3.57
（OCH₃）、5.17（C⁴H）、5.31（C⁶H）。

IR（KBr）:3580（OH）、1734（CO）、1645（Ｃ＝Ｃ）、
1612（Ｃ＝Ｃ）。

例２ 150mlメタノール中、33gの出発物質を使用するほかは
同条件で例１の操作を繰り返した。収量27.7g。

例３ ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−メチレン−
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン 乾燥テトラヒドロフラン5.5ml中、0.5gの９−α−ヒ
ドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−1
7−オン及び0.36mlのジエチルオキサレートを含む溶液
を攪拌しながら窒素を吹き込み、５℃にまで冷却する。
窒素雰囲気下、25％（w/v）ナトリウムメタノレート・
メタノール溶液0.46mlを滴下しながら加える。添加後、
５℃で１時間、攪拌を続け、さらに室温で20分間攪拌す
る。次にその反応溶液を再び５℃に冷却し、0.025mlの
酢酸、0.17mlのトリエチルアミン、0.7mlのメタノール
及び0.07mlのホルマリンを順次に加える。５℃で40分間
攪拌した後に、冷浴を除きさらに0.14mlのホルマリンを
加える。攪拌を45分間続けた後、水2.5mlを加え、その
混合物を、2.5mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発乾固し
た。その残渣をメタノールで分散させた後、結晶を濾過
し乾燥した。９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−
メチレン−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンの収
量は100mgであった。

NMR（CDCl₃）:0.854（C¹⁸H₃）、1.051（C¹⁹H₃）、3.51
（OCH₃）、5.10（C⁴H）、5.24（C⁶H）、5.31及び6.00
（CH₂）。

IR（KBr）:3575（OH）、1740（Ｃ＝Ｏ）、1651、1642、
1626（Ｃ＝Ｃ）;m.p.:148〜153℃。

反応混合物を室温で２時間攪拌する以外は同条件でこ
の操作を繰り返した。50gの９−α−ヒドロキシ−３−
メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンから出
発して、目的物質31.0gが得られた。

例４ ９−α−ヒドロキシ−16−メチレン−アンドロスト−
４−エン−3,17−ジオン 27.5mlの無水テトラヒドロフラン中に、2.5gの９−α
−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエ
ン−17−オン及び1.8mlのジエチルオキサレートを含む
溶液を、窒素雰囲気下に攪拌し、５℃に冷却する。それ
から25％（w/v）ナトリウムメタノレート・メタノール
溶液2.3mlを２分間にわたって滴下する。添加後に反応
混合物を５℃で５分間攪拌し、その後に室温で１時間攪
拌する。薄層クロマトグラフィ（SiO₂、トルエン／アセ
トン9/1）によると１時間後に反応は完了している。そ
の混合物を再び５℃に冷却し、0.12mlの酢酸、0.87mlの
トリエチルアミン、3.5mlのメタノール及び0.35mlのホ
ルマリンを順次に加える。５℃での攪拌を１時間行った
後、さらに0.7mlのホルマリンを加え、その混合物を室
温で45分間攪拌する。ついで10mlの酢酸エチル及び10ml
の水を加え、pHを0.5に調整した後に攪拌を2.5時間続け
る。有機層を分取し、蒸発乾固する。残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を
蒸発させる。残渣をメタノールで分散させ、結晶を濾過
し、冷メタノールで洗浄した後に乾燥する。９−α−ヒ
ドロキシ−16−メチレン−アンドロスト−４−エン−3,
17−ジオンの収量は1.71gであった。

NMR（CDCl₃）:0.866（C¹⁸H₃）、1.269（C¹⁹H₃）、3.01
（OH）、5.32及び5.97（CH₂）、5.76（C⁴H）。

IR（KBr）:3460（OH）、1760（CO）、1650（CO）、1620
（Ｃ＝Ｃ）;m.p.245〜250℃（分解）。

例５ ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−β−メチル
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン ナトリウムメトキサイドの25％（w/v）メタノール溶
液（0.92ml）を５℃でテトラヒドロフラン（10ml）中、
1gの９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−
3,5−ジエン−17−オン及び0.72mlのジエチルオキサレ
ート溶液を加える。室温で１時間攪拌した後に重炭酸ナ
トリウム（110mg）を加え、溶媒を蒸発させてからアセ
トン（6ml）及びヨウ化メチル（1ml）を加える。

その反応混合物を密封したフラスコ中、65℃で18時間
加熱し、室温に冷却した後、臭化メチル（3.5ml）のア
セトン溶液を加える。反応混合物を15分間攪拌した後に
減圧蒸発乾固し、さらに10mlのメタノール及び25％（w/
v）ナトリウムメトキサイド・メタノール溶液0.7mlを−
10℃で加える。15分間攪拌した後に水（10ml）及び酢酸
を加える。反応混合物を塩化メチレン（１％（v/v）ト
リエチルアミン含有）で２度抽出する。有機層を合わ
せ、乾燥後に蒸発させる。粗生成物をシリカゲル（１％
トリエチルアミン含有トルエン）で精製し、100mgの９
−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−β−メチルアン
ドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得た。

IR（KBr）:3460（OH）、1715（CO）、1630、1660（Ｃ＝
Ｃ）。

NMR（CDCl₃）：＝0.864（C¹⁸H₃）、1.115（C¹⁹H₃）、1.
21（C¹⁶H₃）、3.57（OCH₃）、5.18（C⁴H）、5.33（C
⁶H）。

例６ ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−β−メチル
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン テトラヒドロフラン（10ml）中、10％パラジウムカー
ボン（200mg）懸濁液を窒素で洗浄し、水素を飽和す
る。窒素で洗浄し、水素で飽和した９−α−ヒドロキシ
−３−メトキシ−16−メチレン−アンドロスタ−3,5−
ジエン−17−オン（0.5g）のテトラヒドロフラン溶液
（10ml）を５分間に渡って添加する。その反応混合物を
水素雰囲気下、１時間攪拌し、さらに窒素で洗浄する。
濾剤ダイカライト（Dicalite）で濾過した後に２滴のト
リエチルアミンを濾液に加え、減圧蒸発すると油状物と
なり、メタノール（5ml）中で結晶化する。５℃に１時
間冷却した後にその沈澱を濾過し、冷メタノールで洗浄
してから乾燥する。９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ
−16−β−メチルアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オ
ンの収量:130mg。

IR及びNMRのスペクトルは例５で得られたものと同じ
ものであった。

例７ ９−α−ヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスタ−
４−エン−3,17−ジオン 10％パラジウムカーボン（2.4g）のテトラヒドロフラ
ン（100ml）中の懸濁液を窒素で洗浄し、水素を飽和さ
せる。窒素で洗浄後、水素を飽和した９−α−ヒドロキ
シ−３−メトキシ−16−メチレン−アンドロスタ−3,5
−ジエン−17−オン（12g）のテトラヒドロフラン溶液
を５分間に渡って添加する。水素雰囲気下にその反応混
合物を１時間攪拌し、ついで窒素で洗浄する。いくらか
の濾剤ダイカライトを加え、反応混合物を攪拌し、濾過
する。濾液を減圧下で蒸発させると油状物（14g）とな
り、それにメタノール（100ml）及び水（2.5ml）を加え
る。この反応混合物をpH8.0で15分間攪拌する。水（10m
l）を加えた後、生じた沈澱を濾過し、メタノール／水
で洗浄する。粗生成物を塩化メチレンから結晶させ、6.
1gの９−α−ヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト
−４−エン−3,17−ジオンを得た。

IR（KBr）:3465（OH）、1735（CO）、1650（CO）、1605
（Ｃ＝Ｃ）。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d6）:0.876（C¹⁸H₃）、1.21（C
¹⁶H₃）、1.336（C¹⁹H₃）、5.84（C⁴H）。

例８ 17−β−シアノ−９−α,17−α−ヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン 2mlのメタノール中に250mgの９−α−ヒドロキシアン
ドロスト−４−エン−3,17−ジオン及び250mgのシアン
化カリウムを含む懸濁液を室温で攪拌する。この混合物
に85マイクロリットルの酢酸を加え、室温で17時間攪拌
を続ける。それから150マイクロリットルの酢酸及び8.7
5mlの水を加える。結晶性沈澱を濾過して集め、水洗し
て、乾燥する。粗生成物を１％v/vの酢酸を含むエタノ
ールから結晶化する。純粋な17−β−シアノ−９−α,1
7−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オ
ンの収量は170mgであった。

M.p.209〜213;▲［α］²³ _D▼＝＋99.0°（Ｃ＝0.3;ジ
オキサン）。

IR（KBr）:3410（OH）、2220（CN）及び1625（CO）。

NMR（DMSO−d6）:0.859（C¹⁸H₃）、1.252（C¹⁹H₃）、4.
16（OH）、5.65（C₄H）、6.22（OH）。

例９ 17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシアン
ドロスト−４−エン−３−オン 250mgの９−α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン
−3,17−ジオン、375マイクロリットルのアセトン・シ
アノヒドリン及び５マイクロリットルの、50％水酸化ナ
トリウム水溶液の混合物を、溶液が透明になるまで、ス
チームバス上で加熱し、その後、室温まで冷却する。生
成物を結晶化するために、室温に１晩放置した後、反応
混合物に１滴の酢酸を加えて中和し、アセトンを加えて
攪拌する。結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥す
る。生成物を１％（v/v）酢酸を含むエタノールから再
結晶し、純粋な99mgの17−β−シアノ−９−α,17−α
−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンを得
た。M.p.209〜211℃；［α］_D ²⁵＝＋98.4°（Ｃ＝0.5;
ジオキサン）。

IR及びNMRスペクトルは例８で述べた製品と同一であっ
た。

例10 17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシ−16
−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン 4mlの塩化メチレン及び4mlのメタノール中に1.0gの９
−α−ヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト−４−
エン−3,17−ジオン及び5gのシアン化カリウムを含む懸
濁液を室温で攪拌する。1.7mlの酢酸を加えて室温で６
日間攪拌を続ける。3mlの酢酸を加えた後に反応混合物
を乾固するまで減圧蒸発する。残渣を水で攪拌し、濾過
し、水洗し、乾燥する。粗生成物（0.82g）をシリカゲ
ルで、トルエン／アセトン 5/1を用いて精製する。エ
タノールからの結晶化により299mgの純粋な17−シアノ
−９−α,17−ジヒドロキシ−16−β−メチル−アンド
ロスト−４−エン−３−オンを得た。

M.p.248〜251℃；［α］_D ²¹＝＋102°（Ｃ＝0.5;ジオ
キサン）。

IR（KBr）:3418（OH）、2221（CN）、1630（CO）。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d6）:0.949（C¹⁸H₃）、1.29
（C^16H ₃）、1.310（C¹⁹H₃）、3.26（OH）、5.76（O
H）、5.80（C⁴H）。

例11 17−β−シアノ−17−α−ジヒドロキシアンドロスタ
−4,9（11）−ジエン−３−オン 1.1mlの70％硫酸中で443mgの17−β−シアノ−９−
α,17−α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３
−オンを攪拌する。16時間後、水を加え、生じた沈澱を
濾過し、水洗して乾燥する。その粗生成物（376mg）を
メタノールから結晶化する。２つの生成物の混合物が20
6mg得られた。クロマトグラフィー（SiO₂;5％アセトン
含有トルエンで溶出）で65mgの純粋な17−β−シアノ−
17−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,9（11）−ジエン
−３−オンを得た。M.p.199〜201℃；▲［α］²⁵ _D▼＝
＋98.0°（Ｃ＝0.5;ジオキサン）。

IR（KBr）:3225（OH）、2220（CN）、1650（CO）及び16
14（Ｃ＝Ｃ）。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d6）:0.915（C¹⁸H₃）、1.357（C^19H
₃）、5.58（C¹¹H）、5.67（OH）及び5.74（C⁴H）。

これらのデータは17−β−シアノ−17−α−ヒドロキ
シアンドロスタ−4,9（11）−ジエン−３−オンに関す
る文献〔Nitta et al.:Bull.Chem.Soc.Jpn.,58,978−98
0（1985）〕のデータと一致した。

２番目に、より極性の高い生成物37mgを得た。これは
17−β−カルバモイル,17−α−ヒドロキシアンドロス
タ−4,9（11）−ジエン−３−オンであると思われる。

IR（KBr）:3460（OH）、3283（NH）、3038（＝CH）、16
65（２×CO）、1620（Ｃ＝Ｃ）、1589（Ｃ＝Ｃ）。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d6）:0.685（C¹⁸H₃）、1.352（C^19H
₃）、4.93（OH）、5.45（C¹¹H）、5.68（C⁴H）、6.56、
6.76（２×br,s,NH₂）。

例12 17−シアノ−９−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,16
−ジエン−３−オン 窒素雰囲気下で、5mlピリジン中で攪拌中の1gの17−
β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシアンドロス
ト−４−エン−３−オンを含む懸濁液に2.5mlのメチル
スルホニルクロライドを加える。室温で８時間攪拌した
後に反応混合物を100gの氷及び100mlの1N塩酸の混合物
の中に滴下てる。イソブチルメチルケトンで抽出した後
に有機層を水洗し、減圧蒸発すると17−β−シアノ−９
−α−ヒドロキシ−17−α−メチルサルホニルオキシア
ンドロスト−４−エン−３−オンが得られ、これをその
他の精製操作なしに、10mlのコリジン中で窒素雰囲気下
に１時間煮沸する。その溶液を室温まで冷却し、25mlの
水、75mlのイソブチルメチルケトン及び10mlの37％塩酸
を加える。抽出後にイソブチルメチルケトン層を３度水
洗し、減圧下で蒸発乾固する。この粗生成物をクロマト
グラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン 19/1）で
精製する。酢酸エチルからの結晶化で469mgの17−シア
ノ−９−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,16−ジエン−
３−オンを得た。

IR（KBr）:3438（OH）、2201（CN）、1662（CO）、16
38（Ｃ＝Ｃ）、1584（Ｃ＝Ｃ）。

NMR（CDCl₃）:0.982（C¹⁸H₃）、1.352（C^19H ₃）、2.41
（OH）、5.86（C⁴H）、6.65（C¹⁶H）。

中間化合物として、17−β−シアノ−９−α−ヒドロキ
シ−17−α−メチルサルホニルオキシアンドロスト−４
−エン−３−オンが単離され、次のデータに基づき同定
した。

NMR（CDCl₃）:1.071（C¹⁸H₃）、1.337（C^19H ₃）、2.41
（OH）、3.18（SO₂CH₃）、5.87（C⁴H）。

例13 2.5mlのオキシ塩化リン及び5mlのピリジンの混合物中
に、0.5gの17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オンを含む懸濁液を
10分間還流することにより前例と同じ生成物を得た。混
合物を冷却した後にこの混合物を100gの氷、100mlの水
及び5mlの37％塩酸の混合物中に滴下する。結晶を濾過
し水で洗浄して乾燥する。収量0.20g。

例14 17−シアノアンドロスタ−4,9（11）,16−トリエン−
３−オン 375マイクロリットルの70％硫酸中に150mlの17−シア
ノ−９−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,16−ジエン−
３−オンを含む溶液を室温で５時間攪拌する。5mlの水
を添加した後に生じた沈澱を濾過し、水洗して乾燥す
る。この粗生成物（130g）をクロマトグラフィ（シリカ
ゲル、２％v/vアセトンを含むトルエンで溶出）で精製
し、ヘキサンからの結晶化で67mgの純粋な17−シアノア
ンドロスタ−4,9（11）,16−トリエン−３−オンを得
た。

M.p.148.5〜149.5℃。

IR（KBr）:3062、3038、3015（＝CH）、2203（CN）、16
66（CO）、1629、1611、1591（Ｃ＝Ｃ）。

NMR（CDCl₃）:0.915（C¹⁸H₃）、1.369（C¹⁹H₃）、5.57
（C¹¹H）、5.76（C⁴H）、6.66（C¹⁶H）。

例15 17−α−エチニル−９−α,17−β−ジヒドロキシ−
アンドロスト−４−エン−３−オン 乾燥したテトラヒドロフラン（7ml）中の９−α−ヒ
ドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−1
7−オン（1.072g）及びリチウムアセチライド・エチレ
ンジアミン複合体（90％）（1.663g）を含む溶液を室温
で20時間攪拌する。この反応物を冷却し、4NHClでpH1.0
とし、室温で45分間攪拌する。その後に大部分のテトラ
ヒドロフランを減圧蒸発し、その内容物をクロロホルム
で抽出する。クロロホルム抽出物を合併し、食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧
で除去し、生成物を真空乾燥する。収量0.708g。その生
成物を、溶出液としてトルエン：アセトン＝2:1を用い
たクロマトグラフィによりさらに精製し、表題の化合物
を得た。

IR（KBr）:3616（OH）、3400（OH）、3266（＝CH）、20
94（Ｃ≡Ｃ）、1646（CO）、1607（Ｃ＝Ｃ）。

NMR（DMSO−d6）:0.748（C¹⁸H₃）、1.230（C¹⁹H₃）、3.
27（C²¹H）、4.03（OH）、5.23（OH）、5.62（C⁴H）。¹³ C−NMR（DMSO−d6）:12.03（C¹⁸）、19.56（C¹⁹）、7
5.36（C²¹）、125.01（C⁴）、75.04（C⁹）、78.06
（C¹⁷）、89.15（C²⁰）、171.03（C⁵）。

質量スペクトル m/e:328、310、295、284。

例16 17−α−エチニル−９−α−ヒドロキシ−17−β−ニ
トロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン 17−α−エチニル−９−α,17−β−ジヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン（411mg）を無水酢酸
（3.1ml）中に含む懸濁液を攪拌しながら窒素雰囲気下
に−25℃で発煙硝酸（0.31ml）を滴下する。−20℃で１
時間攪拌後に反応混合物を25mlの氷水中に注ぎ、攪拌す
る。生じた沈澱を濾過し、塩化メチレンに溶かす。この
溶液を中性になるまで水洗し、乾燥後に減圧蒸発して表
題の化合物を得る（0.44g、収率94％）。

NMR（CDCl₃/DMSO−d6 3/1）:0.963（C¹⁸H₃）、1.310（C
¹⁹H₃）、3.08（C²¹H）、3.69（OH）、5.75（C⁴H）。

IR（KBr）:3391、3315、2143、1650、1628、1308、128
9。

例17 17−β−エチニル−９−α,17−α−ジヒドロキシ−
アンドロスト−４−エン−３−オン 17−α−エチニル−９−α−ヒドロキシ−17−β−ニ
トロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン（400m
l）をテトラヒドロフラン（1.2ml）中に含む溶液に、水
（1.2ml）及び硝酸銀（46mg）を加える。その反応混合
物を室温で72時間攪拌した後にテトラヒドロフランを減
圧蒸発する。硝酸（65％、0.6ml）を加えてからその混
合物を塩化メチレンで抽出し、中性になるまで水洗し、
減圧蒸発して表題の粗化合物（0.34g）を得た。粗生成
物をテトラヒドロフラン及びヘキサンから結晶化する。

NMR（CDCl₃）:0.923（C¹⁸H₃）、1.335（C¹⁹H₃）、2.51
（C²¹H）、5.88（C⁴H）。

NMR（DMSO−d6）:0.790（C¹⁸H₃）、1.233（C¹⁹H₃）、3.
19（C²¹H）、4.02（OH）、5.07（OH）、5.62（C⁴H）。

例18 ９−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−
3,20−ジオン 17−β−エチニル−９−α,17−α−ジヒドロキシ−
アンドロスト−４−エン−３−オン（80mg）を酢酸／水
/30％硫酸（0.48ml、20/4/0.5v/v/v）の混合物中に懸濁
する。酸化第二水銀（9.6mg）を加え、その反応混合物
を35℃で105分間攪拌する。水酸化ナトリウム溶液を加
えて反応混合物を中和し、さらに水（0.4ml）を加え
る。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を中性
になるまで水洗し、乾燥後に減圧蒸発して表題の化合物
70mgを得た。

IR（KBr）:3485（２×OH）、1700（CO）、1665（CO）、
1614（Ｃ＝Ｃ）。

NMR（CDCl₃）:0.737（C¹⁸H₃）、1.317（C¹⁹H₃）、2.27
（C²¹H₃）、3.15（OH）、5.87（C⁴H）。

CNMR（CDCl₃）:14.31（C¹⁸）、19.78（C¹⁹）、27.59（C
²¹）、37.25（C⁸）、43.64（C¹⁴）、44.19（C¹⁰）、47.
59（C¹³）、76.21（C⁹）、89.80（C¹⁷）、126.49
（C⁴）、168.24（C⁵）、199.30（C³）、211.01
（C²⁰）。

例19 ９−α,17−β−ジヒドロキシ−17−α−エチニル−1
6−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−メチレンア
ンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン（1.049g）、リチ
ウムアセチライド・エチレンジアミン複合体（90％）
（1.933g）を含む乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の
溶液を室温で20時間攪拌する。その反応混合物を冷却し
た後に4NHClを用いてpH1.0に調整し、さらに室温で45分
間攪拌する。その後に溶媒混合物の大半を減圧蒸発し、
その内容物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽
出物を合併して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、生成物を真空乾
燥する。収量0.490g。この生成物をさらに、溶出液とし
てトルエン／アセトン（2/1）を用いたクロマトグラフ
ィで精製した。

IR（KBr）:3609（OH）、3403（OH）、3251（≡CH））、
3081（＝CH₂）、1650（CO）、1611（Ｃ＝Ｃ）。

NMR（DMSO−d6）:0.666（C¹⁸H₃）、1206（C¹⁹H₃）、3.3
1（Ｃ≡CH）、4.11（OH）、4.93、5.23（Ｃ＝CH₂）、5.
55（OH）、5.63（C⁴H）。¹³ C−NMR（DMSO−d6）:12.05（C¹⁸）、19.54（C¹⁹）、7
5.71（C²¹）、108.34（メチレン）、125.06（C⁴）、75.
43（C⁹）、79.06（C¹⁷）、86.31（C²⁰）、154.44
（C¹⁶）、170.88（C⁵）。

質量スペクトル m/e:340、322、314。

例20 17−α−アセチル−９−α,17−β−ジヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン 窒素雰囲気下に、15℃で３分間にわたりテトラヒドロ
フラン（12.5ml）を15％ｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液（25ml）に滴下する。ついでエチルビニルエーテル
（12.5ml）を５分間にわたって滴下した後にその溶液を
20分間還流し、20℃に冷却してから固体の９−α−ヒド
ロキシ−３−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17
−オン（1.25g）を加える。その反応混合物を20℃で30
分間攪拌する。０℃に冷却した後に水（12.5ml）を加え
る。有機層を分離し、水洗する。

集めた水層をトルエンで抽出する。その有機層を合併
し洗浄後に乾燥し、減圧蒸発すると油状物が得られる。
これをメタノール（5ml）と水（1ml）の混合物に溶か
す。6N塩酸をpH0.7になるまで加え、室温下に10分間攪
拌してから水を加える。反応混合物を塩化メチレンで抽
出し、中性になるまで洗浄した後に乾燥して減圧蒸発す
る。クロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン／アセト
ン4/1）により表題化合物（収量540mg）が得られた。

NMR（CDCl₃）:0.983（C¹⁸H₃）、1.300（C¹⁹H₃）、2.25
（C²¹H₃）、5.78（C⁴H）、7.13（OH）。

IR（KBr）:3508（OH）、3400（OH）、1685（CO）、1665
（CO）、1612（Ｃ＝Ｃ）。

例21 17−α−シアノ−９−α−ヒドロキシ−16−β−メチ
ル−17−β−トリメチルシリルオキシアンドロスト−４
−エン−３−オン ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−3,
5−ジエン−17−オン（0.99g、3.0mmol）の塩化メチレ
ン（6ml）中の溶液にシアン化カリウム（30mg）、18−
クラウン−６（30mg）及びトリメチルシリルサイアナイ
ド（0.48ml;3.6mmol）を窒素雰囲気下で攪拌しながら加
える。反応混合物を室温で16時間攪拌し、油状物になる
まで減圧濃縮する。油状物を3N塩酸（15ml）中で３時間
攪拌すると固体となり、それを濾過し、水洗し、乾燥
し、メタノール／水から結晶化すると表題化合物0.92g
（71％）が得られた。

M.p.:211〜213℃。

NMR（CDCl₃）:0.25（s,9H）、0.818（C¹⁸H₃）、1.026
（C¹⁶H₃）、1.314（C¹⁹H₃）、5.87（C⁴H）。

IR（KBr）:3415（OH）、2225（CN）、1675（CO）、1615
（Ｃ＝Ｃ）。

例22 17−α−シアノ−９−α,17−β−ジヒドロキシ−16
−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン 17−α−シアノ−９−α−ヒドロキシ−16−β−メチ
ル−17−β−トリメチルシリルオキシアンドロスト−４
−エン−３−オン（0.70g）を3N塩酸中に含む懸濁液（2
8ml）を室温で48時間攪拌する。その懸濁液を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗し減圧濃縮する。残渣を塩
化メチレン／ジエチルエーテルから結晶化させる。結晶
を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄後に乾燥すると0.40
g（71％）の表題化合物が得られた。

M.p.:270〜272℃。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d6）:0.838（C¹⁸H₃）、1.072（C¹⁶H
₃）、1.294（C¹⁹H₃）、3.87（OH）、5.73（C⁴H）、6.07
（OH）。

IR（KBr）:3500（OH）、3400（0H）、2225（CN）、1665
（CO）。

例23 17−α−シアノ−９−α,17−β−ジヒドロキシアン
ドロスト−４−エン−３−オン 塩化メチレン中に９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン（3.16g,10mmo
l）、シアン化カリウム（100mg）、18−クラウン−６
（100mg）を含む溶液（20ml）に窒素雰囲気下でトリメ
チルシリルサイアナイド（1.6ml、12mmol）、を攪拌し
ながら加える。室温で17時間攪拌した後に溶媒を減圧蒸
発しその後に残渣に3N塩酸（50ml）を加える。数時間攪
拌すると生成物が沈澱してくる。25時間後にその沈澱を
濾過し水洗し、乾燥した後にエタノール／酢酸エチルか
ら結晶化すると表題化合物1.71g（52％）が得られた。

M.p.:217〜219℃。

NMR（DMSO−d6）:0.891（C¹⁸H₃）、1.316（C¹⁹H₃）、5.
85（C⁴H）。

IR（KBr）:3520（OH）、3240（0H）、2215（CN）、1660
（CO）。

例24 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−９−α,17−
α−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン 17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン（5.0g）オルトギ酸トリメ
チル（6.25ml）、エチレングリコール（43.75ml）及び
ベンゼン（25ml）の懸濁液に、ｐ−トルエンサルホン酸
モノ水和物（192mg）を攪拌しながら加えると、やがて
その出発物質が溶けだす。その混合物を室温で４時間攪
拌していると生成物が沈澱してくる。その反応混合物を
水（50ml）、ピリジン（1ml）及びジエチルエーテル（5
0ml）の混合物に注ぎ、スラリを濾過する。結晶を水洗
して乾燥すると4.5gの表題化合物が得られた。

NMR（CDCl₃）:0.926（C¹⁸H₃）、1.167（C¹⁹H₃）、3.94
（エチレンジオキシ−Ｈ）、5.36（C⁶H）、5.38（O
H）。

IR（KBr）:3562（OH）、3405（0H）、2240（CN）。

例25 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−９−α−ヒ
ドロキシ−17−α−（テトラヒドロピラン−２′−イル
オキシ）−アンドロスト−５−エン 塩化メチレン（10ml）及び2,3−ジヒドロピラン（10m
l）中に17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−９−
α，ジヒドロキシアンドロスト−５−エン（5.0g）を含
む溶液に、ｐ−トルエンサルホン酸モノ水和物（50mg）
を攪拌しながら加える。室温で３時間攪拌後にピリジン
（2ml）を加え、反応混合物を水に注ぎ込む。二相を分
離させて水層を塩化メチレン（10ml）で抽出する。合併
した有機層を乾燥し、油状物になるまで減圧濃縮する。
ジエチルエーテルから油状物を結晶化させ、２種のジア
ステレオマーの混合物として、4.5gの表題化合物が得
た。

M.p.:210℃（分解）。

NMR（CDCl₃）:0.972、0.995（C¹⁸H₃）、1.176（C
¹⁹H₃）、3.58、3.91（２×m,2H）、3.91（エチレンジオ
キシ−Ｈ）、5.01、5.05（２×tr,1H）、5.36（C⁶H）。

IR（KBr）:3554（OH）、2228（CN）。

例26 3,3−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−17−α
−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−プレグ
ン−５−エン−20−オン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−９−α−
ヒドロキシ−17−α−（テトラヒドロピラン−２′−イ
ルオキシ）−アンドロスト−５−エン（0.4g）を乾燥テ
トラヒドロフラン（3ml）中に含む溶液に、５％メチル
リチウムのジエチルエーテル溶液（1.6M,2ml）を攪拌し
ながら滴下する。室温で２時間攪拌した後に酢酸（1.6m
l）及び水（0.8ml）の混合物を加える。有機層を炭酸カ
リウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後に減圧濃縮する。
残渣をヘキサン／ジエチルエーテルから結晶化して２種
のジアステレオマーの混合物として表題化合物（0.19
g）を得た。

NMR（CDCl₃）:0.602（C¹⁸H₃）、1.157（C¹⁹H₃）、2.1
2、2.20（C²¹H₃）、3.51、3.97（２×m,2H）、3.97（エ
チレンジオキシ−Ｈ）、4.50（tr,1H）、5.40（C⁶H）。

例27 ９−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−
3,20−ジオン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−９−α−
ヒドロキシ−17−α−（テトラヒドロピラン−２′−イ
ルオキシ）−アンドロスト−５−エン（0.40g）を乾燥
テトラヒドロフラン（3ml）中に含む溶液に、５％メチ
ルリチウムを含むジエチルエーテル溶液（1.6M,2ml）を
攪拌しながら加える。室温で２時間攪拌した後に2N塩酸
（2ml）を加え、その反応混合物を60℃に15分間加熱す
る。冷却後に反応混合物を塩化メチレンで抽出する。有
機層を2N水酸化ナトリウム溶液、さらに水で洗い、乾燥
後に減圧濃縮すると表題化合物が得られた。NMR及びIR
は例18で得られた生成物のスペクトルと一致した。

例28 17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシ−３
−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン 17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシアン
ドロスト−４−エン−３−オン（1.0g）及びオルトギ酸
トリメチル（1ml）をジオキサン（15ml）中に含む溶液
に、ｐ−トルエンサルホン酸モノ水和物（160mg）を攪
拌しながら加えると、やがて出発物質が溶けてくる。反
応混合物を室温で３時間攪拌するとその間に生成物が沈
澱してくる。ピリジンを何滴か加えた後に反応混合物を
水に注ぎ込む。沈澱を濾過し水洗し乾燥すると表題化合
物（0.9g）が得られる。

NMR（CDCl₃＋DMSO−d6）:0.897（C¹⁸H₃）、1.043（C¹⁹H
₃）、3.01（OH）、3.52（OCH₃）、5.13（C⁴H）、5.20
（C⁶H）、6.14（OH）。

例29 17−β−シアノ−９−α−ヒドロキシ−17−α−（テ
トラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−アンドロスト
−４−エン−３−オン 17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシアン
ドロスト−４−エン−３−オン（5.0g）を塩化メチレン
（12.5ml）中に含む溶液に、ｐ−トルエンサルホン酸モ
ノ水和物（50mg）を攪拌しながら加える。室温で２時間
攪拌した後にその反応混合物を1Mの重炭酸ナトリウム水
溶液（25ml）に注ぎ、イソブチルメチルケトン（50ml）
で抽出する。有機層を３度水洗し、乾燥し、乾固するま
で減圧濃縮する。クロマトグラフィ（シリカゲル；トル
エン／アセトン５−30％ v/v）による精製により、２
種のジアステレオマーの混合物として表題化合物が得ら
れた（5.46g、87％）。

NMR（CDCl₃）：デルタ1.010、1.031（C¹⁸H₃）、1.336
（C¹⁹H₃）、2.42（OH）、3.63、3.93（２×m,2H）、4.9
8、5.04（２×tr,1H）、5.85（C⁴H）。

IR（KBr）:3410（OH）、2235（CN）、1665（CO）、1615
（Ｃ＝Ｃ）。

例30 17−β−シアノ−９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ
−17−α−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）
−アドロスタ−3,5−ジエン 17−β−シアノ−９−α−ヒドロキシ−17−α−（テ
トラヒドロピラン−２′−イルオキシ）アンドロスト−
４−エン−３−オン（0.40g）をオルトギ酸トリメチル
（1ml）及びメタノール（2ml）中に含む溶液に、ｐ−ト
ルエンサルホン酸モノ水和物（4mg）を攪拌しながら加
える。室温で10分間攪拌した後にTLCはエノールエーテ
ルへの反応が完了していることを示した。一滴のピリジ
ンを加えた後に反応混合物を減圧濃縮し、ガラス状固体
として表題化合物を得、さらに精製することなしに直接
次の工程に使用した。

例31 ９−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−
3,20−ジオン 例30で調製した粗エノールエーテルを乾燥テトラヒド
ロフラン（3ml）に溶かし、ついで５％メチルリチウム
のジエチルエーテル溶液（2ml）を滴下する。さらにテ
トラヒドロフラン（1ml）を加え、その反応混合物を室
温で２時間攪拌した。2N塩酸添加後（4ml）に反応混合
物を60℃で１時間加熱し、室温まで冷却した後に酢酸エ
チル／水で抽出した。有機層を水、炭酸カリウム溶液及
び水で順次洗浄し、乾燥後に減圧濃縮して表題化合物
（0.31g）得、さらにジエチルエーテルからの結晶化で
精製した。

IRは例18で得られた化合物のスペクトルと一致した。

例32 17−α−ブロモエチニル−９−α−ヒドロキシ−17−
β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン 17−α−エチニル−９−α−ヒドロキシ−17−β−ニ
トロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン（373mg;
1mmol）をアセトン（7ml）中に含む溶液に、Ｎ−ブロモ
サクシンイミド（0.22g;1.24mmol）及び硝酸銀（18mg）
を室温で攪拌しながら加える。30分間攪拌した後に反応
混合物に氷水を加える。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチ
ル及び塩化メチレンの混合物に溶かす。この有機溶液を
水洗し乾燥し減圧濃縮して表題化合物を得た（420mg;収
率93％）。

NMR（CDCl₃）:0.969（C¹⁸H₃）、1.331（C¹⁹H₃）、2.42
（OH）、5.88（C⁴H）。

IR（KBr）:3328（OH）、2202（Ｃ≡Ｃ）、1664（CO）、
1630、1301、1287（ONO₂）。

例33 21−ブロモ−17−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒド
ロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン 17−α−ブロモエチニル−９−α−ヒドロキシ−17−
β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン
（360mg）をギ酸（3.05ml）及び１−メチル−ピロリド
ン（0.61ml）中に含む溶液に、硝酸銀（15.3mg）を室温
で加える。室温で７時間攪拌した後に反応混合物を氷水
及び塩化メチレンの混合物中に注ぎ込む。有機層を中性
になるまで水洗し、乾燥後に乾固するまで減圧濃縮す
る。粗生成物（0.50g）をトルエン／アセトン3/1を用
い、シリカゲル上で精製して表題化合物0.19g（52％）
を得た。

NMR（CDCl₃）:0.758（C¹⁸H₃）、1.337（C¹⁹H₃）、2.42
（OH）、3.98、4.07（C²¹H₂）、5.89（C⁴H）、8.09（ホ
ルミル−Ｈ）。

IR（KBr）:3400（OH）、1720（CO）、1636（CO）、1150
（COC）。

例34 21−ブロモ−９−α,17−α−ジヒドロキシプレグン
−４−エン−3,20−ジオン 21−ブロモ−17−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒド
ロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン（100mg;0.23
mmol）及び重炭酸カリウム（78mg）をメタノール（8.1m
l）及び水（1.3ml）の混合液中に含む懸濁液を室温で４
時間攪拌する。メタノールを減圧蒸発した後に残渣を塩
化メチレン及び水で抽出する。有機層を水洗し、乾燥し
減圧濃縮して表題化合物（93mg）を得た。

NMR（CDCl₃）:0.726（C¹⁸H₃）、1.325（C¹⁹H₃）、2.43
（OH）、4.20、4.40（C²¹H₂）、5.87（C⁴H）。

IR（KBr）:3460、3400（OH）、1732（CO）、1655（C
O）、1622（Ｃ＝Ｃ）。

例35 21−アセトキシ−９−α,17−α−ジヒドロキシプレ
グン−４−エン−3,20−ジオン 21−ブロモ−９−α,17−α−ジヒドロキシプレグン
−４−エン−3,20−ジオン（30mg）をアセトン（0.75m
l）中に含む懸濁液を密封した瓶の中で60℃で１時間加
熱する。TLC（トルエン／アセトン3/1）で反応が完了し
ていることが分る。反応混合物を塩化メチレンと水で抽
出する。有機層を中性になるまで水洗し、乾燥し濃縮し
て表題化合物（27mg）を得た。

NMR（CDCl₃）:0.716（C¹⁸H₃）、1.318（C¹⁹H₃）、2.17
（COCH₃）、4.89、5.05（C²¹H₂）、3.1（OH）、5.86（C
⁴H）。

IR（KBr）:3470（OH）、1750（OCO）、1720（CO）、164
9（CO）。

例36 17−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシプレグ
ン−４−エン−3,20−ジオン及び９−α−ヒドロキシプ
レグナ−4,16−ジエン−3,20−ジエン 17−α−エチニル−９−α,17−β−ジヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン（1.0g、3.05mmol）を
ジメチルホルムアミド（10ml）中に含む溶液に、トリフ
ルオロ酢酸無水物（1.29ml、9.15mmol）を攪拌しなが
ら、２℃で滴下する。反応混合物を10分間攪拌した後
に、ギ酸（10ml）及び酢酸第２水銀（0.14g）を加え
る。55℃で９時間攪拌した後に反応混合物を水（60ml）
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、乾
燥し減圧濃縮する。生じた粗化合物をクロマトグラフ
（シリカゲル：トルエン／アセトン 4/1）で精製して
２種の生成物を得た： 470mgの17−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキ
シプレグン−４−エン−3,20−ジオン： NMR（CDCl₃）:0.701（C¹⁸H₃）、1.332（C¹⁹H₃）、2.09
（C²¹H₃）、2.43（OH）、5.89（C⁴H）、8.09（ホルミル
−Ｈ）。

IR（KBr）:3400（OH）、1730（CO）、1651（CO）、1620
（Ｃ＝Ｃ）、1162（COC）； 及び170mgの９−α−ヒドロキシプレグナ−4,16−ジエ
ン−3,20−ジオン： NMR（CDCl₃）:0.948（C¹⁸H₃）、1.347（C¹⁹H₃）、2.26
（C²¹H₃）、2.41（OH）、5.86（C⁴H）、6.73（C¹⁶H）。

IR（KBr）:3468（OH）、1660（CO）、1620（Ｃ＝Ｃ）、
1581（Ｃ＝Ｃ）。

例37 ９−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−
3,20−ジオン 17−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシプレグ
ン−４−エン−3,20−ジオン（100mg）をメタノール（1
0ml）及び水（1.6ml）の混合物中に含む溶液に、重炭酸
カリウム（94mg）を室温で攪拌しながら加える。室温で
20時間攪拌した後にメタノールを減圧蒸発する。残渣を
塩化メチレン及び水で抽出する。有機層を水洗し乾燥し
減圧濃縮して80mg（86％）の表題化合物を得た。

IR及びNMRは例18で得られた生成物のスペクトルと一致
していた。

例38 3,3−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシアンドロ
スト−５−エン−17−オン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−９−α,17
−α−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン（0.20g）
をメタノール（5ml）中に含む溶液に、2N水酸化ナトリ
ウム（1ml）を攪拌しながら加えると透明な溶液が得ら
れる。TLCによると、室温で10分間後に反応が完了して
いることがわかる。水（5ml）を加え、生じた沈澱を濾
過し、水洗し乾燥して0.11gの表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.886（C¹⁸H₃）、1.186（C¹⁹H₃）、3.94
（エチレンジオキシ−Ｈ）、5.42（C⁶H）。

IR（KBr）:3595（OH）、1742（CO）。

例39 3,3−エチレンジオキシ−17−α−エチニル−９−α,
17−β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン リチウムアセチライド・エチレンジアミン複合体（90
％）（1.5g）をエチレンジアミン（5ml）中に含む懸濁
液に対し、3,3−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキ
シアンドロスト−５−エン−17−オン（1.0g）をジオキ
サン（15ml）中に含む溶液を、攪拌しながら10分間にわ
たって滴下する。室温で４時間攪拌した後に水及び塩化
メチレン（100ml）を、その反応混合物に加える。有機
層を中性になるまで水洗し、乾燥後に減圧濃縮する。粗
生成物（0.94g）を、ヘキサン及び塩化メチレンから結
晶化して表題化合物（0.59g;55％）を得た。

NMR（CDCl₃）:0.873（C¹⁸H₃）、1.175（C¹⁹H₃）、1.16
（OH）、2.60（C²¹H）、3.93（エチレンジオキシ−
Ｈ）、5.40（C⁶H）。

IR（KBr）:3580（OH）、3480（CH）、3270（Ｃ≡Ｃ）。

例40 17−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシプレグ
ン−４−エン−3,20−ジオン及び９−α−ヒドロキシプ
レグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオン 3,3−エチレンジオキシ−17−α−エチニル−９−α,
17−β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン（372m
g）をジメチルホルムアミド（3.7ml）中に含む溶液に、
トリフルオロ酢酸無水物（0.21ml;1.5mmol）を２℃で滴
下する。その反応混合物を10分間攪拌した後にギ酸（3.
7ml）及び酢酸第二水銀（46mg）を加える。55℃で11時
間攪拌した後にその反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を水洗し、乾燥後に減圧濃縮
する。生じた粗生成物をクロマトグラフィにより精製し
（シリカゲル；トルエン／アセトン3/1）、150mgの17−
α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシプレグン−４
−エン−3,20−ジオン及び60mgの９−α−ヒドロキシプ
レグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオンを得た。

両生成物のIR及びNMRは例36で得られた生成物のスペ
クトルと一致した。

例41 17−α−クロロエチニル−９−α,17−β−ジヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オン ｎ−ブチルリチウム（1.6M）をヘキサン中（50ml）に
含む溶液に対し、1,2−トランス−ジクロロ−エテン
（3.1ml）を無水ジエチルエーテル（10ml）中に含む溶
液を攪拌しながら窒素雰囲気下に−５℃で加え、その後
に温度を20℃まで上昇させる。次に、９−α−ヒドロキ
シ−３−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オ
ン（3.10g）を無水トルエン（70ml）中に含む溶液を20
分間にわたって加える。還流温度で90分間攪拌した後に
反応混合物を室温下に16時間放置する。

その反応混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出
する。有機層を合併し、中性になるまで水洗し、乾燥
し、乾固するまで減圧濃縮する（4.0g）。その残渣をメ
タノール（100ml）、水（10ml）及び6N塩酸（2ml）の混
合物に溶かし、室温で15分間攪拌した後にその混合物を
減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン／水で抽出し、有機
相を水洗し、乾燥し、減圧濃縮する。クロマトグラフィ
（シリカゲル；トルエン／アセトン3/1）による残渣の
精製で表題化合物（560mg）を得た。

NMR（CDCl₃）:0.897（C¹⁸H₃）、1.330（C¹⁹H₃）、2.43
（OH）、5.87（C⁴H）。

IR（KBr）:3507（OH）、3377（OH）、2218（Ｃ≡Ｃ）、
1642（CO）、1608（Ｃ＝Ｃ）。

例42 17−α−クロロエチニル−９−α−ヒドロキシ−17−
β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン 17−α−クロロエチニル−９−α,17−β−ジヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オン（560mg）、無
水酢酸（4.7ml）及び発煙硝酸（0.64ml）から出発し、
例16で述べた方法に従って表題化合物を合成した。収量
520mg（84％）。

NMR（CDCl₃）:0.967（C¹⁸H₃）、1.332（C¹⁹H₃）、2.42
（OH）、5.88（C⁴H）。

IR（KBr）:3415（OH）、2221（Ｃ≡Ｃ）、1660（CO）、
1626、1298、1284（ONO₂）。

例43 21−クロロ−17−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒド
ロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン 17−α−クロロエチニル−９−α−ヒドロキシ−17−
β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３−オン
（0.45g）、ギ酸（4.2ml）、１−メチル−ピロリドン
（0.84ml）及び硝酸銀（21mg）から出発して、例33で述
べた方法に従い表題化合物を合成した。収量0.20g。

NMR（CDCl₃）:0.743（C¹⁸H₃）、1.334（C¹⁹H₃）、2.42
（OH）、4.14、4.25（２×d;C²¹H₂）、5.88（C⁴H）。

IR（KBr）:3400（OH）、1740（CO）、1725（CO）、1625
（CO）、1150（COC）。

例44 17−α−アセトキシ−17−β−ニチニル−９−α−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン 17−β−エチニル−９−α,17−α−ジヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン（1.0g）、無水酢酸
（1ml）、トリエチルアミン（1ml）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（57mg）及びトルエン（2.5ml）の混合物を
密封容器中で90℃に11時間加熱する。冷却した反応混合
物を塩化メチレン及び水の混合物で抽出する。有機層を
順次に1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄
する。減圧濃縮してから粗生成物をクロマトグラフィ
（シリカゲル、トルエン／アセトン 3/1）で精製し、
表題化合物（310mg）を得た。

NMR（CDCl₃）:0.973（C¹⁸H₃）、1.344（C¹⁹H₃）、2.04
（COCH₃）、2.43（OH）、2.58（C²¹H）、5.87（C⁴H）。

IR（KBr）:3380（OH）、3310（≡CH）、1748（CO）、16
55（CO）、1620（Ｃ＝Ｃ）。

例45 17−α−アセトキシ−21,21−ジヨード−９−α−ヒ
ドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン 17−α−アセトキシ−17−β−ニチニル−９−α−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン（310m
g）、ヨウ素（212mg）、酢酸（2.3ml）及び水（0.3ml）
の混合物に、40％過酢酸（0.14ml）、酢酸（8.3ml）及
び水（1.0ml）の混合物を、10分間に渡り、攪拌しなが
ら滴下する。室温で２時間攪拌後に反応混合物を水（80
ml）に注ぎ込み、生じた沈澱を濾過し、塩化メチレンに
溶解する。その溶液を順次に７％ヨウ化カリウム水溶
液、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾
燥後に減圧濃縮して表題化合物0.30gを得た。最初の濾
液を塩化メチレンで抽出した後に有機層を先に述べた手
順で洗浄し、乾燥後に減圧蒸発するとさらに0.21gの表
題化合物を与えた。

NMR（CDCl₃）:0.874（C¹⁸H₃）、1.336（C¹⁹H₃）、2.13
（COCH₃）、2.43（OH）、5.53（C²¹H）、5.89（C⁴H）。

IR（KBr）:3513（OH）、1725（CO）、1650（CO）、1250
（COC）。

例46 ９−α−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ピロリジニル）アン
ドロスタ−3,5−ジエン−17−オン メタノール（4ml）及び塩化メチレン（1ml）中に、９
−α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−3,17−ジオ
ン（1.0g）を含む溶液にピロリジン（0.4ml）を窒素雰
囲気下に攪拌しながら加える。すると直ちに生成物を沈
澱する。５℃に冷却した後にその混合物を濾過し、メタ
ノールで洗浄し、乾燥して表題化合物0.88gを得た。収
率75％。

M.p.176〜183℃（分解）。

NMR（CDCl₃）:0.902（C¹⁸H₃）、1.148（C¹⁹H₃）、3.16
（NCH₂,m,4H）、4.79（C⁴H）、5.10（C⁶H）。

IR（KBr）:3495（OH）、1735（CO）、1630（Ｃ＝Ｃ）、
1595（Ｃ＝Ｃ）。

例47 20−アセチルイミノ−3,3−エチレンジオキシ−９−
α−ヒドロキシ−17−α−（テトラヒドロピラン−２′
−イルオキシ）−プレグン−５−エン 乾燥テトラヒドロフラン中に17−β−シアノ−3,3−
エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−17−α−（テ
トラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−アンドロスト
−５−エン（0.80g）を含む溶液に、５％メチルリチウ
ムのジエチルエーテル溶液（1.6M、4ml）を攪拌しなが
ら滴下する。室温で２時間攪拌した後に、無水酢酸（1.
5ml）及びテトラヒドロフラン（1.5ml）の混合物を加え
る。反応混合物を室温に16時間放置する。さらにその反
応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、それを
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し乾燥し乾固する
まで減圧濃縮する。この粗生成物（1.0g）をクロマトグ
ラフィ（シリカゲル；トルエン／アセトン 2/1）で精
製し表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.720（C¹⁸H₃）、1.164（C¹⁹H₃）、1.930
（COCH₃）、2.138（CH₃）、3.53、3.93（２×m,2H）、
3.93（エチレンジオキシ−Ｈ）、4.65（tr,1H）、5.38
（C⁶H）。

例48 20−アセチルアミノ−3,3−エチレンジオキシ−９−
α−ヒドロキシ−17−α−（テトラヒドロピラン−２′
−イルオキシ）−プレグナ−5,20−ジエン 20−アセチルイミノ−3,3−エチレンジオキシ−９−
α−ヒドロキシ−17−α−（テトラヒドロピラン−２′
−イルオキシ）−プレグン−５−エンを前例に従って合
成する。その粗生成物を酢酸に溶かし、室温で1.5時間
攪拌する。トルエンを添加後に反応混合物を減圧濃縮す
る。再びトルエンを加え、この溶液を減圧濃縮した後に
生じた油状物（0.96g）をクロマトグラフィ（シリカゲ
ル；トルエン／酢酸エチル 1/2）で精製して表題化合
物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.680（C¹⁸H₃）、1.161（C¹⁹H₃）、2.02
（COCH₃）、3.55、3.98（２×m,2H）、3.93（エチレン
ジオキシ−Ｈ）、4.74（tr,1H）、4.89、6.12（＝CH₂、
２×s,2H）、5.39（C⁶H）、6.93（NH）。

生成物を温和な条件下で加水分解して3,3−エチレン
ジオキシ−９−α−ヒドロキシ−17−α−（テトラヒド
ロピラン−２′−イルオキシ）−プレグン−５−エン−
20−オンに転化させた。

NMRは例26で得られた生成物のスペクトルと一致し
た。

例49 17−α−ヒドロキシ−プレグナ−4,9（11）−ジエン
−3,20−ジオン 3,3−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシ−17−
α−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−プレ
グン−５−エン−20−オン（50mg）を70％硫酸（0.6m
l）に対して加える。室温で１時間攪拌した後にその反
応混合物を水に滴下し、これを酢酸エチルで抽出する。
有機層を炭酸ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、乾
燥し、減圧蒸発して表題化合物（18mg）を得た。

NMR（CDCl₃）:0.725（C¹⁸H）、1.341（C¹⁹H₃）、2.04
（C²¹H₃）、5.54（C¹¹H）、5.76（C⁴H）。

例50 17−α−ヒドロキシプレグナ−4,9（11）−ジエン−
3,20−ジオン ９−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−
3,20−ジオン（50mg）を70％硫酸（1.5ml）に対して加
える。室温で40分間攪拌した後に反応混合物を氷水に注
ぎ、それを塩化メチレンで抽出する。有機層を中性にな
るまで水洗し、乾燥し、減圧濃縮して表題化合物（37
g）を得た。

NMRは例49で得られた生成物のものと同一であった。

例51 17−α−（１′−ブトキシエトキシ）−17−β−シア
ノ−3,3−エチレンジオキシ−９−α−ヒドロキシアン
ドロスト−５−エン ブチルビニルエーテル（3.75ml）及び塩化メチレン
（50ml）中に17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ
−９−α,17−α−ジヒドロキシアンドロスト−５−エ
ン（5.0g）を含む懸濁液にｐ−トルエンサルホン酸モノ
水和物（250mg）を攪拌しながら加えると透明溶液が得
られる。その反応混合物を室温で１時間攪拌した後にさ
らにブチル・ビニルエーテル（3.75ml）を加える。室温
で45分間攪拌した後にさらに塩化メチレン（150ml）を
加え）、その反応混合物を、1M重炭酸ナトリウム水溶液
で１回及び水で３回抽出する。有機層を乾燥した後に減
圧濃縮する。クロマトグラフィ（シリカゲル；トルエン
／アセトン７〜25％v/v）により精製し、ジアステレオ
マーの混合物として表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.917（ブチル−CH₃）、0.957、0.971（C
¹⁸H₃）、1.163（C¹⁹H）、1.34、1.37（２×d,3H）、3.9
22（エチレンジオキシ−Ｈ）、5.00、5.09（２×m,1
H）、5.37（C⁶H）。

例52 ９−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−
3,20−ジオン 前例に従い、17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキ
シ−９−α,17−α−ジヒドロキシアンドロスト−５−
エン（0.40g）を17−α−（１′−ブトキシエトキシ）
−17−β−シアノ−3,3−エチレンジオキシ−９−α−
ヒドロキシアンドロスト−５−エンに転化させる。その
粗反応生成物を乾燥テトラヒドロフラン（3ml）に溶か
した後、攪拌しながら５％メチルリチウムのジエチルエ
ーテル溶液（1.6M、2ml）を滴下する。室温で２時間攪
拌した後に2N塩酸（2ml）を加え、さらにその反応混合
物を、60℃に１時間加熱する。冷却後に反応混合物を酢
酸エチルで抽出し有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び
水で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発して表題化合物（0.34
g）を得、さらにジエチルエーテルからの結晶化により
精製した。IRは例18で得られた生成物のスペクトルと一
致した。

例53 ９−α,17−α−ジヒドロキシ−21−ヨードプレグン
−４−エン−3,20−ジオン ９−α,17−α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−
3,20−ジオン（100mg）、酸化カルシウム（150mg）、ヨ
ウ素（150mg）、メタノール（0.45ml）及び乾燥テトラ
ヒドロフラン（0.75ml）の混合物を室温で20時間攪拌す
る。酢酸エチルの添加後にその反応混合物を濾過し、順
次に10％ヨウ化ナトリウム水溶液で１回、チオ硫酸ナト
リウム溶液で２回、水で４回洗浄する。有機層を乾燥
し、室温下に減圧濃縮して表題化合物（99mg）を得、こ
れをさらに精製することなく次工程で用いる。

例54 21−アセトキシ−９−α,17−α−ジヒドロキシプレ
グン−４−エン−3,20−ジオン 前例で合成した９−α,17−α−ジヒドロキシ−21−
ヨードプレグン−４−エン−3,20−ジオン（99mg）を乾
燥アセトン（2.5ml）に溶かし、無水酢酸カリウム（250
mg）と共に２時間還流加熱し、その後に室温に16時間放
置する。水の添加後に反応混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗し、乾燥し、減圧濃縮して表題化合物
を得た（77mg）。

IR及びNMRは例35に従って得られた生成物のスペクト
ルと一致した。

例55 17−α−（１′−エトキシエステル）−９−α,17−
β−ジヒドロキシ−３−メトキシ−アンドロスタ−3,5
−ジエン 例20の操作を繰返して行ない、中間体であるエトキシ
エテニル誘導体を加水分解せず単離してNMRで同定す
る。反応混合物を水で抽出した後に有機層を40℃以下で
減圧濃縮する。さらにヘキサンを加えさらに、生成物が
沈澱するまで有機層を減圧濃縮する。結晶を濾過しヘキ
サンで洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.937（C¹⁸H₃）、1.098（C¹⁹H₃）、1.29
（CH₃）、3.56（OCH₃）、3.75（OCH₂）、4.06、4.18
（＝CH₂,2×ｄ）、5.16（C⁴H）、5.29（C⁶H）。

例56 17−α−アセチル−９−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−メチレン−
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン（1.25g）から出
発して、例20で述べた方法に従い表題化合物を合成す
る。その粗生成物（0.83g）をさらにクロマトグラフィ
（シリカゲル；トルエン／アセトン 3/1）で精製し、
生成物0.25gを得た。

NMR（CDCl₃）:0.938（C¹⁸H₃）、1.337（C¹⁹H₃）、2.28
（COCH₃）、2.40（OH）、3.62（OH）、5.17（＝CH₂）、
5.88（C⁴H）。

IR（KBr）:3439（OH）、3380（OH）、3073（＝CH₂）、1
685（CO）、1650（CO）、1613（Ｃ＝Ｃ）。

例57 17−α−エチニル−９−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−メチレン−アンドロスト−４−エン−３−オン ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−メチレン−
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン（3.28g）、リチ
ウムアセチライド・エチレンジアミン複合体（90％）
（5.09g）、エチレンジアミン（15ml）及び乾燥テトラ
ヒドロフラン（20ml）を室温で４時間攪拌すること以外
は例19の方法を繰返す。

収量2.96g。

IR及びNMRは例19で得られた生成物の場合と同一であ
った。

例58 17−α−ホルミルオキシ−９−α−ヒドロキシ−16−
メチレンプレグン−４−エン−3,20−ジオン ジメチルホルムアミド（5ml）中に17−α−エチニル
−９−α,17−β−ジヒドロキシ−16−メチレン−アン
ドロスト−４−エン−３−オン（525mg）を含む溶液
に、２℃で、トリフルオロ酢酸無水物（0.35ml）を攪拌
しながら滴下する。反応混合物を10分間攪拌した後にギ
酸（6ml）及び酢酸第二水銀（75mg）を加える。60℃で
7.5時間攪拌した後に反応混合物を水に注ぎ、さらに塩
化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、減圧
濃縮し、TLCにより生成物の混合物である油状物とす
る。クロマトグラフィ（シリカゲル、トルエン／アセト
ン 9/1）により表題化合物を得た（110mg）。

NMR（CDCl₃）:0.916（C¹⁸H₃）、1.310（C¹⁹H₃）、2.14
（C²¹H₃）、5.31、5.43（＝CH₂,2×s,2H）、5.86（C
⁴H）。

二番目に、より極性の低い生成物120mgが得られたが
これは16−ホルミルオキシメチル−９−α−ヒドロキシ
プレグナ−4,16−ジエン−3,20−ジオンである筈であ
る。

NMR（CDCl₃）:1.075（C¹⁸H₃）、1.353（C¹⁹H₃）、2.29
（C²¹H₃）、2.41（OH）、5.03（CH₂O）、5.88（C⁴H）、
8.11（ホルミル−Ｈ）。

例59 17−α−エチニル−９−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン及び1
7−α−エチニル−９−α,17−β−ジヒドロキシ−16−
α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン 粉末水酸化カリウム（1.8g）、テトラヒドロフラン（45
ml）及びエタノール（0.4ml）の懸濁液を40℃で30分間
窒素雰囲気下に攪拌し、その後に−40℃に冷却する。９
−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−β−メチルアン
ドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを何回かに分けて添
加してから−40℃に維持しながら混合物をアセチレンで
飽和する。ジメチルホルムアミド（2ml）を添加した後
に反応混合物を０℃で1.5時間攪拌する。pH値が1.0にな
るまで4N塩酸を０℃で加えた後にTLCでそのエノールエ
ーテルが３−ケト−4,5−デヒドロ基に完全に脱保護さ
れたことを示すまで、その反応混合物を45℃で攪拌す
る。大部分のテトラヒドロフランを減圧下に除去してか
ら反応混合物を水／クロロホルムで抽出し、有機層を食
塩水及び水で洗浄し、乾燥し、乾固するまで減圧濃縮す
る。さらにその粗生成物（2.0g）を、塩化メチレン／ヘ
キサン 1/1から精製して表題化合物の２つのエピマー
の1:1混合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.883〔C¹⁸H₃（16−β−メチル）〕、0.9
58（C¹⁸H₃（16−α−メチル））、1.10（β−CH₃）、1.
18（α−CH₃）、1.329（C¹⁹H₃）、1.57（OH）、2.43（O
H）、2.59（C²¹H）、2.67（C²¹H）、5.87（C⁴H）。

IR（KBr）:3619（OH）、3420（OH）、3250（≡CH）、21
02（Ｃ≡Ｃ）、1650（CO）、1619（Ｃ＝Ｃ）。

質量スペクトル m/e:342。

例60 17−α−エチニル−９−α,17−β−ジヒドロキシ−1
6−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−β−メチル
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン（1.16g）、リチ
ウムアセチライド・エチレンジアミン複合体（90％）
（1.77g）、エチレンジアミン（5.3ml）及び乾燥テトラ
ヒドロフラン（7ml）の混合物を室温で４時間攪拌する
こと以外は例19の方法を繰返す。粗生成物（1.13g）のN
MRは、その反応が完了していないことを示すが、表題化
合物の生成は確認し得たから表題化合物の16−α−エピ
マーの生成を排除し得た。

NMR（CDCl₃）:0.883（C¹⁸H₃）、1.10（CH₃）、1.329（C
¹⁹H₃）、1.57（OH）、2.43（OH）、2.59（C²¹H）、5.87
（C⁴H）。

例61 17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシ−３
−メトキシ−16−β−メチルアンドロスタ−3,5−ジエ
ン ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシ−16−β−メチル
アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン（9.0g）及びシ
アン化カリウム（9g）をメタノール（72ml）中に含む懸
濁液に、酢酸（3.1ml）を攪拌しながら０℃で滴下す
る。６日間攪拌した後に反応混合物を乾固するまで減圧
濃縮する。残渣を3N塩酸（350ml）中で５分間攪拌し、
濾過し、中性になるまで水洗し、真空乾燥して表題化合
物8.4gを得た。

例62 17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシ−16
−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン 例61の反応混合物を3N塩酸（330ml）中で2.5時間攪拌
する。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後に有機層を
５回水洗し、100mlになるまで減圧濃縮する。生じた沈
澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄し乾燥して表題化合物を
得た（6.84g）。

NMRは例10に従って得られた生成物のスペクトルと一
致した。

例63 17−β−シアノ−3,3−エチレンジチオ−９−α,17−
α−ジヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト−４−
エン 17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒドロキシ−16
−β−メチルアンドロスト−４−エン−17−オン（1.60
g）を酢酸（16ml）中に含む懸濁液に、エタンジチオー
ル（0.8ml）及びボロントリフルオライドのエーテレー
ト（1.6ml）を攪拌しながら加えるとやがて出発物質が
溶解する。反応混合物を25℃で15分間攪拌し、生成物が
沈澱するまで、減圧濃縮する。水（48ml）を加えた後に
反応混合物を10分間攪拌し、濾過する。生成物を水洗し
乾燥して、酢酸１滴を含むジエチルエーテルから結晶化
させると表題化合物を得た（収量1.61g）。

IR（KBr）:3580（OH）、3365（OH）、2225（CN）、1645
（Ｃ＝Ｃ）。

例64 17−α−（１′−ブトキシエトキシ）−17−β−シア
ノ−3,3−エチレンジチオ−９−α−ヒドロキシ−16−
β−メチルアンドロスト−４−エン 17−β−シアノ−3,3−エチレンジチオ−９−α,17−
α−ジヒドロキシ−16−β−メチルアンドロスト−４−
エン（100mg）をブチルビニルエーテル（2ml）及びトル
エン（3ml）の混合物中に含む懸濁液を攪拌しながら、
これに対し0.5％（w/v）ｐ−トルエンサルホン酸モノ水
和物のジエチルエーテル溶液（0.1ml）を加えると出発
物質が溶解する。室温で30分間攪拌した後にTLCにより
反応が完了していることが分る。１滴のピリジンを添加
してから反応混合物を乾固するまで減圧濃縮する。残渣
をヘキサンから結晶化させると２種のジアステレオマー
の混合物として表題化合物（39mg）が得られた。

IR（KBr）:3525（OH）、2235（CN）、1645（Ｃ＝Ｃ）。

NMR（CDCl₃）:0.916、0.923（ブチル−CH₃;2×tr,3
H）、0.966、0.977（C¹⁸H₃,2×ｓ）、1.176（C¹⁹H₃）、
1.29、1.30（OCCH₃、２×d,3H）、1.31（C¹⁶H₃）、5.0
0、5.04（OCHO,2×q,1H）、5.79（C⁴H）、3.1−3.7（エ
チレンジチオ−H,m,4H）。

例65 17−α−エチニル−９−α,17−β−ジヒドロキシ−
３−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン エチレンジアミン（15ml）中にリチウムアセチライド
・エチレンジアミン複合体（90％）（5.11g）を含む溶
液を５℃で攪拌しながら、これに対し９−α−ヒドロキ
シ−３−メトキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−
オン（3.16g）を乾燥テトラヒドロフラン（25ml）中に
含む溶液を加える。反応混合物を室温で2.5時間攪拌す
るとTLCで反応が完了したことが確認された。この反応
混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層
を中性になるまで水洗し、乾燥し、減圧濃縮すると表題
化合物（4.0g）が得られ、これをさらに精製することな
く次の工程に使用した。

例66 17−α−エチニル−９−α−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−17−β−メチルサルホニルオキシ−アンドロスタ−
3,5−ジエン 前例で合成した17−α−エチニル−９−α−17−β−
ジヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエ
ン（4.0g）、無水臭化リチウム（0.87g）及び無水テト
ラヒドロフラン（35ml）の混合物を−60℃に冷却する。
15％ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（7ml）溶液の添加
後の反応混合物を−60℃で45分間攪拌する。さらにメチ
ルスルホニルクロライド（0.77ml）を加え、−60℃で45
分間攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ、塩化メチレンで２度抽出する。有機層を合併して
乾燥し、ピリジン（1ml）を添加した後に０℃で減圧濃
縮する。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し
て表題化合物を得、これをさらに精製することなしに次
工程で使用した。

例67 17−β−エチニル−９−α,17−α−ジヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン 前例で合成した17−α−エチニル−９−α−ヒドロキ
シ−17−β−メチルスルホニルオキシ−アンドロスタ−
3,5−ジエン（2.0g）をテトラヒドロフラン（15ml）に
溶解する。水（2.5ml）及び硝酸銀（150mg）の添加後に
反応混合物を室温で２時間攪拌する。この反応混合物
を、シアン化ナトリウム（1g）を含む塩化アンモニウム
水溶液（100ml）に注ぎ、ついで塩化メチレンで２度抽
出する。有機層を合併し中性になるまで水洗し、減圧濃
縮する。残渣をメタノール（50ml）に溶解した後、水
（5ml）及び4N塩酸（2ml）を加える。室温で15分間攪拌
した後に反応混合物を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレ
ンに溶かし、水洗し、乾燥してから減圧濃縮して粗表題
化合物（1.07g）を得た。

NMRは例17で得られる生成物のスペクトルと一致し
た。

例68 17−エチニル−９−α−ヒドロキシアンドロスタ−4,
16−ジエン−３−オン ピリジン（2.5ml）中に17−α−エチニル−９−α,17
−β−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン
（0.25g）を含む溶液を攪拌しながら、オキシ塩化リン
（1.25ml）を加える。10分間還流させた後に反応混合物
を氷水に注ぎ、ついで塩化メチレンで抽出する。有機層
を炭酸カリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥し、乾固す
るまで減圧濃縮する。粗生成物（0.10g）をクロマトグ
ラフィ（シリカゲル、トルエン／アセトン 9/1）によ
り精製して表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）:0.916（C¹⁸H₃）、1.350（C¹⁹H₃）、2.36
（C²¹H）、5.88（C⁴H）、6.13（C¹⁶H）。

例69 21−アセトキシ−17−α−ヒドロキシプレグナ−4,9
（11）−ジエン−3,20−ジオン 70％硫酸（1.2ml）に21−アセトキシ−９−α,17−α
−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン（40
mg）を加える。室温で45分間攪拌した後に、その反応混
合物を氷水に注ぎ、ついで塩化メチレンで抽出する。有
機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液、ついで再度水で洗
浄し、乾燥し、減圧濃縮して固体生成物25mgを得る。こ
の粗生成物のNMR分析により表題化合物が主生成物であ
ることが判明した。

NMR（CDCl₃）:0.655（C¹⁸H₃）、1.337（C¹⁹H₃）、2.17
（COCH₃）、4.85、5.09（２×d,C²¹H₂）、5.56（C
¹¹H）、5.76（C⁴H）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 33/00 7433−4Ｃ 41/00 7433−4Ｃ 51/00 7433−4Ｃ (72)発明者 ファン ズースト ウィーレム ヨハン オランダ国 3121 イックスイェー スシ ーダム クックスラーン 11 (72)発明者 カピュール ヤッハディシュ シャンデル オランダ国 2524 カーベー デルフト ローラント ホルストラーン 799

Claims (48)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式： で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド
   〔ただし、R₂はエチニル（ただし、R₄が水素である場合
   には、R₅はアセチルオキシではない）、ハロエチニル、
   ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、シアノ、１′−
   （１−6C）アルコキシ−エテニル、１′（１−6C）アル
   キルチオ−エテニル、１′−アリールオキシ−エテニ
   ル、１′−アリールチオ−エテニル、１′,1′−トリメ
   チレン−ジチオ−エチル、 R₃は水素、 R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであ
   り、又はR₃とR₄とは共にメチレンを形成し、又はR₂とR₃
   とは共に二重結合を形成し、 R₅はシアノ、−COCHR₁R₁′、カルバモイル、ヒドロキ
   シ、エチニル、ハロエチニル、サルホネート、サルファ
   イト、トリアルキルシリルオキシ、ホルミルオキシ、
   （１−6C）カルボキシリックアシルオキシ又はハロゲン
   化された（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ、 −Ｃ（＝NR₈₀）−CH₃、−Ｃ（NHR₈₂）＝CH₂、 −Ｃ（＝NR₈₀）−CH₂X、 Ｘはハロゲン、 R₈₀は水素、−（CO）−R₈₁、トリアルキルシリル、 R₈₁は水素、（１−6C）アルキル、フェニル、Ｏ−２塩
   素原子で置換されたフェニル、メチル又はニトロ基、 R₈₂は−（CO）−R₈₁、トリアルキルシリル又は R₂とR₅とは共にカルボニルを形成し（ただし、R₄は水素
   でない）、 R₁はハロゲン、ベンゾイルオキシ又は置換されたベンゾ
   イルオキシであるか又はR₁は（R₄が水素でない場合に）
   ヒドロキシ、（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ
   又はハロゲン化された（１−6C）カルボキシリックアシ
   ルオキシ、水素であり、R₁′は水素又はハロゲンであっ
   てハロゲンは塩素、シュウ素又はヨウ素である〕。
2. 【請求項２】次式： で示される、請求の範囲１記載の９−α−ヒドロキシス
   テロイド。
3. 【請求項３】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが、C¹とC²、C³とC⁴、
   C⁴とC⁵、C⁵とC⁶、C⁶とC⁷、及び（又は）C¹¹とC¹²の間に
   単数又は複数の二重結合を含む、請求の範囲２記載の９
   −α−ヒドロキシステロイド。
4. 【請求項４】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが、C¹⁹が存在する場
   合にはC³−C⁴とC⁵−C⁶、C⁴−C⁵とC⁶−C⁷に、C¹⁹が存在
   しない場合にはC¹−C²、C³−C⁴及びC⁵−C¹⁰に２個以上
   の二重結合を含む、請求の範囲２記載の９−α−ヒドロ
   キシステロイド。
5. 【請求項５】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが、更に単数又は複数
   のヒドロキシル、アミノ、酸素原子、ハロゲン原子又は
   アルキル、アルキレン、アルコキシ又はアルコキシアル
   コキシ基によって置換されている、請求の範囲２記載の
   ９−α−ヒドロキシステロイド。
6. 【請求項６】ヒドロキシル基が３−、７−、11−、12−
   又は14−ヒドロキシル基である、請求の範囲５記載の９
   −α−ヒドロキシステロイド。
7. 【請求項７】アミノ基が炭素数１〜４の３−アルキルア
   ミノ基又は３−ジアルキルアミノ基或いは窒素原子がア
   ルキル基と共にヘテロ環を形成しているアミノ基であ
   る、請求の範囲５記載の９−α−ヒドロキシステロイ
   ド。
8. 【請求項８】オキソ基がC³、C¹¹又はC¹²に存在する、請
   求の範囲５記載の９−α−ヒドロキシステロイド。
9. 【請求項９】ハロゲン基が６−又は11−フッ素、−塩素
   又は−シュウ素である、請求の範囲５記載の９−α−ヒ
   ドロキシステロイド。
10. 【請求項１０】アルキル基が１−、２−、６−又は７−
    メチル基である、請求の範囲５記載の９−α−ヒドロキ
    システロイド。
11. 【請求項１１】アルコキシ基が炭素原子数１〜４の３
    −、11−又は12−アルコキシ基である、請求の範囲５記
    載の９−α−ヒドロキシステロイド。
12. 【請求項１２】アルコキシアルコキシ基が３−又は11−
    メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はテトラヒドロ
    ピラニルオキシ基である、請求の範囲５記載の９−α−
    ヒドロキシステロイド。
13. 【請求項１３】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが単数又は複数のエ
    ポキシ、メチレン、アルキレンジオキシ、アルキレンジ
    チオ又はアルキレンオキシチオ基でジ置換されている、
    請求の範囲２記載の９−α−ヒドロキシステロイド。
14. 【請求項１４】置換基がC¹及びC²におけるエポキシ基又
    はC¹及びC²におけるメチレン基又は3,3−アルキレンジ
    オキシ、3,3−アルキレンジチオ又は3,3−アルキレンオ
    キシチオ基である、請求の範囲13記載の９−α−ヒドロ
    キシステロイド。
15. 【請求項１５】次式： 〔ただし、R₃は水素であり、R₄はヒドロキシ、α−メチ
    ル又はβ−メチルであり、又はR₃とR₄とは共にメチレン
    を形成する〕で示されるＤ環を有する、請求の範囲１記
    載の９−α−ヒドロキシステロイド。
16. 【請求項１６】次式Ia: 〔ただし、R₂はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、
    R₃は水素であり、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチルで
    あり、又はR₃とR₄とは共にメチレンを形成し、R₂とR₃と
    は共に二重結合を形成する〕で示されるＤ環を有する、
    請求の範囲１記載の９−α−ヒドロキシステロイド。
17. 【請求項１７】次式： 〔ただし、Ｙは水素、塩素、シュウ素又はヨウ素であ
    り、R₂はα位又はβ位に配置されたヒドロキシ又は保護
    されたヒドロキシを表し（R₄とＹとが共に水素である場
    合にはβ−アセチルオキシではない）、R₃は水素であ
    り、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルで
    あり、R₃とR₄とは共にメチレンを形成し、R₂とR₃とは共
    に二重結合を形成する〕で示されるＤ環を有する、請求
    の範囲１記載の９−α−ヒドロキシステロイド。
18. 【請求項１８】次式： 〔ただし、R₂はヒドロキシ、R₆はアセチル、１′−（１
    −6C）アルコキシ−エテニル、１′−（１−6C）アルキ
    ルチオ−エテニル、１′−アリールオキシ−エテニル、
    １′−アリールチオ−エテニル、１′,1′−トリメチレ
    ンジチオ−エチルであり、R₃は水素であり、R₄はヒドロ
    キシ、α−メチル、又はβ−メチルであり、R₃とR₄とは
    共にメチレンを形成し、R₂とR₃とは共に二重結合を形成
    する〕で示されるＤ環を有する、請求の範囲１記載の９
    −α−ヒドロキシステロイド。
19. 【請求項１９】次式： で示されるＤ環を有する、請求の範囲１記載の９−α−
    ヒドロキシステロイド。
20. 【請求項２０】17−β−シアノ−９−α,17−α−ジヒ
    ドロキシ−16−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン
    （ただし、Ｒは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メ
    チル又はメチレンである）である、請求の範囲１記載の
    ９−α−ヒドロキシステロイド。
21. 【請求項２１】17−α−シアノ−９−α,17−β−ジヒ
    ドロキシ−16−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オン
    （ただし、Ｒは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メ
    チル又はメチレンである）である、請求の範囲１記載の
    ９−α−ヒドロキシステロイド。
22. 【請求項２２】17−α−エチニル−９−α,17−β−ジ
    ヒドロキシ−16−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オ
    ン（ただし、Ｒは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−
    メチル又はメチレンである）である、請求の範囲１記載
    の９−α−ヒドロキシステロイド。
23. 【請求項２３】17−α−ハロエチニル−９−α−17−β
    −ジヒドロキシ−16−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３
    −オン−（ただし、ハロは塩素又はシュウ素であり、Ｒ
    は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル又はメチ
    レンである）である、請求の範囲１記載の９−α−ヒド
    ロキシステロイド。
24. 【請求項２４】９−α−ヒドロキシ−16−Ｒ−アンドロ
    スト−４−エン−3,17−ジ−オン（ただし、Ｒはヒドロ
    キシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）で
    ある、請求の範囲１記載の９−α−ヒドロキシステロイ
    ド。
25. 【請求項２５】17−α−アセチル−９−α−17−β−ジ
    ヒドロキシ−16−Ｒ−アンドロスト−４−エン−３−オ
    ン（ただし、Ｒは水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−
    メチル又はメチレンである）である、請求の範囲１記載
    の９−α−ヒドロキシステロイド。
26. 【請求項２６】17−α−（１′−エトキシエテニル）−
    ３−メトキシ−16−Ｒ−アンドロスト−3,5−ジエン−
    ９−α,17−β−ジオール（ただし、Ｒは水素、ヒドロ
    キシ、α−メチル、β−メチル又はメチレンである）で
    ある、請求の範囲１記載の９−α−ヒドロキシステロイ
    ド。
27. 【請求項２７】次式： 〔ただし、R₂はエチニル、ハロエチニル、ヒドロキシ又
    は保護されたヒドロキシ、シアノ、１′−（１−6C）ア
    ルコキシ−エテニル、１′−（１−6C）アルキルチオ−
    エテニル、１′−アリールオキシ−エテニル、１′−ア
    リールチオ−エテニル、１′,1′−トリメチレン−ジチ
    オ−エチル、 R₃は水素、 R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであ
    り、又はR₃とR₄とは共にメチレンを形成し、又はR₂とR₃
    とは共に二重結合を形成し、 R₅はシアノ、−COCHR₁R₁′、カルバモイル、ヒドロキ
    シ、エチニル、ハロエチニル、サルホネート、サルファ
    イト、トリアルキルシリルオキシ、ホルミルオキシ、
    （１−6C）カルボキシリックアシルオキシ、 −Ｃ（＝NR₈₀）−CH₃、−Ｃ（NHR₈₂）＝CH₂、 −Ｃ（＝NR₈₀）−CH₂X、 Ｘはハロゲン、 R₈₀は水素、−（CO）−R₈₁、トリアルキルシリル、 R₈₁は水素、（１−6C）アルキル、フェニル、Ｏ−２塩
    素原子で置換されたフェニル、メチル又はニトロ基、 R₈₂は−（CO）−R₈₁、トリアルキルシリル又は R₂とR₅とは共にカルボニルを形成し（ただし、R₄は水素
    でない）、 R₁はハロゲン、ベンゾイルオキシであるか又はR₁は（R₄
    が水素でない場合に）ヒドロキシ、（１−6C）カルボキ
    シリックアシルオキシ、水素であり〔ただし、R₅が−CO
    CHR₁R₁′である場合にはR₁は水素、ヒドロキシ、（１−
    6C）カルボキシリックアシルオキシ又はハロゲン化され
    た（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ、ハロゲ
    ン、ベンゾイルオキシ又は置換されたベンゾイルオキシ
    である〕、R₁′は水素又はハロゲンである〕で示される
    Ｄ環を有する９−α−ヒドロキシステロイドを公知方法
    の使用によって製造する方法において、 ９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
    発原料化合物として使用することを特徴とする方法。
28. 【請求項２８】次式： を有する９−α−ヒドロキシステロイドを公知方法の使
    用によって製造する方法において、 ９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
    発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
    範囲27記載の方法。
29. 【請求項２９】次式： 〔ただし、R₃は水素であり、R₄はヒドロキシ、α−メチ
    ル又はβ−メチルであり、又はR₃とR₄とは共にメチレン
    を形成する〕で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキ
    システロイドを公知方法の使用によって製造する方法に
    おいて、 ９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
    発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
    範囲27記載の方法。
30. 【請求項３０】下記の諸工程： （ａ）式： で示されるＤ環を有するC³−保護−９−α−ヒドロキシ
    ステロイドとC¹⁶−活性化剤とをアルカリ金属アルコキ
    サイドの存在下で反応させる工程、 （ｂ）上記工程（ａ）の生成物とホルムアルデヒド又は
    ホルムアルデヒド生成剤とを反応させて次式： で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシス
    テロイドを生成させる工程、 （ｃ）上記工程（ｂ）の生成物と還元剤とを反応させて
    次式： （ただし、R₃は水素、R₄はα−メチル又はβ−メチルで
    ある）で示されるＤ環を有する対応する９−α−ヒドロ
    キシステロイドを得る工程、 の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲29記載の方
    法。
31. 【請求項３１】下記の諸工程： （ａ）次式： で示されるＤ環を有するC³−保護−９−α−ヒドロキシ
    ステロイドとC¹⁶−活性化剤とをアルカリ金属アルコキ
    サイドの存在下で反応させる工程、 （ｂ）上記工程（ａ）の生成物とメチル化剤とを反応さ
    せる工程、 （ｃ）上記工程（ｂ）の生成物と強塩基とをアルコール
    含有溶剤中で反応させて、次式： （ただし、R₃は水素、R₄はβ−メチルである）で示され
    るＤ環を有する対応する９−α−ヒドロキシステロイド
    を得る工程、 を含む、請求の範囲29記載の方法。
32. 【請求項３２】次式Ia: 〔ただし、R₂はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、
    R₃は水素であり、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチルで
    あり、又はR₃とR₄とは共にメチレンを形成し、R₂とR₃と
    は共に二重結合を形成する〕で示されるＤ環を有する９
    −α−ヒドロキシステロイドを公知方法の使用によって
    製造する方法において、 ９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
    発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
    範囲27記載の方法。
33. 【請求項３３】下記の諸工程： （ａ）式： （ただし、R₃は水素、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチ
    ル又はβ−メチルである）で示されるＤ環を有するC³−
    保護−９−α−ヒドロキシステロイド又は９−α−ヒド
    ロキシステロイドとシアン化カリ、アセトンシアノヒド
    リン又は他のシアノヒドリン形成剤とを反応させる工
    程、そして （ｂ）得られた17−シアノ−17−ヒドロキシステロイド
    とメタンサルホニルクロライドとを反応させて対応する
    17−シアノ−17−メタンサルホニルオキシステロイドを
    生成させる工程、 （ｃ）上記工程（ａ）の生成物又は工程（ｂ）の生成物
    を脱水剤で処理して対応する17−シアノ−16,17−デヒ
    ドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲32記
    載の方法。
34. 【請求項３４】下記の諸工程： （ａ）次式： （ただし、R₃は水素、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチ
    ル又はβ−メチルである）で示されるＤ環を有するC³−
    保護−９−α−ヒドロキシステロイド又は９−α−ヒド
    ロキシステロイドとシアン化カリ、アセトンシアノヒド
    リン又は他のシアノヒドリン形成剤とを反応させる工
    程、そして （ｂ）得られた17−シアノ−17−ヒドロキシステロイド
    と17−ヒドロキシル−保護剤とを反応させて対応する17
    −ヒドロキシル基−保護−17−シアノステロイドを得る
    工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲32記
    載の方法。
35. 【請求項３５】次式： 〔ただしＹは水素、塩素、シュウ素又はヨウ素であり、
    R₂はα位又はβ位に配置されたヒドロキシ又は保護され
    たヒドロキシを表し、R₃は水素であり、R₄は水素、ヒド
    ロキシ、α−メチル、β−メチルであり、R₃とR₄とは共
    にメチレンを形成し、R₂とR₃とは共に二重結合を形成す
    る〕で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロ
    イドを、公知方法の使用によって製造する方法におい
    て、 ９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
    発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
    範囲27記載の方法。
36. 【請求項３６】下記の諸工程： （ａ）次式： （ただし、R₃は水素、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチ
    ル又はβ−メチルであり、又はR₃とR₄とは共にメチレン
    を形成する）で示されるＤ環を有するC³−保護−９−α
    −ヒドロキシステロイドとエチニル化剤又はハロエチニ
    ル化剤とを反応させて対応する下式： （ただし、Ｙは水素、塩素又はシュウ素原子であり、R₃
    とR₄とは前定義の通りである）で示されるＤ環を有する
    ステロイドを生成させる工程、 （ｂ）Ｙが水素である場合には17−ヒドロキシル基をエ
    ステル化する工程、 （ｃ）得られた化合物をハロゲン化剤で処理する工程、
    又は （ｄ）上記工程（ｂ）で得られた化合物をエピメル化剤
    で処理する工程、 （ｅ）上記工程（ｄ）で得られた化合物をエステル化し
    て下式： （ただし、R₂はエステル化されたヒドロキシル基であ
    り、R₃とR₄とは前定義の通りである）で示されるＤ環を
    有する対応する９−α−ヒドロキシステロイドを生成さ
    せる工程、 （ｆ）上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水剤で
    処理して対応する16,17−デヒドロステロイドを得る工
    程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲35記
    載の方法。
37. 【請求項３７】次式： 〔ただし、R₂はヒドロキシ、R₆はアセチル、１′−（１
    −6C）アルコキシ−エテニル、１′−（１−6C）アルキ
    ルチオ−エテニル、１′−アリールオキシ−エテニル、
    １′−アリールチオ−エテニル、１′,1′−トリメチレ
    ンジチオ−エチルであり、R₃は水素であり、R₄はヒドロ
    キシ、α−メチル、又はβ−メチルであり、R₃とR₄とは
    共にメチレンを形成し、R₂とR₃とは共に二重結合を形成
    する〕で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステ
    ロイドを公知方法の使用によって製造する方法におい
    て、 ９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
    発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
    範囲27記載の方法。
38. 【請求項３８】下記の諸工程： （ａ）次式： （ただし、R₃は水素、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチ
    ル又はβ−メチルであり、又はR₃とR₄とは共にメチレン
    を形成する）で示されるＤ環を有するC³−保護−９−α
    −ヒドロキシステロイド又は９−α−ヒドロキシステロ
    イドとマスクされたアセチル試薬とを反応させる工程、 （ｂ）得られた生成物を加水分解剤で処理する工程、 （ｃ）得られた生成物を脱水して対応する16,17−デヒ
    ドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲37記
    載の方法。
39. 【請求項３９】マスクされたアセチル試薬としてアルキ
    ルビニルエーテル、アルキルビニルチオエーテル、アリ
    ールビニルエーテル又はアリールビニルチオエーテルを
    使用する、請求の範囲38記載の方法。
40. 【請求項４０】次式： 〔ただし、R₁は水素、ハロゲン、ベンゾエート又は置換
    されたベンゾエート、ヒドロキシ、（１−6C）カルボキ
    シリックアシルオキシ又はハロゲン化された（１−6C）
    カルボキシリックアシルオキシ、R₁′は水素又はハロゲ
    ン、R₂はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシであり、
    Ｚは酸素又は＝NR₈₀（ただし、R₈₀は水素、−（CO）−R
    ₈₁、トリアルキルシリル、（ただし、R₈₁は水素、（１
    −6C）アルキル、フェニル、Ｏ−２塩素原子で置換され
    たフェニル、メチル又はニトロ基））、R₃は水素、R₄は
    水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチルであり、又
    はR₃とR₄とは共にメチレンを形成し、R₂とR₃とは共に二
    重結合を形成する〕で示されるＤ環を有する９−α−ヒ
    ドロキシプレグナンを公知方法の使用によって製造する
    方法において、 ９−α−ヒドロキシル基が既に存在するステロイドを出
    発原料化合物として使用することを特徴とする、請求の
    範囲27記載の方法。
41. 【請求項４１】下記の諸工程： （ａ）式： （ただし、R₃は水素、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチ
    ル又はβ−メチルである）で示されるＤ環を有する９−
    α−ヒドロキシステロイドをC³−保護剤で処理する工
    程、次に （ｂ）17−α−ヒドロキシル基を、保護されたヒドロキ
    シル基へ転化する工程、 （ｃ）得られた化合物をメチル化剤で処理して対応する
    17−β−１′−イミノエチルステロイドを生成させる工
    程、 （ｄ）このイミノ化合物をアシル化剤又はシリル化剤で
    処理して対応するＮ−イミノアシル又はＮ−イミノシリ
    ル化合物を生成させる工程、 （ｅ）上記工程（ｃ）又は（ｄ）から得られた化合物と
    C²¹−ハロゲン化剤とを反応させてから、C³、C¹⁷、及び
    （又は）C²⁰上の保護基を除去する工程、 （ｆ）（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ基又は
    ハロゲン化された（１−6C）カルボキシリックアシルオ
    キシ基若しくはベンゾイルオキシ基又は置換されたベン
    ゾイルオキシ基をC²¹上に導入する工程、 （ｇ）上記工程（ｆ）の生成物を加水分解して対応する
    21−ヒドロキシプレグナンを生成させる工程、 （ｈ）上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理
    して対応する16,17−デヒドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲40記
    載の方法。
42. 【請求項４２】下記の諸工程： （ａ）式： （ただし、R₂はエステル化されたヒドロキシ、R₃は水
    素、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メチル
    であり、又はR₃とR₄とは共にメチレンを形成する）で示
    されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイドをハ
    ロゲン化剤の存在下で水和化剤で処理して対応する21,2
    1−ジハロ−20−ケトプレグナン（ただし、ハロゲンは
    塩素、シュウ素、又はヨウ素である）を生成させる工
    程、 （ｂ）（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ基又は
    ハロゲン化された（１−6C）カルボキシリックアシルオ
    キシ基若しくはベンゾイルオキシ基又は置換されたベン
    ゾイルオキシ基をC²¹上に導入する工程、 （ｃ）C²¹上のエステル基を加水分解する工程、 （ｄ）上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理
    して対応する16,17−デヒドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲40記
    載の方法。
43. 【請求項４３】下記の諸工程： （ａ）式： （ただし、R₂はヒドロキシ、R₃は水素、R₄は水素、ヒド
    ロキシ、α−メチル又はβ−メチルであり、又はR₃とR₄
    とは共にメチレンを形成する）で示されるＤ環を有する
    ９−α−ヒドロキシステロイドを水和化剤で処理して対
    応する17−β−アセチルステロイドを生成させる工程、 （ｂ）この生成物を脱水処理して対応する16,17−デヒ
    ドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲40記
    載の方法。
44. 【請求項４４】下記の諸工程： （ａ）式： （ただし、Ｙは水素、塩素又はシュウ素原子、R₂は（１
    −6C）カルボキシリックアシルオキシ基又はハロゲン化
    された（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ基、R₃
    は水素、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチル又はβ−メ
    チルであり、又はR₃とR₄とは共にメチレンを形成する）
    で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシステロイド
    をC¹⁷−置換基のエピメル化剤で処理し、Ｙが水素であ
    る場合にはエチニル基を17−β−アセチル基へ水和化
    し、Ｙがハロゲンである場合にはハロエチニル基を17−
    β−ハロアセチル基へ水和化する工程、 （ｂ）（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ基又は
    ハロゲン化された（１−6C）カルボキシリックアシルオ
    キシ基若しくはベンゾイルオキシ基又は置換されたベン
    ゾイルオキシ基によってC²¹−ハロゲンを置換する工
    程、 （ｃ）C³及び（又は）C¹⁷上の存在可能の保護基を除去
    する工程、 （ｄ）C²¹上のエステル基を加水分解する工程、 （ｅ）上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理
    して対応する16,17−デヒドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含む、請求の範囲40記
    載の方法。
45. 【請求項４５】次式： （ただし、Ａはヒドロキシ、シュウ素又はヨウ素、ベン
    ゾイルオキシ基又は置換されたベンゾイルオキシ基若し
    くは（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ基又はハ
    ロゲン化された（１−6C）カルボキシリックアシルオキ
    シ基、R₂はヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ、R₃は
    水素、R₄は水素、ヒドロキシ、α−メチル、β−メチル
    であり、又はR₃とR₄とは共にメチレンを形成し又はR₂と
    R₃とは共に二重結合を形成する）で示されるＤ環を有す
    る９−α−ヒドロキシプレグナンを製造する方法におい
    て、 下記の諸工程： （ａ）式： で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキシプレグナン
    （ただし、R₂、R₃及びR₄は前定義の通りである）をC²¹
    −シュウ素化剤又は−ヨウ素化剤で処理する工程、 （ｂ）（１−6C）カルボキシリックアシルオキシ基又は
    ハロゲン化された（１−6C）カルボキシリックアシルオ
    キシ基若しくはベンゾイルオキシ基又は置換されたベン
    ゾイルオキシ基によってヨウ素原子を置換する工程、 （ｃ）C²¹上のエステル基を加水分解する工程、 （ｄ）上記諸工程のいずれかの工程の生成物を脱水処理
    して対応する16,17−デヒドロステロイドを得る工程、 の各工程の単数又は複数の工程を含むことを特徴とす
    る、請求の範囲27記載の方法。
46. 【請求項４６】次式： 〔ただし、R₃は水素であり、R₄はヒドロキシ、α−メチ
    ル又はβ−メチルであり、又はR₃とR₄とは共にメチレン
    を形成する〕で示されるＤ環を有する９−α−ヒドロキ
    システロイドを出発原料化合物として使用することを特
    徴とする、請求の範囲27記載の方法。
47. 【請求項４７】９−α−ヒドロキシ−16,17−デヒドロ
    ステロイドを製造する方法において、対応する９−α−
    ヒドロキシ−17−α−ヒドロキシステロイドを脱水処理
    する工程を含む、請求の範囲27記載の方法。
48. 【請求項４８】９−α−ヒドロキシ−17−α−ヒドロキ
    システロイドをオキシ塩化リンとピリジンとの混合物で
    処理し、あるいは９−α−ヒドロキシ−17−α−メチル
    サルホニルオキシステロイドをコリジンで処理して、９
    −α−ヒドロキシ−16,17−デヒドロ化合物を得る、請
    求の範囲47記載の方法。