DK175438B1 - 9-alfa-hydroxy-steroider, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstillingen af de tilsvarende 9(11)-dehydro-derivater - Google Patents

Description

i DK 175438 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte 9-o-hydroxy-steroider ned en substitueret D-ring, deres fremstil-Ung og den efterfølgende dehydratisering til 9,11-de-hydrosteroider.

5 Hesten alle steroider, som for tiden anvendes ' som legemidler, stammer enten direkte eller indirekte fra steroidråmaterialer, som findes 1 naturen. Oprindeligt udgjorde diosgenln hovedtilførslen af dette råmateriale. For at blive mindre afhængige af denne 10 specifikke forbindelse har man foretaget undersøgelser, hvorvidt andre steroider, som er tilgængelige i rigelige mængder, nemlig kolesterol, sitosterol, stigmastrol og campesterol også kan anvendes som udgangsmateriale.

Der udvikledes mikrobiologiske synteser til fremstil-15 ling af 17-oxo-steroider, især androst-4-en-3,17-dion i et trin ud fra nævnte materialer. Fra sidstnævnte forbindelse var det muligt at opnå 9-a-hydroxy-androst-4-en-3,17-dian under anvendelse af et andet mikrobiologisk trin. Denne forbindelse kan endog fremstilles di-20 rekte fra ovennævnte steroler, f.eks. under anvendelse af en specifik Mycobacterium fortuitum stamme, se britisk patent GB 1530730.

9-a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion er til adskillige synteser, som fører til farmakologisk aktive 25 steroider, en egnet udgangsforbindelse, fordi den er velegnet til såvel funktionalisation 1 D-ringen som i C-ringen af steroidkernen. En vigtig klasse af steroider indeholdende mange farmakologisk aktive forbindelser er pregnanerne. Cortlcosteroiderne, der på D-30 ringen er karakteriseret ved (eventuelt esteriflceret) ^ 17-p-hydroxyacetyl, 17-a-hydroxy-substituenter er sær lige vigtige repræsentanter fra denne klasse. Mange har desuden en methyl- eller hydroxylgruppe på C16. Mangetrins kemiske synteser af pregnaner startende fra 35 de let tilgængelige ovennævnte 17-oxo-steroider er velkendte indenfor teknikken som belyst i J. Org. Chem., DK 175438 B1 2 bind 44, nr. 9 (1979), 1582-1584 eller 1 Bull. Chem.

Soc. Jpn., bind 58, 981-986 (1985) 09 i dens referencer anført under 3) eller 1 U.S. patent 4.500.461 og 1 dens 1 Indledningen anførte referencer. Hvis udgangs-5 forbindelsen er et 9-a-hydroxysteroid er det første trin uden undtagelse en dehyd rat Iser lng til et 9,11-dehydro-steroid. Grunden er sandsynligvis, at nærværel- ** sen af tert.-9-a-hydroxylfunktionen formodes at bevirke uønskede omordninger, iser i den sterolde A-ring. Se 10 f.eks. C.G. Bergstrom and R. M. Dodson, Chemistry and Industry, 1530 (1961) og L. J. Chinn 6 R. M. Dodson, J.

Org. Chem. 24 (1959), 879. Fordi det formodes, at 9,11-dehydro-sterolder er mere stabile og et godt udgangspunkt for Introduktionen af substltuenter på C9 og C11 15 syntes dehydratoseringen af 9-a-hydroxy-steroider at vere en oplagt reaktion til start af enhver syntese.

Det er ved den foreliggende opfindelse tilsigtet at tilvejebringe særlige ruter til ovennævnte cor-ticosteroider, hvilke ruter er ejendommelige ved anven-20 delsen af en almindelig type af hidtil ukendte mellemprodukter. De omhandlede mellemprodukter tilhører en hidtil ukendt klasse af 9-a-hydroxy-steroider, der er ejendommelig ved en D-ring 1 overensstemmelse med formel I

25 9* (Jl> Y·* hvori R2 er -CsCY (forudsat, at når R4 og Y begge er hydrogen, er R5 ikke acetyloxy), Y er hydrogen eller halogen, eventuelt beskyttet hydroxy, cyano, l'-(l-35 6C)alkoxy-ethenyl, 1'-(l-6C)alkylthio-ethenyl, l'-aryl-oxy-ethenyl, 1'-arylthio-ethenyl, 11,1'-trimethylendi- DK 175438 Β1 3 thio-ethyl, R3 er hydrogen, r4 er hydrogen, hydroxy, α-methyl, β-methyl eller r3 og r4 tilsammen danner methylen, eller 5 R2 og R2 tilsammen danner en dobbeltbinding, r5 er cyano, -COCHR2R2., carbamoyl, hydroxy, ethynyl, halogenethynyl, sulfonat, sulfit, trialkylsilyloxy, eventuelt halogeneret (l-6C)carboxylacyloxy, -C(«=NR80)“CH3, -C(NHRg2 )“Οί2» -C (*=NRg0)-CH2X, hvor X er 10 halogen, Røø er hydrogen, -{CO)-R81, trialkylsilyl, r81 er hydrogen, (1-6C)alkyl, phenyl, phenyl substitueret med 0-2 chloratomer, methyl- eller nitrogrupper, r82 er -(C0)-R8j, trialkylsilyl eller 15 R2 og R5 tilsammen er carbonyl (forudsat at R4 ikke er H), R3 er halogen, eventuelt substitueret benzoat eller Rj^ er (forudsat at R4 ikke er hydrogen), hydroxy, eventuelt halogeneret (1-6C)carboxylacyloxy, hydrogen, 20 Rlt er hydrogen eller halogen, halogen er chlor, brom eller lod.

De omhandlede 9-a-hydroxy-sterolder er mere specielt karakteriseret ved den almene formel II

Sf 25 /..¾.

I A by

30 II

hvori R2“r5 er som defineret tidligere, medens ringene A, B, C og D kan Indeholde en eller flere dobbeltbindinger, idet disse dobbeltbindinger fortrinsvis findes mellem C1 og C2, C3 og c4. C4 og C5, C5 og c6, C6 og C7 35 og/eller mellem C11 og C12, mere foretrukket findes dobbeltbindingen mellem C4 og C5 og m i

I DK 175438 B1 I

I I

I når der findes to eller flere dobbeltbindinger I

I foretrækkes Iser felgende systemer C3-C4 og C5-C6, I

I C4-C5 og C6-C7, og (C15 mangler) C1-C2, C3-C4 og I

I c5-c10, I

I 5 medens ringene A, B, C og D foruden 9-a-hydrox- I

I yllgruppen eventuelt er substitueret med en eller flere I

I hydroxylgrupper, aminogrupper, oxygenatomer, halogena· I

I toner eller alkyl·, alkylen-, alkoxy- eller alkoxy- I

I grupper og eventuelt er disubstitueret med en eller I

I 10 flere epoxygrupper, methylengrupper, alkylendioxy-, I

I alkylendlthio· eller alkylenoxythlogrupper, I

I og når ringene A, B, C og D yderligere er sub- I

I stitueret med en hydroxylgruppe foruden 9-a-hydroxyl- I

I gruppen er egnede grupper 3-, 7-, 11·, 12- eller I

I 15 14-hydroxylgrupper, I

I når ringene A, B, C og D er substitueret med en I

I aminogruppe er egnede aminogrupper 3-alkylaminogrupper, I

I fortrinsvis indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, I

I 3-dialkylaminogrupper, hvor alkylgrupperne er ens eller I

I 20 forskellige, idet hver alkylgruppe fortrinsvis indehol· I

I der fra l til 4 carbonatomer, eller aminogrupper, i I

I hvilke nitrogenatomét sammen med alkylgruppen danner I

I en heterocyklisk ring, fortrinsvis indeholdende fra 3 I

I til B ringatomer, hvor ringen eventuelt kan indeholde I

I 25 et oxygenatom, særligt foretrukket er dimethylamino-, I

I diethylamino-, pyrrolidino- og morpholinosubstituenter, I

I når ringene A, B, C og D er substitueret med en I

I oxogruppe, findes denne gruppe fortrinsvis ved C3, C11 I

I eller C12, I

I 30 når ringene A, B, C og D er substitueret med et I

I halogenatom er egnede halogensubstituenter 6- eller I

I ll-fluor-, -chlor- eller -bromatomer, fortrinsvis I

I 6-fluor- eller -chloratomer, I

I når ringene A, B, C og D er substitueret med en I

I 35 alkylgruppe er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6-, eller I

I 7-methylgrupper, fortrinsvis 6-methyl, I

|-|αρ ί, ^_"_ ' fg,?;:r-r5g j-T^g;. ν . ; — '»r - ~.-!raa DK 175438 B1 s når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkoxygruppe er egnede^ alkoxygrupper 3-, 11- eller 12-alkoxygrupper indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis 3- eller 11-methoxy- eller -ethoxygrupper, 5 når ringene A, B, C og O er substitueret med en alkoxyalkoxygruppe er egnede grupper 3- eller 11-meth-oxymethoxy,-methoxyethoxy eller -tetrahydropyranyloxy-grupper, når ringene A, B, C og D er disubstituerede, er 10 egnede substituenter en epoxygruppe ved C1 og C2 eller en methylengruppe festnet til C1 og C2 eller en 3,3-alkylendioxygruppe, en 3,3-ålkylendithiogruppe eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe, idet elkylengruppen fortrinsvis Indeholder 2 eller 3 carbonatomer.

15 En sårlig gruppe af 9-a-hydroxy-steroiderne med formlen I er dem med formlen la

CN

hvori R2, R3 og R4 er som angivet for forbindelserne med formlen I. I denne gruppe af forbindelser er R2 25 fortrinsvis eventuelt beskyttet hydroxy og R4 er fortrinsvissen methylgruppe.

En anden interessant gruppe af 9-a-hydroxy-steroiderne med formlen I er dem med formlen Ib esc-y I Ib 35 hvori R2, R3, R4 og Y er som angivet for forbindelserne med formlen I. 1 denne gruppe af forbindelser er R2

I DK 175438 B1 I

I 6 I

I fortrinsvis eventuelt beskyttet hydroxy, R4 er for- I

I trinsvis en methylgruppe og Y er fortrinsvis hydrogen. I

I En yderlig særlig gruppe af 9-a-hydroxy-steroi- I

I derne med formlen I er dem med formlen Ic I

.

I hvori R2, R3, R4 og Y har samme betydning som for for- I

I bindeiserne med formlen I. Z denne gruppe af forbin- I

I delser er R2 fortrinsvis eventuelt beskyttet hydroxy, I

I R4 er fortrinsvis en methylgruppe (R2 er ikke acetyloxy I

I 15 når både R4 og Y er hydrogen) og Y er fortrinsvis I

I hydrogen, chlor eller brom. I

I En anden interessant gruppe af 9-a-hydroxy-ste- I

I rolderne med formlen I er dem med formlen Id I

I %' I

I 20 /..fo i "jjØ* ”

I 25 hvori r3 og R4 har samme betydning som for forbin- I

I delserne med formlen I, R4 fortrinsvis er en methyl- I

I gruppe, R2 er hydroxy, R6 er acetyl, 1'-(l-6C)alkoxy- I

I ethenyl, 1'-(l-6C)alkylthioethenyl, 1'-aryloxy-ethenyl, I

I 1 ’ -arylthio-ethenyl eller 11,1' -trlmethylendithio-ethyl I

I 30 eller R2 og R3 tilsammen danner en dobbeltbinding når I

I R6 er acetyl. I

I En gruppe af favorable 9-a-hydroxy-sterolder med I

I formlen I er dem med formlen le I

- jm - r-'-ί- ____ - ~τ·,7^~·- DK 175438 B1 7 Γ &y~m ie hvori Rg og R2 har samme betydning som for forbindelserne med formlen I, Me er a- eller Ø-methyl. R5 er fortrinsvis eventuelt beskyttet hydroxy og R2 er ethy-10 nyl, halogenethynyl eller Rg, hvor Rg har samme betydning som angivet tidligere, eller Rs er cyano, ethynyl, halogenethynyl, acetyl, hydroxyacetyl eller esterificeret hydroxyacetyl, hvor halogen fortrinsvis er lod og esteren fortrinsvis er en eventuel halogene-15 ret (l-6C)carboxylacyloxygruppe eller en eventuelt substitueret benzyloxygruppe og R2 eventuelt er beskyttet hydroxy.

En anden gruppe af foretrukne 9-a-hydroxy-stero-ider er dem med formlen If 20 Os . i 7'·^ 25 hvori R5 er en eventuel halogeneret acetylgruppe, en hydroxyacetylgruppe eller en esterificeret hydroxyace-tylgruppe, hvor estergruppen har samme betydning som angivet i ovennævnte afsnit, R2 og R3 har samme 30 betydning som ovenfor og R4 er hydroxy eller methyl, foretrinsvis methyl.

En yderligere gruppe af foretrukne 9-a-hydroxy-steroider er dem med formlen Ig

I DK 175438 B1 I

I I

I hvori R3 er hydrogen og R4 er hydroxy, α-methyl eller I

I p-methyl eller R3 og R4 til sammen danner methylen. I

I 10 Fra ovennævnte skal det forstås, at følgende I

I forbindelser Ifølge opfindelsen lssr foretrækkes: I

I l7-p-cyano-9-a,17-a-dihydroxy-l6-R-androst-4-en-3-on, I

I hvor R er hydrogen, hydroxy, α-methyl, β-methyl eller I

I 15 methylen, I

I 17-a-cyano-9-a,17-p-dihydroxy-l6-R-androst-4-en-3-on, I

I hvor R er hydrogen, hydroxy, α-methyl, β-methyl eller I

methylen, I

I 20 I

I 17-a-ethynyl-9-a,17-p-dihydroxy-i6-R-androst-4-en-3-on, I

I hvor R er hydrogen, hydroxy, α-methyl, p-methyl eller I

I methylen, I

I 25 17-a-halogenethynyl-9-a,17-p-dihydroxy-16-R-androst-4- I

en-3-on, hvor halogen er chlor eller brom og R er hy- I

I drogen, hydroxy, α-methyl, p-methyl eller methylen, I

I 9-a-hydroxy-16-R-androst-4-en-3,17-dion, hvor R er hy- I

I 30 droxy, α-methyl, p-methyl eller methylen, I

17-a-acetyl-9-a,17-p-dihydroxy-16-R-androst-4-en-3-on, I

hvor R er hydrogen, hydroxy, α-methyl, p-methyl eller I

I methylen, DK 175438 B1 9 17-α- (1' -ethoxyethenyl )-3-methoxy-l6-R-and ros ta-3,5-dien-9-a,17-p-diol, hvor R er hydrogen, hydroxy, a-me-thyl, β-methyl eller methylen.

5 Nogle få 9-a-hydroxy-forbindelser, som falder

Indenfor ovennævnte definition af formlen I er tidligere opnået ved den lkke-kemiske introduktion 9-a-hydro-xylgruppen i steroider uden substituenter på C9, under anvendelse af Nocardia stammer i overensstemmelse med 10 U.S. patent 4.397.947. Disse forbindelser anvendes ikke til omdannelse til andre 9-a-hydroxy-mellemprodukter, men i overensstemmelse med den tidligere nævnte traditionelle kemi skal de dehydreres straks til de tilsvarende 9,11-dehydro-forbindelser. De relevante kendte 15 9-a-hydroxy-steroider med en 17-5-(-00-0^) substituent (hvor A er hydrogen, hydroxy eller acetoxy) eller med en 17-5-acetoxy, 17-a-ethynyl-substituent, altid uden C16-substituenter, er ikke omfattet af denne opfindelse.

20 Anvendelsen af de omhandlede 9-a-bydroxy-stero- lder som mellemprodukter i syntesen af farmakologisk aktive pregnaner, især corticosteroider tilvejebringer adskillige fordele, især: 1. I reaktioner, som involverer 9-a-hydroxy- 25 steroider, omfattende dannelsen af et asymmetrisk car- bonatom, kan den ønskede enantiomer opnås selektivt.

2. Når dehydratisering er ønsket, f.eks. som et første trin i funktionaliseringen af C11-atomet, er det økonomisk at kombinere dehydrat iser ingen med en eller 30 flere efterfølgende trin i syntesen, f.eks. trinnet med fjernelse af beskyttede funktionelle grupper under anvendelse f.eks. af syrehydrolyse eller trinnet med dehydratisering af et 17-a-hydroxy-steroid til et 16,17-dehydro-steroid.

35 3. I nogle reaktioner af tilstedeværelsen af en 9 (11)-dobbeltbinding ikke ønsket og dehydratiserings-trinnet bør udskydes.

I DK 175438 B1 I

I 10 I

I I overensstemmelse med et andet aspekt ifølge I

I opfindelsen tilvejebringes en kemisk fremgangsm&de til I

I fremstillingen af 9-a-hydroxy-steroider. I

I Medens man indenfor den tidligere teknik kun be- I

I 5 nyttede mikrobiologiske fremgangsmåder til fremstilling I

I af 9-a-hydroxy-steroider, har det nu overraskende vist I

I sig at disse 9-a-hydroxy-steroider let kan fremstilles I

I ud fra andre 9-a-hydroxy-steroider under anvendelse af I

I kendte steroidreaktioner, men som er formodet aggressi- I

I 10 ve overfor steroider med en 9-a-hydroxylgruppe. De fle- I

I ste reaktioner kan imidlertid gennemføres, idet man kun I

I undtagelsesvis behøver serlige foranstaltninger for at I

I skåne de relevante hydroxylgrupper, eftersom disse I

I grupper har vist sig kun at blive påvirket i tilfælde I

15 af reaktionsbetingelser, som enten er ekstreme eller I

I som er valgt specifikt til opnåelse af en modifikation I

I af 9-a-hydroxylgruppen. I

I 1 overensstemmelse med opfindelsen er det såle- I

des muligt at fremstille 9-a-hydroxypregnaner og deres I

I 20 9-a-hydroxy-mellemprodukter, idet man starter med I

I 9-a-hydroxy-androstaner. I

I En vigtig gruppe af steroider, der er egnet som I

I udgangsforbindelser, er de ovennævnte 17-keto-steroider I

I og iser 17-keto-steroiderne opnået ved mikrobiologisk I

I 25 sterolnedbrydning. Den foretrukne udgangs forbindelse I

I er 9-a-hydroxy-androst-4-en-3,l7-dion. De omhandlede I

forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåder til I

I fremstilling af analoge forbindelser, hvilke er vel- I

I kendte Indenfor teknikken omkring steroidkemi og be- I

I 30 skrevet i f.eks. Steroid Reactions, redigeret af Carl I

I Dj erassi (1962) eller Fried and Edwards, Organic Reac- I

tions in Steroid Chemistry (1972). I

I Fremgangsmåder, der er egnet til introduktion af I

I en 17-β-sidekæde eller til introduktionen af en substi- I

I 35 tuent på C1® er fundet i oversigtslitteraturen, f.eks. I

Steroid Reactions and Organic Reactions in Steroid Che- I

11 DK 175438 B1 mistry (vide supra), bind 2, kap. 10 og 11, men også 1 specifik patentlitteratur, f.eks. europæiske patentansøgninger med numrene 0153001 og 0189951, britisk patentansøgning GB 2086907 og U.S. patenter 4.342.702, 5 4.041.055 og 4.216.159.

Betingelserne, som fremmer 9(ll)-dehydratiserlng og som bør undgås er velkendte. For eksempel resulterer opvarmning 1 en forlænget periode ved ekstrem høje eller lave pH-værdier 1 eliminering af hydroxylgruppen.

10 Med simple forsøg kan det let bestemmes, hvorvidt reaktionsbetingelserne er skadelige for bevarelsen af 9-a-hydroxylgruppen. Spektrofotometrlsk (½ NMR, 13C NMR, IR) eller chromatografisk (TLC, HPLC) kan tilstedeværelsen af 9-a-hydroxylgruppen let påvises i produktet.

15 Opfindelsen omfatter følgende typer af reaktio ner med 9-a-hydroxy-steroider. De præsenteres ved illustration og skal ikke betragtes som værende begrænsende for opfindelsen: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 A. Følsomme substituenter, især 3-keto-funktio 2 nen kan omdannes til beskyttelsesgrupper ved kendte 3 fremgangsmåder. For C3-ketonen 1 3-keto-4,5-dehydro- 4 sterolder er mange beskyttelsesgrupper tilgængelige.

5

Ketogruppen beskyttes fortrinsvis som enolether, 6 ketal eller enamin ved fremgangsmåder, der er kendte 7 indenfor teknikken. Den foretrukne enolether er methyl- 8 eller ethyletheren. Den foretrukne ketal er ethylenke- 9 talen; desuden har ethylenthioketalen vist sig at være 10 nyttig. De foretrukne enaminer vælges fra gruppen be- 11 stående af pyrrolldin-, morpholin- og diethylaminoaml- 12 ner. Enoletherne fremstilles i overensstemmelse med 13 f.eks. J. Org. Chem. 26, 3925 (1961), Steroid Reac 14 tions, supra 42-45, og U.S. patent 3.516.991. Ketalerne 15 fremstilles i overensstemmelse med f.eks. Steroid Reac- 16 tions, supra, 3-35. 3-enaminerne fremstilles i overensstemmelse med f.eks. U.S. patent 3.629.298 og Steroid Reactions, supra, 49-53.

I DK 175438 B1 I

I I

I Til beskyttelsen af hydroxylgruppen er mange I

I beskyttelsesgrupper tilgængelige (se Steroid Reactions, I

I supra, 67-82). 17-hydroxylgruppen er fortrinsvis be- I

I skyttet som ether eller ester. Foretrukne ethere er te- I

I 5 trahydropyranylether, alkoxyethylether eller trialkyl- I

silylether. Foretrukne estere er nitrat, alkylsulfonat, I

I arylsulfonat og eventuelt halogeneret (1-6C)carboxyl- I

I acylester. I

I 10 Bl. Omdannelsen af 17-keto-gruppen til en 17- I

I hydroxy, 17-cyanogruppe, også kaldet cyanohydringruppe, I

I giver en egnet start til introduktionen af C17-carbon- I

I kæden. Fremgangsmåden er veludbygget og reagenser er I

I billige og let tilgængelige. En egnet syntese tilveje- I

I 15 bringes ved den såkaldte acetone-cyanohydrln-metode. I

I Det vides imidlertid fra Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, I

978-980 (1985) at anvendelsen af denne fremgangsmåde på I

I 17-keto-androstaner uden en 9-a-hydroxylgruppe udeluk- I

I kende resulterer i den uønskede 17-a-cyano,17-p-hy- I

I 20 droxyepimer. Det har overraskende vist sig, at nævnte I

I acetone-cyanohydrin-metode udelukkende giver den ønske- I

I de 17-8-cyano,l7-a-hydroxy-epimer, når fremgangsmåden I

I benyttes sammen med 9-a-hydroxyandrost-4-en-3,l7-dion, I

medens 9-a-hydroxyl-gruppen forbliver upåvirket. Man I

I 25 kan fortsætte f.eks. som følger under anvendelse af en I

I eller flere af de efterfølgende trin. I

I 1. Omsætning af et eventuelt C3-beskyttet-9-a-hydroxy- I

I steroid indeholdende en D-ring i overensstemmelse med I

formlen I

—sir^iF — · - -__- "jig·· ττ-τ, Tsarm- : waw».^ . ^ iE·^ DK 175438 B1 13 hvori R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroxy, a-me-thyl eller β-methyl, med kaliumcyanid, acetone cyanohy-10 drin eller et andet cyanohydrindannende middel og 2. omsætning af det opnåede 17-cyano,l7-hydroxy-steroid med et 17-hydroxylbeskyttende middel til opnåelse af det tilsvarende 17-cyano-steroid med en beskyttet 17-hydroxylgruppe, eller 15 2. omsætning af det opnåede l7-cyano,i7-hydroxy-steroid med methansulfonylchlorid til opnåelse af det tilsvarende 17-cyano,17-methansulfonyloxy-steroid, 3. behandling af produktet fra foregående trin med et dehydratiseringsmiddel, hvilket resulterer 1 det til- 20 svarende 17-cyano-16,17-dehydro-sterold.

B2. Kår et 9-a-hydroxy-l7-keto-sterold ansættes med trlmethylsilyleyanld, efterfulgt af syrehydrolyse 1 overensstemmelse med w. J. Greenlee et al,, Tetr.

25 Lett., 24 (1963) 4554-4560 og P. G. Gassman et al.,

Tetr. 40 (1978) 3773-3776, opnås 17-a-cyano,17-6-hy- droxy-eplmeren, som stadig indeholder en 9-a-hydroxyl-gruppe. Den tilsvarende 17-p-trimethylsilyloxy, 17-a-cyanoforbindelse kan isoleres som et mellemprodukt.

30 C. Omdannelsen af 17-ketogruppen til en 17-ethynyl,17-hydroxylgruppe tilvejebringer en anden egnet start til opbygning af en corticoidsidekæde. Fremgangsmåder til transformationen af 17-keto-funktio-35 nen til en 17-ethynyl,17-hydroxylfunktion er velkendte inden for teknikken. En vidtgående oversigt over denne

I DK 175438 B1 I

I 14 I

I ethynylering findes i introduktionen i U.S. patent

I 4.618.456. For yderligere syntese til corticosteroider I

I er en 17-p-ethynyl-konfiguration nødvendig. Hvis pro- I

I duktet af 17-ethynyleringsreaktionen giver 17-a-ethy- I

I 5 ny 1,17-p-hydroxy konfigurationen bør forbindelsen epi- I

I merlseres til den ønskede konfiguration under anvendel-

I se af de fremgangsmåder, der er kendte indenfor teknik- I

I ken, se f.eks. europæiske patentansøgninger EP 0053845 I

I eller EP 0063368, eller H. Westmijze et al., Tetr. I

I 10 Lett. 21 (1980), 2665-2666; H. Hofmeister et al., Chem. I

I Ber. 111 (1978) 3086-3093. I

I Under ethynyleringen og den efterfølgende eplme- I

I risering viser det sig at 9-a-hydroxylgruppen forbliver I

I upåvirket. I

I 15 I

I D. introduktionen af en methylgruppe på C16- I

I atomet i 9-a-hydroxysteroider er en særdeles vigtig I

I fremgangsmåde som et trin til fremstillingen af en I

I nyttig type af corticosteroider omfattende β-methason I

I 20 og dexamethason. Omsætningen kan gennemføres enten i et I

I trin eller via den tilsvarende 16-methylenforbindelse. I

I I alle tilfælde er det nødvendigt først at beskytte den I

I reaktive 3-keto-4,5-dehydrogruppe passende. Den direkte I

I introduktion af en 16-methyl-substituent er beskrevet i I

I 25 f.eks. europæisk patentansøgning EP 0115965, inklusive I

I dens reference til ældre fremgangsmåder. Man kan fort- I

I sætte f.eks. som følger under anvendelse af én eller I

I flere af de efterfølgende trin I

I 1. omsætning af et C3-beskyttet 9-a-hydroxy-steroid in- I

I 30 deholdende en D-ring i overensstemmelse med formlen I

DK 175438 B1 & med et C16-aktiverende middel i nærværelse af et alka-limetalalkoxid, 2. omsætning af produktet fra trin 1 med et methyle-10 ringsmiddel, 3. omsætning af produktet fra trin 2 med en stærk base i et opløsningsmiddel indeholdende en alkohol, til opnåelse af det tilsvarende 9-a-hydroxy-steroid indeholdende en D-ring 1 overensstemmelse med formlen ! {$* hvori r3 er hydrogen, R4 er β-methyl.

introduktionen af en 16-methylen-funktion er beskrevet af G. Schneider et al.. Synthesis 1983, 25 665-669 og i U.S. patent 4.416.821. En metode til reduktion af methylengruppen til en methylgruppe er angivet i U.S. patenterne U.S. patenterne 3.130.209 og 3.115.508, hvilket giver forbindelser med henholdsvis en 16-a-methyl eller en 16-p-methylsubstltuent. Man kan 30 fortsætte f.eks. som følger under anvendelse af et eller flere af de efterfølgende trin 1. omsætning af et C3-beskyttet 9-a-hydroxy-steorid indeholdende en D-ring i overensstemmelse med formlen

I DK 175438 B1 I

I 16 I

I med et C16-aktiverende middel 1 nærværelse af et alka- I

I limetalalkoxid, I

I 2. omsætning af produktet fra trin 1 med formaldehyd I

I 10 eller et formaldehyd-dannende middel til opnåelse af I

I det tilsvarende 9-a-hydroxysteroid indeholdende en D- I

I ring i overensstemmelse med formlen I

I 20 3. Omsætning af produktet fra trin 2 med et reduktions- I

I middel til opnåelse af det tilsvarende 9-a-hydroxy-ste- I

I roid Indeholdende en D-ring i overensstemmelse med I

I formlen I

I 30 I

I hvori R3 er hydrogen, R4 er a-roethyl eller β-methyl. I

I Til trods for ret strenge reaktionsbetingelser I

I viser det sig at 9-a-hydroxylgruppen forbliver 1 I

I produktet. Den opnåede 9-a-hydroxy-16-methyl- eller 9- I

I 35 a-hydroxy-16-methylenforbindelse kan yderligere omdan- I

I nes til den tilsvarende 17-p-cyano,i7-a-hydroxyforbin- I

, p ---' __-------— DK 175438 Β1 17 delse eller til den tilsvarende 17-ethynyl, 17-hydroxy-forbindelse 1 overensstemmelse med fremgangsmåderne nævnt tidligere.

5 E. Til fremstillingen af 17-acetyl-steroider startende ud fra 17-oxo-steroider kan anvendes en speciel type af forbindelser, sesn er kendte som maskerede acetylreagenser. Disse forbindelser, der hører til gruppen af maskerede acylreagenser er ejendommelige 10 ved, at reaktiviteten af carbonylcarbonet ændres med den maskerede carbonylgruppe. Principperne og anvendelsen af denne "ompoling” er beskrevet af D. Seebach,

Chemistry and Industry (1974) 687-692 og af B. T.

Grdbel and D. Seebach, Synthesis (1977) 357-367. I

15 nærværelse af stærke baser danner maskerede acylrea- i genser stabile anioner som let omsættes med carbonyl-carbon og danner et mellemprodukt, som let hyd roly ser es til en acetylgruppe, hvilket giver et 17-acetyl-stero-ld, når det omsættes med et 17-oxo-sterold. Maskerede 20 acylreagenser omtales yderligere mere omfattende i Tetrahedron, bind 32, 1943-1971 og i europæisk patentansøgning EP 0189951, hvor de anvendes til introduktion af pregnansidekæden.

Foretrukne repræsentanter af nævnte klasse er 25 alkyl- eller arylvinylethere, alkyl- eller arylvi-nylthioethere eller l,1-(trimetbylendithio)ethan.

Anvendelsen af alkylvinylethere er illustreret i Baldwin et al., J. Am. Chem. Soc. 96 (1974) 7125 eller J. Org. Chem. 41 (1976) 2312.

30 Anvendelsen af ovennævnte foretrukne gruppe af maskerede acylreagenser 1 overensstemmelse med opfindelsen resulterer i 9-a-hydroxy-steroider, der er ejendommelig ved en D-ring i overensstemmelse med formlen 35 I DK 175438 B1

I 18 I

I CHi I t# .f"*· g* / ,<, I · nå"™ ?*&>** I (J^./ eUer (JL^/ **

I 10 I

I hvori B er oxygen eller svovl, Rfi er (1-6C)alkyl eller I

I aryl, hvorefter en behandling med en syre giver det I

I tilsvarende 17-a-acetyl,17-0-hydroxy-steroid. I

Til opnåelse af den ønskede β-acetylepimer kan I

I 15 forbindelsen dehydratiseres til det tilsvarende I

16,17-dehydro-steroid, epoxidiseret og hydrogeneret I

I (Organic Reactions in Steroid Chemistry, supra, vol. 2, I

I 195-197). En særlig epimeriseringsproces er beskrevet I

I for den tilsvarende 16-methylen-forblndelse i europæisk I

I 20 patentansøgning EP 0104054. I

P. i overensstemmelse med Fried and Edwards, I

I Organic Reactions in steroid Chemistry, supra, bind 2, I

I 132-136, kan 9-o-hydroxy-steroider med en beskyttet I

I 25 3-keto-funktlon, en beskyttet 17-a-hydroxylgruppe og en I

I 17-Øcyanogruppe omdannes til de tilsvarende 17-0-(1'- I

I iminoethyl)forbindelser som, uden isolering, yderligere I

I omdannes til de tilsvarende 17-0-acetylforbindelser: I

___" TTTg8ar3pffr::isg-· . " __________ DK 175438 B1 19 f* f*

Cti c=NH C*o •Øg 10 R7 er en beskyttelsesgruppe, fortrinsvis en tetrahydro-pyranyl- eller en alkoxyethylgruppe. imlnogruppen kan substitueres med en (l-6C)carboxylacylgruppe eller en trialkylsllylgruppe ved at behandle forbindelsen med et ecylering- eller sllyleringsmlddel (se f.eks. EP 15 0153001). For en generel oversigt over reaktioner på C21, se Organic Reactions ln Steroid chemistry, supra, bind 2, 162-227. Til opnåelse af forbindelser med en cortlcoid sidekæde substitueres C21-methylgruppen først med halogen og dernæst substitueres halogen med en 20 estergruppe, son til slut kan hydrolyseres. Halogen kan være chlor eller brom, men er fortrinsvis lod.

Estergruppen kan være en (1-6C) car boxy lacyloxygruppe, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer eller en benzoyloxygruppe med en phenylgruppe, som eventuelt er 25 substitueret med 0-2 chloratomer, methyl- eller nitrogrupper. Specifikke eksempler er beskrevet af M.

Numazama et al., j. Or g. Chem. 50 (1985), 81-84; O.

Halpern et al., J. Am. Chem. Soc. 81 (1959), 439 og E.

S. Rothman et al., J. Org. Chem. 25 (i960), 1966. Man 30 kan fortsætte f.eks. som følger under anvendelse af et eller flere af de efterfølgende trin.

1. Behandling af et 9-a-hydroxy-steroid indeholdende en D-ring i overensstemmelse med formlen

I DK 175438 Bl I

I 20 I

I 9 I

I . J—oH I

Jty*

I 10 hvori B3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroxy, α-methyl I

I eller β-methyl med et C3-beskyttelsesmiddel, efterfulgt I

I af eller giende forud for I

I 2. omdannelse af 17-a-hydroxylgruppen til en beskyttet I

I hydroxy lgruppe, I

I 15 3. behandling af den opnåede forbindelse med et methy- I

I leringsmiddel til opnåelse af det tilsvarende 17-β-1·- I

I iminoethyl-steroid, I

I 4. behandling af den opnåede iminoforbindelse med et I

I acylerings- eller silyleringsmiddel til opnåelse af den I

I 20 tilsvarende N-iminoacyl- eller N-iminosilylforbindelse, I

I 5. omsætning af forbindelsen opnået i trin 3 eller 4 I

I med et C21-halogeneringsmiddel, efterfulgt af eller I

I gående forud for fjernelse af beskyttede grupper på C3, I

I C17 og/eller C20, I

I 25 6. introduktion af en eventuel halogeneret (l-6C)car- I

I boxylacyloxygrupper eller en eventuel substitueret ben- I

I zyloxygruppe på C21, I

I 7. hydrolysering af produktet fra det foregående trin I

I til opnåelse af det tilsvarende 21-hydroxypregnan, I

I 30 Θ. dehydratisering af produktet i overensstemmelse med I

I ethver af de foregående trin, hvilket resulterer i det I

I tilsvarende 16,17-dehydro-sterold. I

DK 175438 B1 21 G. 9-a-hydroxy-steroider med en l7-ethynyl-l7-hydroxysubstitution kan yderligere forarbejdes til de tilsvarende (eventuelt esterlflcerede) l7-p-acetyl,17-α-hydroxy eller 17-0-hydroxyacetyl,17-a-hydroxyforbin- 5 delser ved fremgangsmåder, der er velkendte indenfor teknikken (se f.eks. I. Nitta et al.. Bull. Chem. Soc.

Jpn. 58, (1985), 981-986; C. Burgess et al., J. Chem.

Soc. (1962), 4995-5004; europæisk patentansøgning 0123241; Hofmeister et al., Liebigs Ann. Chem., 423-426 10 (1987)), Organic Reactions i Steroid Chemistry, supra, bind 2, 203-227. Hvis udgangsforbindelsen er karakteriseret ved en 17-ø-ethynyl-substituent, kan den tilsigtede forbindelse fremstilles i overensstemmelse med de efterfølgende trin: 15 1. behandling af et 9-a-hydroxy-steroid indeholdende en D-ring i overensstemmelse med formlen

csctJ

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 hvori R2 er esterificeret hydroxy, Rj er hydrogen, R4 2 er hydrogen, hydroxy, a-methyl eller p-roethyl, eller R3 3 og R4 tilsammen er methylen, med et hydreringsmiddel i 4 nærværelse af et halogeneringsmiddel til opnåelse af 5 det tilsvarende 21,2l-dihalogen,20-keto-pregnan, hvor 6 halogen kan være chlor, brom og fortrinsvis er lod, 7 2. introduktion af en eventuelt halogeneret (1-6C)car 8 boxyl acyloxy gruppe eller en eventuelt substitueret ben- 9 zyloxygruppe på C21, 10 3. hydrolysering af estergruppen på c21, 11 4. dehydratisering af produktet 1 overensstemmelse med ethvert af de foregående trin, hvilket resulterer 1 det

I DK 175438 B1 I

I 22 I

I tilsvarende 16,17-dehydro-steroid, hvor estergrupperne I

I nævnt 1 trin 2 har samme betydning som i det foregående I

I afsnit F, eller I

I i overensstemmelse med trinnene: I

I 51. behandling af et 9-a-hydroxy-steroid indeholdende en I

I D-ring i overensstemmelse med formlen I

I c^CH I

I v /..¾ I

I I

I 15 I

I hvori R2 er hydroxy, B3 er hydrogen, R4 er hydrogen, I

I hydroxy, a-methyl eller β-methyl, eller R3 og R4 til- I

I sammen er methylen, med et hydratiseringsmlddel til I

I opnåelse af det tilsvarende l7-p-acetyl-steroid, I

I 20 2. dehydratisering af det opnåede produkt, hvilket I

I resulterer i det tilsvarende 16,17-dehydro-steroid. I

I Hvis udgangsforbindelsen er ejendommelig ved en I

I 17-a-ethynyl eller en 17-a-halogenethynyl-substituent I

I kan den tilsigtede forbindelse opnås 1 overensstemmelse I

I 25 med trinnene: I

I 1. behandling af et 9-a-hydroxy-steroid indeholdende en I

I D-ring i overensstemmelse med formlen I

I 35 I

I hvori Y er et hydrogen-, chlor- eller bromatom, R2 er I

y~~ ί ·ν^ , · jy^wyv^·'«· » ;« _;r-· ' -,. ^*»- .· .- :^~-_gr_, 'Γπμκ-- · in DK 175438 B1 23 eventuelt halogeneret {1-6C) ca r boxy lacy loxy, Rj er hydrogen, R4 er hydrogen,. hydroxy, a-methyl, β-methyl eller R3 og R4 tilsammen er methylen, med et middel, der bevirker epimerisering af C*7-substituenterne og, i 5 tilfælde af at Y er hydrogen, hydratisering af ethynyl-gruppen til en 17-8-acetylgruppe eller, i tilfælde af at Y er halogen, hydratisering af halogenethynylgruppen til en 17-p-halogenacetylgruppe, 2. substituering af C21-halogen med en eventuelt halo-10 generet (l-6C)carboxylacyloxygruppe eller en eventuelt substitueret benzyloxygruppe, 3. fjernelse af - mulige beskyttelsesgrupper på C3 og/eller C17, 4. hydrolysering af estergruppen pfi C21, 15 5. dehydratisering af produktet i overensstemmelse med et vilkårligt af de foregående trin, hvilket resulterer i det tilsvarende 16,17-dehydro-steroid, hvor estergrupperne, nævnt i trin 2, har den samme betydning som 1 det foregående afsnit F. Epimeriseringsreaktionen i 20 trin 1 er allerede omtalt i afsnit C.

De omhandlede 9-a-hydroxy-steroider eller fremstillet i overensstemmelse med opfindelsen kan dehydratiseres ved fremgangsmåde der er kendte indenfor teknikken. Det tilsvarende 9,11-dehydro-steroid kan 25 opnås f.eks. 1 overensstemmelse med tysk patentansøgning DE 2814747 under anvendelse af svovlsyrebehandling eller som beskrevet 1 US. patent nr. 4.102,907 via en 9-a-sulfinatester. Den endnu ikke offentliggjorte europæiske patentansøgning 87201114.3 angiver en frem-30 gangsmåde, hvori der anvendes silicagel og p-toluensul-fonsyre.

Dehydratisering af et 17-a-hydroxy-steroid til den tilsvarende 16,17-dehydroforbindelse kan gennemføres f.eks. med en blanding af phosphoroxychlorid og py-35 ridln. 17-a-hydroxylgruppen kan alternativt esterifice-res først med methylsulfonsyre og dernæst behandles med

I DK 175438 B1 I

I I

I collidin til opnåelse af 16 (X7)-dobbeltbindingen med i I

I begge tilfælde bevarelsen af 9-a-hydroxylgruppen. I

I Betingelserne for dehydratisering kan vælges på en så- I

I dan måde, at 17-a-hydroxylgruppen og 9-a-hydroxylgrup- I

I 5 pen elimineres i den samme reaktion. I

I En anden fordelagtig kombinering af reaktioner I

I er når dehydratiseringsreaktlonen til et 9,11-dehydro- I

I steroid sker samtidig med et andet trin i syntesen, I

I f.eks. fjernelse af beskyttede substituenter på C3 og I

I 10 C17. F.eks. giver en behandling med svovlsyre af et I

I 9-a-hydroxy-steroid, der bærer en 3,3-ethylendioxy- og I

I en 17-a-tetrahydropyranyloxysubstituent, i et trin et I

I 17-a-hydroxy-3-oxo-9,ll-dehydro-steroid. De 9,11-dehy- I

I dratiserede produkter er sædvanligvis kendte forbindel- I

I 15 ser og giver egnede udgangsforbindelser til introduk- I

I tion af farmakologisk interessante substituenter, I

I f.eks. 11-hydroxylgruppen og/eller et 9-halogenatom. I

I 9(ll)-dehydratisering af 9-α-hydroxyforbindel- I

I serne, fremstillet i overensstemmelse med opfindelsen I

I 20 kan desuden anvendes til bekræftelse af strukturen af I

I disse forbindelser ved sammenligning af de opnåede pro- I dukters fysiske data, hvis de kendes, med referencefor-

I bindeisernes data. I

I De omhandlede forbindelser eller fremstillet i I

I 25 overensstemmelse med opfindelsen er egnede mellempro- I

I dukter til fremstillingen af farmakologisk aktive I

I pregnaner, især corticosteroider. I

I Opfindelsen belyses ved hjælp af de efterfølgen- I

I de eksempler. For alle præpareringer er tilstedevær el- I

I 30 sen af 9-a-hydroxylgruppen bekræftet ved C13 NMR. NMR- I

I spektre registreres med 360 MHz proton NMR og med 90 I

-·ν: ·.·· _;_;__ ..........-.........

DK 175438 B1 25

MHz C13 NMR. NMR dataene er angivet i 6 (ppm) enheder "downfield" ud fra TMS

Med mindre andet er angivet er alle procentdele vægt%.

5

Eksempel 1 9-a-hydroxv-3-methoxyandrosta-3,5-dien-l7-on 10 Til en omrørt suspension af 2,2 g 9-a-hydroxy- androst-4-en-3,17-dion i 30 ml méthanol sattes 2,2 ml trimethylorthoformat, efterfulgt af en dråbevis tilsæt-ning af en 5%'s opløsning af svovlsyre 1 methanol indtil et pH-meter viste en værdi på 0,4. Efter (»nrøring 1 15 1 time ved stuetemperatur tilsattes triethylamin indtil et pH på 7. Dernæst tilsattes 2 ml vand og pH justere-des til 2,5 ved tilsætning af l N svovlsyre og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter til hydrolysedannelse af 17-ketal. Derefter 20 justeredes pH til 9 med triethylamin, 20 ml vand tilsattes og blandingen omrørtes i 30 minutter under afkøling i et isbad. Bundfaldet filtreredes, vaskedes med koldt vand og tørredes. Udbyttet var 1,3 g 9-a-hy-droxy-3-methoxyansrosta-3,5-dlen-17-on.

25 NMR (CDC13)i 0,905 (C18H3>, 1,119 (Cl9H3>, 3,57 (OCH3), 5,17 (c4h), 5,31 (C*H).

IR (KBr)i 3580 (OH), 1734 (CO), 1645 (C »C), 1612 (C · C).

Eksempel 2 30 Forsøget i det tidligere eksempel blev gentaget under de samme betingelser med den (indtagelse, at 33 g af udgangsforbindelsen suspenderedes i 150 ml methanol;

Udbytte 27,7 g.

I DK 175438 B1 I 26 I Eksempel 3

9-a-hydroxy-3-methoxy-16-me t hyl en-and r os ta- 3,5-di en- I

5 17-on

En omrørt opløsning af 0,5 g 9-a-hydroxy-3-me- I

I thoxyandrosta-3,5-dien-i7-on og 0,36 ml dlethyloxalat 1 I

I 5,5 ml tør tetrahydrofuran gennemblæstes med nitrogen I

I 10 og afkøledes til 5°C. Under nitrogen tilsattes 0,46 ml I

I af en 25%' s vmgt/vol opløsning af natriummethanolat 1 I

I methanol dr&bevlst. Efter tllsstnlngen fortsattes omrø- I

ringen 1 1 time ved 5*C og dernsst 1 20 minutter ved I

stuetemperatur. Dernsst afkøledes reaktionsblandingen I

I 15 Igen til 5eC og 0,025 ml eddikesyre, 0,17 ml triethyla- I

I min, 0,7 ml methanol og 0,07 ml formalin tilsattes ef- I

I ter hinanden. Efter 40 minutters omrøring ved 5°C fjer- I

I nedes kølebadet og yderligere 0,14 ml formalin tilsat- I

I tes. Omrøringen fortsattes 1 45 minutter, 2,5 ml vand I

I 20 tilsattes og blandingen ekstraheredes med 2,5 ml ethyl- I

acetat. Det organiske ekstrakt vaskedes med vand, tør- I

I redes over vandfrit natriumsulfat og inddampedes til I

I tørhed. Remanensen behandledes med methanol, det I

I krystallinske produkt filtreredes og tørredes, udbyttet I

I 25 var 100 mg 9-a-hydroxy-3-methoxy-l6-metbylen-androsta- I

I 3,5-dien-l7-on. I

I NMR (CDCI3)j 0,854 (0*81)3), 1,051 (019¾), 3,51 (OCH3) I

I 5,10, (C4H), 5,24 (C®H), 5,31 og 6,00 (CH2). I

I IR (KBr)t 3575 (OH), 1740 (C-O), 1651, 1642, 1626 (C - C); I

I 30 Sno.: 148-153*0. I

I Forsøget blev gentaget under de samme betin- I

I gelser med den undtagelse at reaktionsblandingen I

I 35 omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Idet der star- I

I tedes med 50 g 9-n-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien- I

- _ - ' · i«iWMfc^--yXVrn»T· ·ΓΎ*'-'*7Ψ· __I

DK 175438 131 27 17-on opn&edes 31,0 g af titelforbindelsen.

Eksempel 4 5 9-a-hydroxv-16-methylen-androst-4-en-3.17-dlon

En opløsning af 2,5 g 9-a-hydroxy-3-methoxyan-drosta-3,5-dien-l7-on og 1,8 ml dlethyloxalat i 27,5 ml vandfrit tetrahydrofuran omrørtes under nitrogen og 10 afkøledes til 5*C. Dernæst tilsattes dr&bevist i løbet af 2 minutter 2,3 ml af en 25%'s vægt/vol opløsning af natriummethanolat i methanol. Efter tilsætningen omrørtes blandingen i 5 minutter ved 5eC og dernæst i 1 time ved stuetemperatur. Tyndtlagschromatografi (SIO2, tolu-15 en/acetone 9/1) viste at transformationen var fuldstændig efter 1 time. Blandingen afkøledes Igen til 5°C og 0,12 ml eddikesyre, 0,87 ml triethylamin, 3,5 ml methanol og 0,35 ml formalin tilsattes efter hinanden. Omrøringen fortsattes i 1 time ved 5 "C, hvorefter yderlige-20 re 0,7 ml formalin tilsattes og blandingen omrørtes i 45 minutter ved stuetemperatur. Dernæst tilsattes 10 ml ethylacetat og 10 ml vand. pH justeredes til 0,5 og der omrørtes yderligere 1 2,5 timer. Det organiske lag blev skilt fra og inddampet til tørhed. Remanensen opløstes 25 1 dlchlormethan, tørredes over vandfrit natriumsulfat og opløsningsmidlet inddampedes. Remanensen trlturere-des med methanol og det krystallinske faststof filtreredes, vaskedes med koldt methanol og tørredes. Udbyttet var 1,71 g 9-a-hydroxy-l6-methylen-androst-4-en-30 3,17-dion.

NMR (CDCI3)* 0,866 1,269 (C^®H3). 3,01 (OH), 5,32 Og 5,97 (CH2). 5,76 (C4H).

IR (KBr)f 3460 (OH), 1760 (CO), 1650 (CO). 1620 (C - C).·

Snp.: 245-250‘c (sønderdeling).

] 35

I DK 175438 B1 I

I 2Θ I

I Eksempel 5 I

I 9-a-hydroxy- 3 -methoxy-16 - s -methyland roste- 3,5-dien-17- I

I on I

I 5 I

I En 25% '8 vegt/vol opløsning af natriummethoxid 1 I

I methenol (0,92 ml) sattes ved 5°C til en opløsning af I

I 9-a-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (1 g) og I

I dietbyloxalat (0,72 ml) 1 tetrahydrofuran (10 ml). I

I 10 Efter omrøring 1 1 time ved stuetemperatur tilsattes I

I natriumhydrogenearbonat (110 mg). Efter inddampnlng af I

I opløsningsmidlet tilsattes acetone (6 ml) og methy- I

liodid (i ml). Reaktionsblandingen opvarmedes i 18 I

I timer ved 65*C 1 en forseglet kolbe. Efter afkøling til I

15 stuetemperatur tilsattes en opløsning af methylbromid I

(3,5 ml) i acetone. Reaktionsblandingen omrørtes 1 15 I

minutter og inddampedes ved reduceret tryk til tørhed, I

I hvorefter methanol (10 ml) og en 25%'s vsgt/vol opløs- I

ning af natriummethoxid i methanol (0,7 ml) tilsattes I

20 ved -10°C. Efter omrøring i 15 minutter tilsattes vand I

(10 ml) og eddikesyre. Reaktionsblandingen ekstrahere- I

I des 2 gange med dichlormethan (med 1% vol/vol I

I triethylamin). De organiske lag samledes, tørredes og I

I inddampedes. Råproduktet rensedes over silicagel I

I 25 (toluen med 1% triethylamin) til opnåelse af 100 mg I

I a-hydroxy-3-methoxy-16-p-methylandrosta-3,5-dien-17-on. I

I IR (KBr)i 3460 (OH), 1715 (CO), 1630, 1660 (C - C). I

I NHR (CDCI3)t - 0,864 (CIBH3), 1,115 (d^Hs), 1,21 (C16H3), I

I 3,57 (OCH3), 5,18 (C4B), 5,33 (c6H).

_'· "i ·5Γί- Χ.ί^ΰ Jf •^Ρ'ΙΒΜί -'-w1-1 »« · ' τ-· ·" at' ' «_: DK 175438 B1 29

Eksempel 6 9-a-hydroxy-3-methoxy-16-g-roethylandrosta-3,5-dlen-17-on 5

En suspension af 10% palladium på carbon (200 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) vaskedes med nitrogen 09 mættedes med hydrogen. En opløsning af 9-a-hydroxy-3-methoxy-16 -methy len-and roste- 3,5-d ien-17 -on (0,5 g) i 10 tetrahydrofuran (10 ml), som ogs& var vasket med nitrogen og mættet med hydrogen tilsattes i løbet af 5 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes 1 l time under en hydrogenatmosfære og vaskedes med nitrogen. Efter filtrering over et filtrermiddel (Dicalit) sattes 2 15 dråber trlethylamln til filtratet, som dernæst inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af et olieag-tigt stof, som krystalliseredes i methanol (5 ml).

Efter afkøling ved 5*C i 1 time filtreredes bundfaldet, vaskedes med kold methanol og tørredes, udbytte: 130 mg 20 9-a-hydroxy-3-methoxy-i6-p-methylandrosta-3,5-dien-17-on.

IR- og NMR-spektra var Identiske med spektrene for produktet opnået 1 eksempel 5.

25 Eksempel 7 9-a-hydroxy-16-B-methvlandrost-4-en-3,17-dlon

En suspension af 10% palladium på carbon (2,4 g) 30 i tetrahydrofuran (100 ml) vaskedes med nitrogen og mættedes med hydrogen. En opløsning af 9-a-hydroxy-3-methoxy-16-methylen-androsta-3,5-dien-17-on (12 g) i tetrahydrofuran, som også var vasket med nitrogen og mættet med hydrogen, tilsattes 1 løbet af 5 minutter.

35 Reaktionsblandingen omrørtes 1 1 time under en hydrogenatmosfære og vaskedes med nitrogen. Efter tilsætning I DK 175438 B1 I 30

I af filtrermlddel (Dlcallt) omrørtes reaktionsblandingen I

og filtreredes. Filtratet, koncentreredes under redu- ceret tryk tH opnåelse af et olieagtigt stof (14 g), hvorefter der tilsattes methanol (100 ml) og vand (2.5

5 ml). Reaktionsblandingen omrørtes i 15 minutter ved pH

0,8. Efter tilsætning af vand (10 ml) filtreredes bund-

faldet og vaskedes med methanol/vand. Råproduktet I

krystalliseredes fra dichlormethan til opnåelse af 6,1 g 9-a-hydroxy-16-p-methylandrost-4-en-3,17-dion.

I 10 IB (KBr)i 3465 (OH), 1735 (CO), 1650 (CO), 1605 (C C).

NMR (CDCI3 + DMSO-d6) 1 0,876 (C^Ha), 1,21 (cl6H3), 1,336 (Cl9H3), 5,84 (C^H).

Eksempel 8 17-8-cyano-9-g,17-q-dihydroxvandrost-4-en-3-on

En suspension af 250 mg 9-a-hydroxyandrost-4-en- I 3,17-dion og 250 mg kaliumcyanid i 2 ml methanol omrør- 20 tes ved stuetemperatur. Til denne blanding sattes 85 yl eddikesyre og omrøringen fortsattes i 17 timer ved stuetemperatur. Dernæst tilsattes 150 yl eddikesyre og 8,75 ml vand. Det krystallinske bundfald opsamledes ved I filtrering, vaskedes med vand og tørredes. Råproduktet 25 krystalliseredes fra ethanol indeholdende 1% vol/vol I eddikesyre. Udbyttet var 170 mg rent 17-8-cyano-9-a- I d ihydroxy andros t-4-en- 3-on.

I Smp.: 209-213; [c]*3 « + 99,0’ (c = 0,3; dioxan).

IB (KBr) 1 3410 (OH), 2220 (CH) og 1625 (CO).

30 HNR (DMSO-d6)i 0,859 (Cl8n3), 1>252 (Cl^Hj). 4,16 (OH), 5,65 (C4H), 6,22 (OH).

- 1 ...........'-’r·. xjFmæ+sShz.·_._ DK 175438 B1 31

Eksempel 9 • r l7-B-cvano-9-a,17-a-dihvdroxyandrost-4-en-3-on 5 En blanding af 250 mg 9-a-hydroxyandrost-4-en- 3,17-dion, 375 μΐ acetonecyanohydrln og 5 yl 50% vandig natriumhydroxidopløsning opvarmedes på et dampbad indtil der opnåedes en klar opløsning, hvorefter der afkøledes til stuetemperatur. Efter henstand natten over 10 ved stuetemperatur, hvorunder produktet krystalliseredes, neutraliseredes reaktionsblandingen med 1 dråbe eddikesyre, acetone tilsattes og blandingen omrørtes.

Krystallerne filtreredes, vaskedes med acetone og tørredes. Produktet omkrystalliseredes af ethanol indehol-15 dende 1% vol/vol eddikesyre til opnåelse af 99 g ren 17 - β-cyano- 9 -α, 17 -a-d ihyd roxy and r os t- 4 -en- 3-on;

Snip.: 209-211*0, [a]^5= + 98,4* (c = 0,5; dioxan). IR og NMR spektre var identiske med dem for produktet beskrevet under eksempel 8.

20

Eksempel 10 17-p-cyano-9-a,17-q-dlhvdroxy-16-P-methvlandrost-4-en- 3-on 25

En suspension af 1,0 g 9-a-hydroxy-16-p-methyl-androst-4-en-3,17-dion og 5 g kaliumcyanid i 4 ml dichlormethan og 4 ml methanol omrørtes ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 1,7 ml eddikesyre fortsat-30 tes omrøringen i 6 dage ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 3 ml eddikesyre inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk til torhed. Remanensen omrørtes med vand, filtreredes og vaskedes med vand og tørredes. Råproduktet (0,82 g) rensedes over sllicagel 35 med toluen/acetone 5/1. Krystallisation fra ethanol gav 299 mg ren l7-cyano-9-Q,l7-dihydroxv-l6-B-methyl-an- I DK 175438 B1 B drost-4en-3-on.

I Smp.: 248-251*C; [a]|l + 102° (c « 0,5; dioxan).

I IR (KBr)t 3416 (OH). 2221 (CN), 1630 (CO)» I tn» (CDCI3 + DMSO-d6) 1 0,949 (ο18η3). 1,29 (016¾), 1,310 I 5 (c19H3), 3,26 (OH), S,76 (OH), 5,60 (C4H).

Eksempel 11 17-8-cyano-17-q-hydroxyandrosta-4,9 (ll)-dlen-3-on I 10 443 mg 17-p-cyano-9-a,17-a-dihydroxyandrost-4- en-3-on omrørtes i 1,1 ml 70% svovlsyre. Efter 16 timer tilsattes vand, bundfaldet filtreredes, vaskedes med vand og tørredes. Råproduktet (376 mg) krystalliseredes 15 fra methanol. 206 mg af en blanding af de to produkter opnåedes. Chromatografi (Si02; eluering med toluen + 5% acetone) gav 65 mg ren 17-0-cyano-17-a-hydroxyandrosta- I 4,9(ll)-dien-3-on;

Smp.; 199-201*C; [a]^s » 98,0° (c = 0,5; dioxan).

20 IR (KBr)i 3225 (OH), 2220 (CH), 1650 (CO) and 1614 (C - C).

NMR (C0C13 + DMSO-d6)1 0,915 (Cie^), 1.357 (cl9H3), 5 ,56 (CllH). 5,67 (OH) Og 5,74 (C4H).

Disse værdier stemmer overens med data fra Nitt a 25 et al. in Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 978-960 (1985) for B 17-p-cyano-17-a-hydroxyandrosta-4,9( ll)-dien-3-on.

Pra det andet, mere polære produkt opnåedes 37 B mg. Det viste sig at være 17-p-carbamoyl,17-a-hydroxy- B androsta-4,9(ll)-dien-3-on.

B 30 IR (KBr)s 3460 (OH), 3283 (NH). 3038 (-CH), 1665 (2 X CO) B 1620 (C - C), 1589 (C - C).

B NMR (CDCI3 + DHS0-d6): 0,685 (c18h3), 1>352 (C19h3).

I 4,93 (OH), 5,45 (CllH), 5,66 <C*H), 6,56, 6,76 B (2 x br, s,NH2)· B 35 DK 175438 B1 33

Eksempel 12 17-cyano-9-a-hydroxvandrosta-4.l6-dlen-3-on 5 Under en nltrogenatmosfcre sattes 2,5 ml methyl- sulfonylchlorid til en omrørt suspension af 1 g 17-β-cyano-9-a,l7-a-dihydroxyandrost-4-en-3-on i 5 ml py rid ln. Efter omrøring 1 8 timer ved stuetemperatur udhsldtes reaktionsblandingen dr&bevlst 1 en blanding 10 af 100 g is og 100 ml 1 N saltsyre. Efter ekstraktion med lsobutylmethylketon vaskedes den organiske fase med vand, og Inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 17-p-cyano-9-a-hydroxy-17-a-me-thylsulfonyloxyan-drost-4-en-3-on, som uden yderligere rensning kogtes i 15 10 ml collidon under nitrogen i 1 time. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur, hvorefter 20 ml vand, 75 ml lsobutylmethylketon og 10 ml 37% vandig saltsyre tilsattes. Efter ekstraktionen blev lsobutylmethylketonla-get vasket 3 gange med vand og inddampet under reduce-20 ret tryk til tørhed. Råproduktet rensedes ved chromato-grafl (silicagel; toluen/acetone 19/1). Krystallisation fra ethylacetat gav 469 mg 17-cyano-9-a-hydroxyandro-sta-4,i6-dien-3-on.

IR (KBr}> 3438 (OH), 2201 (CN), 1662 (CO), 1638 (C-C), 1584 25 (C-C).

NMR (CDC13), 0,982 (C1*^), 1,352 (Cl9H3), 2,41 (OH), 5,86 (c4h). 6,65 (C16H>.

Mellemproduktforbindelsen 17-p-cyano-9-a-hy-30 droxy-17-a-methylsulfonyloxyandrost-4-en-3-on er blevet isoleret og identificeret ved »MR (CDCI3)s 1,071 (c!8h3), 1,337 (cl*H3), 2,41 (OH), 3,18 (SO2CH3). 5,87 (C^H). *

I DK 175438 Bl I

I I

B Eksempel 13 I

Det samme produkt som i det foreg&ende eksempel I

I opnåedes ved tilbagesvaling af en suspension af 0,5 g I

I 17-p-cyano-9-a,l7-a-dihydroxyandrost-4-en-3-on 1 en I

I 5 blanding af 2,5 ml phospboroxychlorid og 5 ml pyridin 1 I

I 10 minutter. Efter afkøling udhsldtes blandingen I

I dr&bevlst i en blanding af 100 g is, 100 ml vand og 5 I

I ml 37% vandig saltsyre. Krystallerne filtreredes, vas-

I kedes med vand og tørredes. Udbytte 0,20 g. I

I 10 I Eksempel 14 B 17-cyanoandrosta-4,9(ll),16-trien-3-on 15 En opløsning af 150 mg 17-cyano-9-a-hydroxy~ B and ros t a-4,16-dien- 3-on i 375 μΐ 70% svovlsyre om- B rørtes 1 5 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning B af 5 ml vand filtreredes bundfaldet, vaskedes med vand B og tørredes. Dette r&produkt (130 mg) rensedes ved B 20 chromatografl (silicagel, eluering med toluen + 2% B vol/vol acetone). Krystallisation fra hexan gav 67 mg B ren l7-cyanoandrosta-4,9(ll),16-trien-3-on.

B Smp.: 148,5-149,5*0.

B IR (KBr)t 3062, 3038, 3015 {«CH), 2203 (CN), 1666 (CO), 1629, B 25 1611, 1591 (C«C).

B HMR (CDCI3) t 0,915 (Cl8H3), 1,369 (c19h3). 5,57 (Ο^Η), 5,76 B (C«H), 6,66 (c16h).

B Eksempel 15 l7-a-ethvnyl-9-a,l7-p-dlhvdroxv-androst-4-en-3-on I En opløsning af 9-a-hydroxy-3-methoxyandrosta- I 3,5-dien-17-on (1,072 g) og llthlumacetylid.ethylendl- I 35 aminkompleks (90%) (1,663 g) 1 tør tetrahydrofuran (7 I ml) omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer. Reaktion- ........—..... _ ; -.λ —* - :-» VW»» -____ DK 175438 B1 35

Bindholdet afkøles dernæst og Indstilles til pH 1,0 med 4N HC1 og omrøres ved- stuetemperatur 1 45 minutter.

Dernæst Inddampes det meste af tetrahydrofuranet under reduceret tryk og Indholdet ekstraheres med trichlor-5 me than. De samlede trlchlormethaneks trakter vaskes med saltvandsopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk og produktet tørres under vakuum. Udbyttet er 0,708 g.

Dette produkt er yderligere blevet renset ved chroma-10 tograf i under anvendelse af toluen: acetone - 2:1 som eluent til opn&else af titelforbindelsen.

IR (KBr)i 3616 (OH), 3400 (OH), 3266 (-CH), 2094 (C*C), 1646 (CO), 1607 (C-C).

NMR (DHSO-d6)t 0,748(CieH3). 1,230(C19H3), 3,27{C2lH), 15 4t03(OH), 5j23(OH), 5,62(C<H).

1le—NMR (DMSO-d6), 12,03(0*8). 19,56(0*9), 75,36(C21), I25,01(c4), 75,04(09), 78,06(C*7). 89,15(C20), 171,03(CS).

20 Massespektrum m/e: 328, 310, 295, 284.

Eksempel 16 17-a-ethynvl-9-a-hydroxy-17-B-nitrooxyandrost-4-en-3-25 on

Til en omrørt suspension af i7-a-ethynyl-9-o,17-B-dihydroxyandrost-4-en-3-on (411 mg) i eddikesyrean-hydrid (3,1 ml) sattes dråbevist ved -25*C under ni-30 trogen salpetersyre (0,31 ml). Efter omrøring i 1 time ved -20*C udhældtes reaktionsblandingen i 25 ml isvand og omrørtes. Det opnåede bundfald filtreredes og opløstes 1 dichlormethan. Denne opløsning vaskedes med vand Indtil neutral reaktion, tørredes og Inddampedes 35 under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen (0,44 g, udbytte 94%) I DK 175438 B1 I NMR (CDClj/OMSO-de 3/l)i 0,963 (Cl8H3>, 1,310 (C1*^), I 3,06 (C21H), 3,*9 (OH). 5,75 (C4H).

I IR (KBr)t 3391, 3315, 2143, 1650, 1626, 1308, 1269.

5 Eksempel 17 17-6-ethvnvl-9-fl, 17-a-dihydroxv-androst-4-en-3-on

Til en opløsning af 17 -a-ethyny1 - 9 - a-hy d roxy- 10 17-p-nitrooxyandrost-4-en-3-on (400 mg) 1 tetrahydro- H furan (1,2 ml) sattes vand (1,2 ml) og sølvnitrat (46 mg). Reaktionsblandingen omrørtes 1 72 timer ved stuetemperatur, hvorefter tetrahydrofuranet inddampedes under reduceret tryk. Der tilsattes salpetersyre (65%, 15 0,6 ml) og blandingen ekstraheredes med dlcblormethan, H vaskedes med vand indtil neutral reaktion og Inddam-

pedes under reduceret tryk til opnåelse af den r& I

I titelforbindelse (0,34 g). Dette råprodukt krystalli- seredes fra tetrahydrofuran og hexan.

I 20 SHR (CDC13)* 0,923(C1®H3), 1,335(c19H3), 2,51(c21h), I 5,B8(C^H) H NMR (DMSO-dg)t 0,790(C1®H3), l,233(Cl9H3), 3,19(C21H), 4,02(OH), 5,07(OH), 5,62(C4B).

Eksempel 18 I 9-tt,17-a-dihvdroxypreqn-4-en-3,20-dlon I 30 17-p-ethynyl-9-a,17-a-dihydroxy-androst-4-en-3- I on (80 mg) suspenderedes i en blanding af eddikesyre/ I vand/30% svovlsyre (0,46 ml, 20/4/0,5 vol/vol/vol).

Kviksølv{II)oxid (9,6 mg) tilsattes og reaktionsbian-* dingen omrørtes i 105 minutter ved 35*C. Natriumhy- 35 droxidopløsning tilsattes til neutralisering af reak- I tionsblandingen, hvorefter der tilsattes vand (0,4 ml).

Tramwa·)«1 '" Ji" -. giaaifjiiwtftirpng· _ - DK 175438 B1 37

Reaktionsbland ingen ekstraheredes med dlchlocmethan.

Det organiske lag blev vasket med vand til neutral reaktion, tørret og inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 70 mg af titelforbindelsen.

5 IR (KBr)i 3485 (2x OH), 1700 (CO), 1665 (CO), 1614 (C«C).

NMR (CDClj)* 0,737 (c18h3), 1,317 (Cl9H3), 2,27 c21H3j 3,15 (OH), 5,87 (C*H> i3c NMR (CDCI3)t 14,31 (CiB)f 19,78 (C1®), 27,59 (C^l), 37,25 (C8). 43,64 (d«), 44,19 (C10)f 47,59 (d3), 76,21 (C9), 89,80 (Cl’) 126,49 (C«), 168,94 (C5), 199,30 (C3), 211,01 (C*0)

Eksempel 19 15 9-a.l7-B-dlfrvdroxy-l7-n-ethynvl-l6-methylen-androst- 4-en-3-on 9-a-hydroxy-3-methoxy-16-methylenandrosta-3,5-20 dien-17-on (1,049 g), lithiumacetylid.ethylendiamin- kompleks (90%) (1,933 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) omrøres ved stuetemperatur 1 20 timer. Reaktionsindholdet afkøles dernsst og indstilles til pH 1,0 med 4N HC1 og omrøres yderligere 1 45 minutter ved stuetemperatur.

25 Derefter inddampes det meste af opløsningsmiddelblandingen under reduceret tryk og indholdet - ekstraheres med dichlormethan. De samlede dlchlormethanekstrakter vaskedes med saltvandsopløsning og tørredes over vand-frit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes under 30 reduceret tryk og produktet tørres over vakuum. Udbytte « 0,490 g. Dette produkt er yderligere blevet renset ved chromatografl under anvendelse af toluen:acetone « 2:1 som eluent.

I DK 175438 B1 I 36 I IR (KBr)i 3609 (OH), 3403 (OH)* 3251 tøCB). 3081 («CB2>’ | 1650 (CO), 1611 (C-C).

NHR (DNSO-d6), 0,666(018¾). 1,206(019¾). 3,31(CeCM)» I 5 4111(OH). 4,93, 5,23(C-CH2). 5,55(ΟΗ), 5,63(0*Η).

H iSc-HMR (DMSO-d6)» 12,05(C18), X9,54(C19), 75,71(0^), 108,34 (methylen ), 125,06(04), 75,43(C9), I 79,C6(C17), 86,31(C20), 154,44(014). 170,88(C5).

Hassespektnin m/e: 340, 322, 314» H Eksempel 20 17-g-acetyl-9-a ,17-8-dlhvdroxvandrost-4-en-3^on 15 Onder en nitrogenatmosfsre sattes tetrahydro- furan (12,5 ml) dråbevist til en 15% opløsning af n- I butyllitbium i hexan (25 ml) ved 15*C 1 løbet af 3 minutter. Efter dråbevis tllsstning af ethylvlnylether H (12,5 ml) 1 løbet af 5 minutter tilbagesvaledes 20 opløsningen i 20 minutter, afkøledes til 20*C og fast 9-a-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (1,25 g) tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes 1 30 minutter I ved 20*C. Efter afkøling til 0°C tilsattes vand (12,5 I ml). Det organiske lag blev skilt fra og vasket med 25 vand.

De samlede vandige lag ekstraheredes med tolu· I en. De organiske lag blev samlet, vasket, tørret og I inddampet ved reduceret tryk til opnåelse af et olie- I agtigt stof, som blev opløst 1 en blanding af methanol I 30 (5 ml) og vand fl ml).

I Saltsyre (6N) tilsattes til en pH-værdi på 0,7 blev nået. Efter omrøring 1 10 minutter ved stuetempe- ratur tilsattes vand. Reaktionsblandingen ekstraheredes med dlchlormethan, vaskedes til neutral reaktion, tør- I 35 redes og inddampedes ved reduceret tryk. Chramatografl (silicagel, toluen/acetone, 4/1) gav titelforbindelsen I (udbytte 540 mg).

DK 175438 B1 39 HMR (CDCI3), 0,983 (c18H3); 1,300 (Cl9H3). 2»25 (C21H3), 5,78 (C*H), 7,13 (OH).

XR (KBr)i 3508 (OH), 3400 (OH), 1685 (CO), 1665 (CO), 1612 S (C**C) ·

Eksempel 21 17-q-cyano-9-a-hydroxv-16-6-methvl-17-B-trlmethylBllvl- 10 oxyandrost-4-an-3-on

Kaliumcyanid (30 mg), ie-"crowne-6 (30 mg) og trlmethylsilylcyanid (0,48 ml; 3,6 mmol) sattes til en omrørt opløsning af 9-a-hydroxy-3-methoxyandrosta- 3,5-15 dien-17-on (0,99 g; 3,0 mmol) i dichlormethan (6 ml) under en nltrogenatmosfære. Reakt ionsbland ingen omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur og koncentreredes under reduceret tryk til et olieagtigt stof. Det olieagtige stof omrørtes i 3 timer i 3 N saltsyre (15 20 ml) til opnåelse af et faststof som filtreredes, vaskedes med vand, tørredes og krystalliseredes fra metha-nol/vand til opnåelse af 0,92 g (71%) af titelforbindelsen.

Smp.: 211-213*C.

25 HMR (CDCI3)1 0,25 (b,9H), 0,818 (C18h3), i>026 (c!6h3). 1,314 (C*9H3). 5,87 (C4h).

IR (KBr)» 3415 (OH). 2225 (CM), 1675 (CO), 1615 (C-C).

30 Eksempel 22 17-q-cyano-9-q,17-g-dihydroxy-16-B-methvlandrogt-4-en- 3-on 35 En suspension af 17-a-cyano-9-a-hydroxy-i6_p-me- thyl-17-p-trimethylsilyloxyandrost-4-en-3-on (0,70 g) i I DK 175438 B1

I 40 I

I 3N saltsyre (28 ml) omrørtes ved stuetemperatur 1 48 I

I timer. Suspensionen abstraheredes med ethylacetat. I

I Det organiske lag blev vasket med vand og koncentreret I

I under reduceret tryk. Remanensen blev krystalliseret I

I 5 fra dlchlormethan/dlethylether. Bundfaldet blev filtre» I

I ret. vasket med diethylether og tørret til opnåelse af I

I 0.40 g (71%) af titel forbindelsen. I

I Smp.: 270-272’C. I

I NMR (CDC13 ♦ DMSO-d6)i 0.836 (C1^), 1,072 (C16H3). 1,294 I

10 (C19Hj). 3,87 (OH). 5,73 (C«H). 6,07 (OH). I

I IR (KBr)i 3500 (OH). 3400 (OR). 2225 (CN). 1665 (CO). I

I Eksempel 23 I

I 15 I

17-c-cyano-9-a.17-p-dlhvdroxyandrost-4-en-3-on I

I Trlmethylsllylcyanld (1.6 ml; 12 mmol) sattes I

I til en omrørt opløsning af 9-a-hydroxy-3-methoxyandro- I

20 sta-3.5-dien-17-on (3.16 g; 10 mmol). kaliumcyanid (100 I

mg). 18-"crown"-6 (100 mg) i dlchlormethan (20 ml) un- I

I der en nltrogenatmosfare. Efter omrøring i 17 timer ved I

stuetemperatur inddampedes opløsningsmidlet under redu- I

I ceret tryk. hvorefter 3N saltsyre (50 ml) sattes til I

I 25 remanensen. Efter omrøring 1 ffi timer udfeldedes I

I produktet. Efter 25 timer -filtreredes bundfaldet. I

vaskedes med vand. tørredes og krystalliseredes fra I

ethanol/ethylacetat til opnåelse af 1.71 g (52%) af I

I titelforbindelsen. I

I 30 Smp.: 217-219’C. I

NMR (DHSO-dG)i 0,891 (ClBH3)f 1,316 (Cl9H3), 5,85 (C^H). I

I ZR (KBr)i 3520 (OH). 3240 (Oli), 2215 (CN), 1660 (CO). I

DK 175438 Bl 41

Eksempel 24 • t l7-B-cyano-3.3-ethvlendloxv-9-a.l7-a-dihydroxyandrost-

5-an S

p-toluensulfonsyremonohydrat (192 mg) sattes til en omrørt suspension af 17-B-cyano-9-a,17-a-dihydroxy-androst-4-en-3-on (5,0 g), trimethylorthoforraat (6,25 ral), ethylenglycol (43,75 ral) og benzen (25 ml), hvor-10 efter udgangsmaterialet snart opløstes. Reaktionsbiåndingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer, hvorunder produktet udfældedes.

Reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af vand (50 ml), pyridln. (1 ml) og dlethylether (50 ml), 15 hvorefter opslæmningen filtreredes. Krystallerne blev vasket med vand og tørret til opnåelse af 4,5 g af titelforbindelsen.

NMR (CDCI3)1 0,926 (cIBhj), 1,167 (C19H3>. 3,94 (ethylendioey-H), 5,36 (c6r)( 5,36 (OH).

20 IR (KBr)t 3S62 (08), 3405 (OB), 2240 (CM).

Eksempel 2S

25 17-e-cyano- 3,3-ethvlendloxv-9-a-hvdroxy-17-a- (tetrahv-dropyran-2*-yloxy)-androst-5-en p-toluensulfonsyremonohydrat (50 mg) sattes til en omrørt opløsning af l7-B-cyano-3,3-ethylendioxy-9-30 a,l7-a-dihydroxyandrost-5-en- (5,0 g) i dichlormethan (10 ral) og 2,3-dihydropyran (10 ml). Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur tilsattes pyrldin (2 ml) og reaktionsblandingen udhældtes i vand. Faserne adskiltes og det vandige lag ekstraheredes med dichlormethan (10 35 ml). De samlede organiske lag blev tørret og koncentreret under reduceret tryk til et olieagtigt stof.

I DK 175438 B1

I I

I Krystallisationen af det olleagtlge stof fra dlethy- I

I letber gav 4,5 g af titelforbindelsen, som en blanding I

I af to diastereomerer. I

Snip.: 210*C (sønderdeling) I

I S mx (CDCI3)1 0,972, 0,995 (C18H3), 1,176 (C1983), 3,58, 3,91 I

(2x η, 2H), 3,91 (ethylendiaxy-H), 5,01, 5,05 (2x I tr, IB), 5,36 (C6h).

I IH (KBr)i 3554 (OH), 2228 <CH).

I 10

Eksempel 26 I 3,3-ethylendloxv-9-a-hvdroxy-17-g-(tetrahvdropyran-2'- vloxv)-preqm-5-en-20-on I 15 H En 5% opløsning af methylllthium 1 diethylether (1,6 M, 2 ml) sattes dråbevist til en omrørt opløsning af l7-p-cyano-3,3-ethylendioxy-9-a-hydroxy-l7-a-(tetra- I hydropyran-2'-yloxy)-androst-5-en (0,40 g) i tørt I 20 tetrahydrofiiran (3 ml). Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur tilsattes en blanding af eddikesyre (1,6 ml) og vand (0,8 ml). Den organiske fase blev vasket med en vandig opløsning af kaliumcarbonat og med vand, tørret og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen 25 blev krystalliseret fra hexan/diethyletber til opnåelse I af titelforbindelsen (0,19 g) som en blanding af to diastereomerer.

NMR (CDCI3)> 0,602 (C18H3), 1,157 (C18B3), 2,12, 2,20 (c21r3). 3,51, 3,97 (2x 0. 2B), 3,97 30 I (ethylendicxy-H), 4,50, (tr, IH). 5,40 (C8H).

' · > -----:- -------- DK 175438 B1 43

Eksempel 27 • s 9-g, 17-Q-dlhvdroxvpreon-4-en- 3,20-dlon 5 En 5% opløsning af methyllithium i diethylether (1/6 M, 2 ml) sattes dråbevist til en omrørt opløsning af l7-p-cyano-3,3-ethylendioxy-9-a-hydroxy-17-a- {tetre-hydropyran-2' -yloxy) - andros t- 5-en (0,40 g) i tørt tetrahydrofuran (3 ml). Efter omrøring i 2 timer ved 10 stuetemperatur tilsattes 2N saltsyre (2 ml) og reaktionsblandingen opvarmedes til 60°C i 15 minutter.

Efter afkøling ekstraheredes reaktionsblandingen med dlchlormethan. Det organiske lag blev vasket med 2N natriumhydroxid opløsning, med vand, tørret og kon-15 centreret under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen. NMR og IR var identisk med de spektra fra produktet opnået i eksempel 16.

Eksempel 28 20 17-p-cyano-9-g,17-g-dlhydroxy-3-methoxyandrosta-3,5- dien p-toluensulfonsyremonohydrat (160 mg) sattes til 25 en omrørt suspension af l7-p-cyano-9-o,l7-a-dlhydroxy-androst-4-en-3-on (1,0 g) og trimethylorthoformat (1 ml) i dioxan (15 ml), hvorefter udgangsmaterialet snart opløstes. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur 1 3 timer, hvorunder produktet udfmldedes. Efter 30 tilsætning af nogle dråber pyrldin udhsldtes reaktionsblandingen i vand. Bundfaldet filtreredes, vaskedes med vand og tørredes til opnåelse af titelforbindelsen (0,9 9)·

I DK 175438 B1 I

I 44 I

i i

I NMR (CDClj ♦ DMS0-d6)i 0,897 (0*βΗ3), 1,043 (Cl9H3)# 3»°l I

I (OH), 3,52 (0CH3), 5,13 (C*H). 5,20 (C*H), I

I (OH). I

Is I

I Eksempel 29 I

I 17-B-cvan&-9-a-hydroxy-l7-a-(tetrahydropvran-2 * -yioxy)- I

I androst-4-en-3-on I

I 10 I

I p-toluensulfonsyremonohydrat (50 mg) sattes til I

I ea omrørt opløsning af l7-p-cyano-9-a,17-a-dihydroxy- I

I androst-4-en-3-on (5,0 g) 1 dichlormethan (12,5 ml) og I

I 2,3-dihydropyrnn (10 ml). Efter omrøring i 2 timer ved I

I 15 stuetemperatur udhmldtes reaktionsblandingen i 1 M van- I

I dig natriumhydrogencarbonatoplø&ning (25 ml) og ekstra- I

beredes med isobutylmethylketon (50 ml). Det organiske I

I lag blev vasket tre gange med vand, tørret og koncen- I

I treret under reduceret tryk til tørhed. Rensning ved I

I 20 chromatografi (silicagel; toluen/acetone S-30% vol/vol) I

I gav titelforbindelsen (5,46 g: 87%), som en blanding af I

I to diastereomerer. I

I NMR (CDCla), 6 1,010. 1,031 (c18h3), 1,336 (ςΐ^), 2,42 I

I 25 (OH), 3,63. 3,93 (2x m, 2H), 4,98, 5,04 (2x tr, I

I IH). 5,85 (C*H). I

I ZR (KBr)i 3410 (OH). 2235 (CN), 1665 (CO), 1615 (C«C). I

' ;. 'g^Ttrfgyl^ p%’ ΓΡΓ"~_ DK 175438 B1 45

Eksempel 30 4 17-8-cvano-9-q-hydroxy-3-methoxy-17-a-(tetrahydropy- ran-2,"Vloxv)-»androsta-3.5-dlen 5 p-toluensulfonsyremonohydrat (4 mg) sattes til en omrørt suspension af 17-p-cyano-9-a-hydroxy-17-a-(tetrahydropyran-21 -yloxy)androst-4-en-3-on (0,40 g) 1 trimethylorthoformat (1 ml) og methanol (2 ml). Efter 10 omrøring 1 10 minutter ved stuetemperatur viste TLC at reaktionen til enoletheren var fuldstændig. Efter tilsætning af en dr&be pyridin koncentreredes reaktions-blandingen tinder reduceret tryk til opn&else af titelforbindelsen som et glasagtigt fast stof, son uden 15 yderligere rensning benyttedes direkte til det næste trin.

Eksempel 31 20 9-a,17-g-dihydroxypreqn-4-en-3,20-dion

Den rå enolether fremstillet 1 eksempel 30 opløstes i tørt tetrahydrofuran (3 ml), hvorefter en 5% opløsning af methyllithium i diethylether (2 ml) til-25 sattes dråbevist. Yderligere tetrahydrofuran (1 ml) tilsattes og reaktionsblandingen amrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter tilsætning af 2N saltsyre (4 ml) opvarmedes reaktionsblandingen ved 60"C i 1 time, afkøledes til stuetemperatur og ekstraheredes med 30 ethylacetat/vand. Den organiske fase blev i rækkefølge vasket med vand, kaliumcarbonatopløsning og vand, tørret og koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen (0,31 g), scan rensedes yderligere ved krystallisation fra diethylether.

35 IR var Identisk med spektrumet for produktet opnået i eksempel 18.

I DK 175438 B1 I '46 I Eksempel 32 17-a-bromethynyl-9-a-hydroxv-l7-fl-nltrooxvandrost-4- en-3-on N-bromsuccinimid (0,22 g; 1,24 mmol) og sølvni- trat (18 mg) sattes til en omrørt opløsning af 17-a- ethynyl-9-a-hydroxy-17-p-nitrooxyandrost-4-en-3-on (373 mg; i mmol) i acetone (7 ml) ved stuetemperatur. Efter 10 omrøring i 30 minutter sattes isvand til reaktionsbian- dingen. Det opnåede bundfald filtreredes og opløstes i en blanding af ethylacetat og dlchlormethan. Denne organiske opløsning blev vasket med vand, tørret og koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 15 titelforbindelsen (420 mg; udbytte 93%).

I NMR (CDCi3)i 0,969 (C18H3), 1,331 (C19H3), 2,42 (OH), 5,88 I IR (KBr)i 3326 (Oli), 2202 (OSC), 1664 (CO). 1630, 1301. 1287 H (0S02)· 20

Eksempel 33 21-brom-17-a-formyloxv-9-a-hvdroxypreqn-4-en-3,20-dlon

Til en omrørt opløsning af 17-a-bromethynyl-9- a-hydroxy-i7-8-nitrooxyandrost-4-en-3-on (360 mg) . i I myresyre (3,05 ml) og 1-methyl-pyrrolidon (0,61 ml) sattes sølvnitrat (15,3 mg) ved stuetemperatur. Efter I 30 omrøring i 7 timer ved stuetemperatur udhmldtes reak- I tionsblandingen i en blanding af isvand og dichlorme- I than. Det organiske lag blev vasket med vand indtil I neutral reaktion, tørret og koncentreret under redu- ceret tryk til tørhed. Råproduktet (0,50 g) blev renset I 35 over silicagel med toluen/acetone 3/1 til opnåelse af I 0,19 g (52%) af titelforbindelsen.

47 DK 175438 B1 NMR (CDCl3)t 0,758 (Ci6H3), 1,337 (Cl*H3), 2,42 (OH), 3,98, ?/ • é 4,07 (C21H2). 5,89 (C^H), 8,09 (formyl-K).

IR (KBr)t 3400 (OH), 1720 (CO), 1636 (CO), 1150 (COC).

5

Eksempel 34 21-brom-9-a .17-a-dihydroxvpreqn-4--en- b , 20-dlon 10 Bn suspension af 2l-brom-17-a-formyloxy-9-a-hy- droxypregn-4-en-3,20-dlon (100 mg; 0,23 mmol) og kali-umhydrogencarbonat (78 mg) 1 en blanding af methanol (8,1 ml) og vand (1,3 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. Efter lnddampnlng af methanolet under reduce-15 ret tryk ekstsraheredes remanensen med dlchlormethan og vand. Det organiske lag blev vasket med vand, tørret og koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 93 mg af titelforbindelsen.

NMR (C0C13)| 0,726 (cl*H3), 1,325 (C^3). 2,43 (OH), 4,20, 4,40 (C21H2). 5,87 (ΰ*Η).

IR (KBr) i 3460, 34C0 (OH), 1732 (CO), 1655 (CO), 1622 (OC).

I * ♦ 25 Eksempel 35 2 I-acetoxy-9-n, 17-a-dlhydroxypreqn-4-en-3,20-dlon

En suspension af 2l-bram-9-a,l7-a-dihydroxy-30 pregn-4-en-3,20-dion (30 mg) og kaliumacetat (30 mg) i acetone (0,75 ml) opvarmedes til 60*C i 1 time 1 en forseglet kolbe. TLC (toluen/acetone 3/1) vista at reaktionen var fulds tendig. Reaktionsblandingen ekstrahere-des med dlchlormethan og vand. Det organiske lag blev 35 vasket med vand til neutral reaktion, tørret og koncentreret til opnåelse af titelforbindelsen (27 mg).

I DK 175438 B1 I NMR (CDCI3)t 0,716 (c10H3), 3.318 (Cl9H3), 2,17 (COO^), I 4,69, 5,05 (c21h2), 3,1 (OH), 5,66 (c4fi).

H IR (KBr)t 3470 (OH), 1750 (OCO). 1720 (CO), 1649 (CO).

S

Bksempel 36 17-a-fonnvloxv-9-a-hvdroxvpreqn-3-en-3.20-dlon og 9-a-hydroxypreqp-4,16-dlen-3,20-dlon I 15 Trifluoreddlkesyreanhydrld (1,29 ml; 9,15 mmol) sattes dråbevist til en omrørt opløsning af 17-a-ethy- nyl-9-a,17-p-dihydroxyandrost-4-en-3-on (1,0 g; 3,05 mmol) 1 dimethylformamld (10 ml) ved 2°C. Reaktionsbian- dingen omrørtes i 10 minutter, hvorefter myresyre (10 20 ml) og kviksølv(II)acetat (0,14 g) tilsattes. Efter om- røring 1 9 timer ved 55*C udhæld tes reaktionsblandingen i vand (60 ml) og ekstraheredes med dichlormetban. Det organiske lag blev vasket med vand, tørret og koncentre- ret under reduceret tryk. Det opn&ede råprodukt chroma- I 25 tograferedes (slllcagel; toluen/acetone, 4/1) til I opnåelse af 2 produkter: 470 mg 17-a-formyloxy-9-o-hy- I droxypregn-4-ea-3,20-dlon.

DK 175438 B1 49 NMR (CDCl3)i 0,701 (CieH3), 1,332 (C*®^), 2,09 (¢21¾). 2,43 (OH). 5,89 (C4h), 8,09 <formyl-H).

5 IR (rør)i 3400 (OH), 1730 (CO). 1651 (CO). 1620 (C-C), 1162 (COC) og 170 æg 9-a-hydroxypregna-4, 16-dien-3,20-dion NMR (CDCI3)* 0,948 (c1Bh3), 1,347 (c19h3>. 2,26 (c21h3). 2,41 (OH), 5,86 (C4H), 6,73 (c!6h).

10 IR (rør) 1 3468 (OH), 1660 (CO), 1620 (C-C), 1581 (C-C).

Eksempel 37 9-a, 17-o-dlhvdroxypreqn-4-en- 3.20-dlon 15

Til en omrørt opløsning af 17-a-formyloxy-9-a-hydroxypregn-4-en-3,20-dion (100 mg) i en blanding af methanol (10 ml) og vand (1,6 ml) sattes kaliumhydrogen-carbonat (94 mg) ved stuetemperatur. Efter omrøring i 20 20 timer ved stuetemperatur inddampedes methanol under reduceret tryk. Remanensen ekstraheredes med dichlor-methan og vand. Det organiske lag blev vasket med vand, tørret og koncentreret under reduceret tryk til opn&else af 80 mg (86%) af titelforbindelsen.

25 IR og NMR var identisk med de spektra der opn&edes for produktet-1 eksempel 18.

Eksempel 38 30 3.3-ethvlendloxv-9-a-hvdroxvandrost-5-en-17-on

Til en omrørt suspension af 17-p-cyano-3,3-ethy-lendioxy-9-a,17-a-dihydroxyandrost-5-en (0,20 g) i methanol (5 ml) sattes 2N natriumhydroxidopløsning (1 35 ml), hvorefter der dannedes en klar opløsning. TLC indikerede, at reaktionen var fuldstendig efter omrøring I DK 175438 B1 I 50 I i 10 minutter ved stuetemperatur. Vand (5 ml) tilsattes I 09 det opn&ede bundfald filtreredes, vaskedes med vand I og tørredes til opnåelse af 0,11 9 af titelforbindel- I sen.

I 5 HMR (CDCI3) t 0,806 (C*8^), 1,186 (C*8^), 3,94 I (ethylendioxy-H), 5,42 (C6H).

I IR (KBr)i 3595 (OB), 1742 (CO). j

Eksempel 39 3,3-ethylendioxy-17-a-ethvnvl-9-<i, 17-B-dlhyaroxyandrost- S-en

En opløsning af 3,3-ethylendioxy-9-a-hydroxyan- drost-5-en-l7-on (1,0 g) 1 dioxan (15 ml) tilsattes I dråbevist 1 løbet af 10 minutter til en omrørt suspen- slon af lithiumacetylid.ethylendiaminkompleks (90%) I 20 (1,5 g) 1 ethylendiamin (5 ml). Efter omrøring 1 4 ti- H mer ved stuetemperatur sattes vand og dichlormetban (100 ml) til reaktionsblandingen. Det organiske lag blev vasket med vand indtil neutral reaktion, tørret og I koncentreret under reduceret tryk. Råproduktet (0,94 g) 25 krystalliseredes fra hexan og dichlormetban til opnåel- I se af titelforbindelsen (0,59 g; 55%).

I UMR (COCl3), 0,873 (d8H3), 1,175 <d8H3), 1,16 (OH), 2,60 (c2*H), 3,93 (ethylen dicxy—H), 5,40 (C8H).

ZR (KBr)t 3S80 (OH), 34B0 (OH), 3270 (CSC).

30 ιί1 IIIMII " 3ί|Γ?..··;·ί ·>Γ~^77·'·. "" "[_« DK 175438 B1 51

Eksempel 40 17-q-formyloxy-9-a-hydroxypreqn-4-en-3,20-dlon 5 og 9-o-hydroxypreqn-4.16-dien-3,20-dlon

Trifluoreddikesyreanhydrid (0,21 ml; 1,5 mmol) 10 sattes dr&bevist til en omrørt opløsning af 3,3-ethy-lendioxy-17-a-ethynyl-9-a,17-ø-dihydroxyandrost-5-en (372 mg; l mmol) 1 dimethylformamid (3,7 ml) ved 2°C. Reaktionsblandingen omrørtes i 10 minutter, hvorefter myresyre (3,7 ml) og kviksølv(II)acetat (46 mg) til-15 sattes. Efter omrøring i 11 timer ved 55*C udhældtes reaktionsblandingen i Isvand og ekstraheredes med dichlormethan. Det organiske lag blev vasket med vand, tørret og koncentreret under reduceret tryk. Det opnåede råprodukt chromatograferedes (sllicagel; tolu-20 en/acetone 3/1} til opnåelse af 150 mg af 17-a-formyl-oxy-9-a-hydroxypregn-4-en-3,20-dion og 60 mg 9-a-hy-droxypregna-4,16-dien-3,20-dlon.

IR og HMR for begge produkter var identisk med de spektra der opnåedes for produkterne i eksempel 36.

25

Eksempel 41 17-a-chlorethvnyl-9-a,17-5-dlhydroxyandrost-4-en-3-on 30 En opløsning af 1,2-trans-dichlor-ethen (3,1 ml) i vandfrit diethylether (10 ml) sattes dråbevist til en omrørt opløsning af n-butyllithium (1,6 M) i hexan (50 ml) ved -5eC under en nltrogenatmosfsre, hvorefter temperaturen fik lov til at stige til 20*C. En opløsning 35 af 9-a-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (3,10 g) i vandfrit toluen (70 ml) tilsattes dernæst dråbe-

I DK 175438 B1 I

I 52 I

vist i løbet af 20 minutter. Efter omrøring i 90 minut- I

I ter ved tilbagesvalingstemperatur fik reaktionsbian- I

I dIngen lov at henst& ved stuetemperatur i 16 timer. I

I Reaktionsblandingen udhældtes 1 vand. Den van- I

I 5 dige fase ekstraheredes med ethylacetat. De samlede or- I

I ganiske lag blev vasket med vand til neutral reaktion, I

I tørret og koncentreret under reduceret tryk til tørhed I

I (4,0 g). Remanensen blev opløst i en blanding af me- I

I thanol (100 ml), vand (10 ml) og 6N saltsyre (2 ml). I

I 10 Efter omrøring 1 15 minutter ved stuetemperatur blev I

I blandingen koncentreret under reduceret tryk. Remanen- I

I sen blev ekstraheret 1 dichlormethan/vand, hvorefter I

I den organiske fase blev vasket med vand, tørret og kon- I

centreret under reduceret tryk. Rensning af remanensen I

15 ved chromatografi (silicagel. toluen/acetone 3/1) gav I

I titelforbindelsen (560 mg). I

NMR {CDC13): 0,897 (c18h3), 1,330 {d9H3), 2,43 (OH), 5,87 I

I (c4h). I

IR (KBr): 3507 (OH). 3377 (OH). 2218 (CBC), 1642 (CO). 1608 I

I 20 (C«C). I

I Eksempel 42 I

I 25

I l7-a-chlorethynyl-9-a-hydroxy-17-p-nltrooxyandrost-4- I

en-3-on I

Titelforbindelsen fremstilledes i overensstemmel- I

I 30 se med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 16, idet man I

I starter med 17-a-chlorethynyl-9-a,17-p-dihydroxyan- I

I drost-4-en-3-on (560 mg), eddikesyreanhydrid (4,7 ml) I

og rygende salpetersyre (0,64 ml). Udbytte 520 mg I (84%).

I 35 ms- - · · ;/· · __Λ.·· . - ..·Λ Λ_~-‘^liCBBgFi .·__f DK 175438 B1 S3 NMR (CDCI3)< 0,967 (CI8H3), 1,332 (C«^), 2,42 (OH). S,B8 (C*H).

IR (KBr)t 3415 (OH), 2221 (CSC), 1660 (CO), 1626, 1296, 1284 5 (ONO2)·

Eksempel 43 21-Chlor-17-g-formvloxv-9-q-hvdroxvpreqn-4-en-3.20-10 dlon

Titelforbindelsen fremstilledes 1 overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet 1 eksempel 33, idet man starter ud fra 17-q-chlorethynyl-9-*<-hydroxy-17-£-15 nitrooxyandrost-4-en-3-on (0,45 g), myresyre (4,2 ml), 1-methyl-pyrrolidon (0,84 ml) og sølvnitrat (21 mg).

Udbytte 0,20 g.

NMR (CDC13): 0,743 (CI8H3)/ 1,334 (C19H3). 2,42 (OH), 4,14, 4,25 (2 * dj c21h2). 5,88 (C*H).

20 IR (KBr) i 3400 (OH), 1740 (CO), 1725 (CO), 1625 (CO), 1150 (COC).

Eksempel 44 25 17-a-acetoxv-l7-p-ethynyl-9-a-hydroxyandrost-4-en-3-on

En blanding af 17-p-ethynyl-9-o,l7-g-dihydroxy-androst-4-en-3-on (1,0 g), eddikesyreanhydrid (1 ml), 30 triethylamin (1 ml), 4-dimetbylamlnopyridin (57 mg) og toluen (2,5 ml) opvarmedes ved 90*C i 11 timer i en forseglet kolbe. Den afkølede reaktionsblanding eks-traheredes med en blanding af dichlormethan og vand.

Det organiske lag blev vasket i rækkefølge med IN salt-35 syre, IN vandig natriumhydroxid og vand. Efter koncentrering under reduceret tryk blev råproduktet renset

I OK 175438 B1 I

I 54 I

I ved chromatografi (sillcagel, toluen/acetone, 3/1) til I

I opnåelse af 310 mg af titelforbindelsen. I

I NMR (CDCI3J1 0,973 (Cl8H3). 1,344 (C19H3), 2,04 (COCH3), 2,43 I

I {OH), 2,se (C21H), 5,87 (C4H). I

I 5 IR (KBr) J 33SO (OH), 3310 (SCH), 1748 (CO). 1655 (CO), 1620 I

I (C«C). I

Eksempel 45 I

I 10 I

I 17-a-acetoxy-21,21-dllod-9-a-hydroxvpreqn-4-en-3,20- I

I dion I

I En blanding af 40% pereddikesyre (0,14 ml), I

I 15 eddikesyre (6,3 ml) og vand (1,0 ml) sattes dråbevis i I

I løbet af 10 minutter til en omrørt blanding af 17-α- I

I acetoxy-17-p-ethynyl-9-a-hydroxyandrost-4-en-3-on I

I (310 mg), lod (212 mg), eddikesyre (2,3 ml) og vand I

I (0,3 ml). Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur I

I 20 udhcldtes reaktionsblandingen i vand (60 ml), og det I

I opnåede bundfald filtreredes og opløstes 1 dichlorme- I

I than. Opløsningen blev vasket i rækkefølge med en 7% I

vandig kaliumiodidopløsning, en 10% vandig natrium- I

I thiosulfatopløsning og vand, tørret og koncentreret un- I

I 25 der reduceret tryk til opnåelse af 0,30 g af titelfor- I

I bindeisen. Det første vandige filtrat blev ekstraheret I

med dlchlormethan, hvorefter den organiske fase blev I

I vasket i overensstemmelse med den samme fremgangsmåde I

I som beskrevet, tørret og Inddampet under reduceret tryk I

I 30 til opnåelse af yderligere 0,21 g af titelforbindelsen. I 1

SMR (CDCI3)< 0,874 (cl®H3), 1,336 (cl*H3), 2,13 (COCH3), 2,43 . I

I (OH), 5,53 (C21H), 5,89 (C4H). I

I IR (KBr)« 3513 (OH), 1725 (CO), 1650 (CO), 1250 (COC). I

DK 175438 B1 55

Eksempel 46 9-q-hydroxy-3- (N-pyrrolldlnyl)androsta-3,5-dlen-l7-on 5

Under en nitrogenatmosfere sattes pyrrolidin (0,4 ml) til en omrørt opløsning af 9-o-hydroxyan-drosta-4-en-3,17-dion (1,0 g) i methanol (4 ml) og dlchlormethan (1 ml)· Kort derefter udfsldede produk-10 tet. Efter afkøling til 5*C filtreredes blandingen, vaskedes med methanol og tørredes til opnåelse af 0,68 g af titelforbindelsen.

Udbytte 75%.

Smp.: 176-183eC (sønderdeling).

15 HMR (CDCI3), 0,902 (C18H3). 1,148 (C*9h3), 3,16 (HCH2, m, 4H), 4,79 (C4H), 5,10 (C*H).

IR (KBr)s 3495 (OH), 1735 (CO), 1630 (C»C), 1595 (C-C).

20 Eksempel 47 20-Acetvllmlno-3,3-ethylendloxy-9-c-hydroxv-17-g-(te-trahvdropyran-21-vloxy)-preqn-5-en 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 2

En 5% opløsning af methyllithium 1 dlethylether 3 (l,6M, 4 ml) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 4 17-p-cyano-3,3-ethylendioxjj-9-o-hydroxy-17-g-(tetrahy- 5 dropyran-2'-yloxy)-androst-5-en (0,80 g) 1 tørt tetra- 6 hydrofuran. Efter omrøring 1 2 timer ved stuetempera- 7 tur tllsattes en blanding af eddlkesyreanhydrld (1,5 8 ml) og tetrahydrofuran (1,5 ml). Reaktionsblandingen 9 fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 16 timer.

10

Reaktionsblandingen udhsldtes dernæst i en vandig na- 11 triumhydrogencarbonatopløsnlng og ekstraheredes med et- 12 hylacetat. Det organiske lag blev vasket med vand, tørret og koncentreret under reduceret tryk til tørhed.

I DK 175438 B1 I

I 56 I

I Råproduktet (1,0 g) blev renset ved chramatografi (si- I

I llcagel; toluen/acetone, 2/1) til opnåelse af titelfor- I

I bindeisen. I

I NMR (CPC13), 0,720 (CieH3), 1,164 (Cl9H3), 1,930 (COCH3), I

I 5 2,138 (CH3). 3,53, 3,93 (2* m, 2H). 3,93 I

I (ethylendioxy-H), 4,65 (tr, IH), 5,38 (C^B). I

I Eksempel ¢8 I

I 10 I

I 20-Acetvlamlno-3,3-ethylendloxy-9-g-hvdroxy-17-a-(te- I

I trahydropyran-2 'yloxvl-preqna-S^O-dlen I

I 20-Acetylimino-3,3-ethylendioxy-9-o-hydroxy-17-g I

I 15 -(tetrahydropyran-2'-yloxy)-pregn-5,20-en fremstille- I

I des i overensstemmelse med det foregående eksempel. I

I Råproduktet blev opløst i eddikesyre og omrørt i 1,5 I

I timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af toluen I

I blev reaktionsblandingen koncentreret under reduceret I

I 20 tryk. Yderligere toluen tilsattes, og opløsningen kon- I

I centreredes under reduceret tryk til opnåelse af olie- I

I agtigt stof (0,96 g) som blev renset ved chromatogra- I

I fi (silicagel, toluen/ethylacetat, 1/2) til opnåelse af I

I titelforbindelsen. I

I 25 NMR (CDC13), 0,680 (C1 2 3 4 5^). 1,161 (cl»H3), 2,02 (COCH3), I

I 3,55, 3,93 (2 x m,2H), 3,93 (ethylendioxy-H), 4,74 I

I (tr, IH), 4,89, G,12 (*»CH2, 2 X β, 2H), 5,39 (C6H), I

I 6,93 (HH). I

30 Produktet hydrolyseredes under milde betingelser I

2

I til 3,3-ethylendioxy-9-a-hydroxy-l7-a-(tetrahydropyran- I

3

I 2'-yloxy)-pregn-5-en-20-on. I

4

I NMR var Identisk med det spektrum, der opnåedes I

5

for produktet i eksempel 26. I

6

35 I

57 OK 175438 B1

Eksempel 49 l7-q-hydroxv-preqna-4,9(11) -dien- 3,20-dlon 5 3,3 -Ethylend loxy- 9-a-hydroxy -17-a- (tetrahydro-pyran-2' -yloxy)-pregn-5-en-20-on (50 mg) sattes til en 70% vandig svovlsyreopløsning (0,6 ml). Efter omrøring 1 1 time ved stuetemperatur sattes reaktionsblandingen 10 dr&bevls til vand og ekstraheredes med ethylacetat. Det organiske lag blev vasket med en vandig kallumcarbonat-opløsnlng, med vand, tørret og inddampet vinder reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen (16 mg).

NMR {CDC13)1 0,725 (C18H3), 1,341 (Cl9H3), 2,04 (C21H3), 5,54 15 (CllH), 5,76 {C*H).

Eksempel 50 20 17-g-hydroxypreqna-4,9(199)-dien-3,20-dlon 9-a-,17-a-dihydroxypregn-4-en-3,2-dion (50 mg) sattes til en 7 0% vandig svovlsyreopløsning (1,5 ml).

Efter omrøring i 40 minutter ved stuetemperatur ud-25 hældtes reaktionsblandingen 1 isvand og ekstraheredes med dlchlormethan. Det organiske lag blev vasket med vand til neutral reaktion, tørret og koncentreret under reduceret tryk til opn&else af titelforbindelsen (37 g)· 30 NMR var identisk med det, der opnåedes for produktet i eksemspel 49. t

I DK 175438 B1 I

i 58 I

I Eksempel 51 I

I 17-g-(i1butoxyethoxy)-17-B-cyano-3,3-ethylendloxv-9- I

I 5 g-hydroxyandrost-5-en I

I p-Toluensulfonsyremonohydrat (250 mg) sattes til I

I en omrørt suspension af l7-p-cyano-3,3-ethylendioxy-9- I

I g,17-g-dihydroxyandrost-5-en (5,0 g) i butylvinylether I

I 10 (3,75 ml) og dichlormethan (50 ml), hvorefter der dan- I

I nedes en klar opløsning. Reaktionsblandingen amrørtes i I

I 1 time ved stuetemperatur, hvorefter yderligere butyl- I

I vinylether (3,75 ml) tilsattes. Efter omrøring i 45 ml- I

I nutter ved stuetemperatur tilsattes yderligere dichlor- I

I 15 methan (150 ml), og reaktionsblandingen ekstraheredes I

I med 1 M vandig natriumhydrogencarbonat og 3 gange med I

I vand. Den organiske fase tørres og koncentreres under I

I reduceret tryk. Rensning ved chromatografi (silicagel; I

I toluen/acetone 7-25% vol/vol) gav titelforbindelsen, I

I 20 som en blanding af diastereomerer. I

I NMR (CDCI3)1 0,917 (butyl-CH3>, 0,957, 0,971 (C^Bs), 1,163 I

I (c19h3), 1,34, 1,37 (2x d,3H), 3,922 I

I (ethylendioxy H), 5,00, 5,09 (2x m,lH), 5,37 I

I (c6h). I

I 25 I

I Eksempel 52 I

I 9-g,17-g-dlhydroxypregn-4-en-3,20-dlon I

I 30 I

I 17-p-cyano-3,3-ethylendioxy-9-o,17-g-dihydroxy- I

I androst-5-en (0,40 g) omdannedes til 17-o-(l'-butoxy- I

I ethoxy )-17-3-cyano-3,3-ethyleridioxy-9-o-hydroxyandrost- I

I 5-en i overensstemmelse med det foregående eksempel. I

I 35 Det rå reaktionsprodukt opløstes 1 tørt tetrahydrofu- I

I ran (3 ml), hvorefter en 5% opløsning af methylllthium I

;pc . - - ·*·Τ*Β!***Ι*'·_______ DK 175438 B1 59 i dlethylether (1,6 M, 2 ml) sattes drébevis til den (»nrørte opløsning. Efter omrøring 1 2 timer ved stuetemperatur tllsattes 2N saltsyre (2 ml), og reaktionsblandingen opvarmedes ved 60eC i 1 time. Efter afkøling 5 ekstraheredes reaktionsblandingen med ethylacetat. Det organiske lag blev vasket med vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning og vand, tørret og Inddampet under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen (0,34 g) som yderligere blev renset ved krystallisation fra 10 dlethylether.

IR var identisk med det spektrum, der opnåedes for produktet i eksempel 18.

Eksempel S3 15 9-0,17-a-dihydroxv-2l-lodpreqn-4-en-3,20-dlon

En blanding af 9-a,17-a-dihydroxypregn-4-en- 3,20-dion (100 mg), calciumoxid (150 mg), lod (150 mg), 20 methanol (0,45 ml) og tørt tetrahydrofuran (0,75 ml) omrørtes i 20 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af ethylacetat blev reaktionsblandingen filtreret, vasket i rækkefølge med 10% natriumi od idopløsning, to gange med en natriumthiosulfatopløsning og fire gan-25 ge med vand. Den organiske fase blev tørret og koncentreret under reduceret tryk ved stuetemperatur til opnåelse af titel forbindelsen (99 mg) som uden rensning blev benyttet i næste trin.

I DK 175438 B1 I

I 60 I

I Eksempel 54 I

I 21-Acetoxy-9-g 117-a-d ihydroxyptegn- i-en-3,20-dIon I

I I

I 9-o,l7-a-dihydroxy-2l-iodpregn-4-en-3,20-dion I

I (99 mg) fremstillet 1 overensstemmelse med det fo- I

I regående eksempel blev opløst i tør acetone (2,5 ml) I

I og tilbagesvalet i 2 timer med vandfrit kaliumacetat I

I 10 (250 mg) hvorefter reaktionsblandingen henstår i 16 ti- I

I mer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af vand blev I

I reaktionsblandingen ekstraheret med ethylacetat. Den I

I organiske fase blev vasket med vand, tørret og koncen- I

I treret under reduceret tryk til opnåelse af titelfor- I

I 15 bindeisen (77 mg). I

I IR og NMR var identisk med de spektra, der op- I

I nåedes for produktet i overensstemmelse med eksempel I

I 35. I

I 20 Eksempel 55 I

I 17-g-(i'-ethoxyethenyl)-9-a,17-g-dlhydroxy-3-methoxv- I

I androsta-3,5-dien I

25 Eksempel 20 blev gentaget, idet mellemproduktet I

ethoxyethenylderivatét ikke blev hydrolyseret, men iso- I

I leret og identificeret ved NMR. Reaktionsblandingen I

blev ekstraheret med vand, hvorefter den organiske fase I

I blev koncentreret under reduceret tryk ved en tempera- I

I 30 tur under 40eC. Yderligere hexan tilsattes og den or- I

I ganlske fase blev yderligere koncentreret under redu- I

ceret tryk til produktet udfældede. Krystallerne fil- I

I treredes, vaskedes med hexan og tørredes til opnåelse I

I af titelforbindelsen. I

- ¾ -------------- DK 175438 B1 61 NMR (COCI3) t 0,937 (Cl8H3 j:, 1,098 (Ο*^), 1,29 (CH3)» 3,56 (OCH3), 3,75 (OCH2). 4,06, 4,18 ("CH2. 2 X i). 5,16 (C4H), 5,29 (C6h).

5

Eksempel 56 17-a-acetyl-9-g,l7-B-dlhydroxy-16-methylen-androst-4- en-3-on 10

Titelforbindelsen blev fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 20, idet man starter ud fra 9-a-hydroxy-3-methoxy-i6-methy-len-androsta-3,5-dien-17-on (1,25 g). Råproduktet (0,83 15 g) blev yderligere renset ved chromatografi (silicagel, toluen/acetone, 3/1) til opnåelse af 0,25 g.

NMR (CDC13)s 0,938 (c!8r3), 1,337 (c13R3), 2,28 (COCH3). 2,40 (OH), 3,62 (OR), 5,17 (-CH2), 5,88 (c4b).

20 18 (KBr)t 3439 (OR), 3380 (OH), 3073 (-CH2), 1685 (CO), 1650 (CO), 1613 (C*C).

Eksempel 57 25 17-a-ethynyl-9-a,17-B-dlhvdroxy-16-methylen-androst-4-en-3-op

Fremgangsmåden fra eksempel 19 blev gentaget med den undtagelse, at en blanding af 9-a-hydroxy-3-meth-30 oxy-16-methylen-androsta-3,5-dien-17-on (3,28 g), 11- thiumacetylid. ethy lendiaminkompleks (90%) (5,09 g), ethylendiamin (15 ml) og tørt tetrahydrofuran (20 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer, udbytte: 2,96 g.

IR og NMR var identisk med produktet opnået i 35 eksempel 19.

I DK 175438 B1 I

I 62 I

I Eksempel 58 I

I X7-a-fonnyloxv-»9-a-hvciroxv~l6»inethvlenpregn-4-en-3f 20- I

I 5 dlon I

I Trifluoreddikesyreanhydrid (0,35 ml) sattes drå- I

I bevis til en omrørt opløsning af 17-a-ethynyl-9-a,17- I

I 8-dihydroxy-16-methylen-androst-4-en-3-on (525 mg) o I

I 10 dlmetbylformamid (5 ml) ved 2*C. Reaktionsblandingen I

I omrørtes i 10 minutter, hvorefter myresyre (6 ml) og I

I kviksølv(II)acetat (75 mg) tilsattes. Efter omrøring I

I i 7,5 timer ved 60°C udhsldtes reaktionsblandingen i I

I vand og ekstraheredes med dichlormethan. Det organiske I

I 15 lag blev vasket med vand, tørret og koncentreret under I

reduceret tryk til opn&else af et olieagtigt produkt I

(700 mg) som, i overensstemmelse med TLC, var en bian- I

I ding af produkter. Chromatografl (silicagel, toluen/ I

I acetone 9/1) gav titel forbindelsen (110 mg). I

I 20 NMR (CDC13), 0,916 (Cl8H3)( 1|3i0 (C*^), 2,14 (C21H3), I

I 5,31, 5,43 (=CH2* 2xs, 2H), 5,86 (C^H). I

I Af et andet, mindre polært produkt opn&s 120 I

I m9· De^ viste sig at være 16-formyloxymethyl-9-a-hy- I

25 droxypregna-4,16-dien-3,20-dion. I

I MMR (CPCI3), 1,075 (0^3), 1,353 (C19H3), 2,29 (C21H3), 2,41 I

I (OH). 5,03 (CH2O), 5,68 (C4H), 8,11 (forrayl-H). I

___............- .............—-- DK 175438 B1 63

Eksempel 59 17“a-ethvnyl-9-a.l7-P-dlhvdroxy-16-g-methylandrost-4-5 en-3-on og 17-a-ethynyl-9-a,17-B-dihydroxy-16-P-methyl-androst-4-en-3-on

En suspension af kaliumhydroxid på pulverform (1/8 g), tetrahydrofuran (45 ml) og ethanol (0,4 ml) 10 omrørtes ved 40°C i 30 minutter under en nitrogenatmosfære og afkøledes dernæst til -40eC. 9- °<-hydorxy-3-methoxy-16- (b -methylandrosta-3,5-dien-17-on tilsattes portionsvis/ hvorefter blandingen blev mættet med acetylen, idet temperaturen blev holdt på -40*C. Efter 15 tilsætning af dimethylformamid (2 ml) blev reaktionsblandingen omrørt ved 0°C i 1,5 timer. Ved en temperatur på 0eC tilsattes 4N saltsyre, indetil der opnåedes en pH-værdi på 1,0, hvorefter reaktionsblandingen omrørtes ved 45°C, indtil TLC indikerede, at fjernelsen af be-20 skyttelsen af enoletheren til 3-keto-4,5-dehydrofunktionen var fuldstændig. Det meste af tetrahydrofuranet blev fjernet under reduceret tryk, hvorefter reaktionsblandingen blev ekstraheret med vand/trichlormethan. Den organiske fase blev vasket med salttopløsnlng og vand, 25 tørret og koncentreret under reduceret tryk til tørhed.

Yderligere rensning af råproduktet (2,0 g) fra dichlor-methan/hexan, 1/1 gav en 1:1 blanding af de to epimerer af titelforbindelserne.

I DK 175438 B1 I

I I

H

I NMR (CDCI3): o,B83 (C18H3( 16-8-nethyl)), 0,958 (ο^Η^Πβ- I

I a-methyl)), 1 r 10 (8-CH-), 1,18 (o- I

I CH3), 1,329 (Cl*H3), 1,57 (OH). 2,43 (OH), 2,59 I

I (C21B), 2,67 (C21H), 5,87 (C*H). I

I IR (KBr): 3619 (OH), 3420 (OH), 3250 feCH), 2102 (CBC), 1650 I

I (CO), 1619 (CoC). I

I Massespektrum m/e: 342. I

I 10 Eksempel 60 I

I 17-a-ehynyl-9-a,l7-p-dihydroxv-16-p-methylandrost-4-en- I

I 3-on I

I 15 Fremgangsmåden fra eksempel 19 blev gentaget med I

I den undtagelse, at en blanding af 9-α-hydroxy-3-meth- I

I oxy-16-p-methylandrost-3, S-dien-17-on (1,16 g), li- I

I thiummacetylid. ethylendiaminkompleks (90%) (1,77 g), I

I ethylendlamin (5,3 ml) og tørt tetrahydrofuran (7 ml) I

I 20 blev omrørt i 4 timer ved stuetemperatur. NMR af rå- I

I produktet (1,13 g) indikerede, at reaktionen ikke var I

I fuldstændig, men bekræftede dannelsen af titelforbin- I

I delsen og udelukkede dannelsen af 16-a-epimeren af ti- I

I telforbindelsen. I

I 25 I

I NMR (C0C13)* 0,β83 (C18H3), 1,10 (CH3), 1,329 (cl9H3), 1,57 I

I (OH), 2,43 (OH), 2,59 C21H). 5,87 (C^H). I

I Eksempel 61 I

I 30 I

I l7-P-cyano-9-q,17-q-dihvdroxv-3-methoxy-16-6-methvl- I

androsta-3,5-dlen I

I Eddikesyre (3,1 ml) sattes dråbevis til en om- I

I 35 rørt suspension af 9-a-hydroxy-3-methoxy-16-p-methyl- I

I androsta-3,5-dien-l7-on (9,0 g) og kaliumcyanid (9 g) I

— —- '----- · nr-v 'τμκ·:> .;_^ »" -·· --- -------“' DK 175438 B1 65 1 methanol (72 ml) ved 0"C. Efter omrøring 1 6 dage koncentreredes reaktionsblandingen under reduceret tryk til tørhed. Remanensen blev omrørt i 3N saltsyre (350 ml) i 5 minutter, filtreret, vasket med vand til neu-5 tral reaktion og tørret i vakuum til opnåelse af 8,40 g af titelforbindelsen.

Eksempel 62 10 17-p-cyano-9-a,17-a-dlhvdroxy-16-P-methylandrost-4-en- 3-on

Reaktionsproduktet fra eksempel 61 blev omrørt i 3N saltsyre (330 ml) i 2,5 timer. Reaktionsblandingen 15 blev ekstraheret med ethylacetat, hvorefter den organiske fase blev vasket 5 gange med vand og koncentreret under reduceret tryk til 100 ml. Det opnåede bundfald filtreredes, vaskedes med ethylacetat og tørredes til opnåelse af titelforbindelsen (6,84 g).

20 NMR var identisk med det spektrum, der opnåedes for produktet i eksempel 10.

Eksempel 63 25 17-8-cyano-3,3-ethylendlthlo-9-a,17-a-dlhydroxy-16-8-methylandrost-4-en

Til en omrørt suspension af l7-8-cyano-9-a,17-a-dihydroxy-16-p-methylandrost-4-en-17-on (1,60 g) 30 i eddikesyre (16 ml) sattes ethandithiol (0,8 ml) og bortrifluoridetherat (1,6 ml), hvorefter udgangsmaterialet snart opløstes. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25"c i 15 minutter og koncentrerede under reduceret tryk til produktet udfældede. Efter tilsætning af vand 35 (48 ml) omrørtes reaktionsblandingen i 10 minutter og filtreredes. Produktet blev vasket med vand og tørret

I DK 175438 B1 I

I 66 I

I til opnåelse af titelforbindelsen (1,92 g) som krystal- I

I liserede fra diethylether indeholdende en dråbe eddike- I

I syre (udbytte 1,61 g). I

I IR (KBr): 3580 (OH), 3365 (OH), 2225 (CN), 1645 (C«=C). I

I 5 I

I Eksempel 64 I

I 17-a-(l♦butoxyethoxy)-17-8-cyano-3,3-ethylendithlo-9-a- I

I hydroxy-16-8-methylandrost-4-en I

I 10 I

I En 0,5% vsgt/vol opløsning af p-toluensulfon- I

I syremonohydrat i diethylether (0,1 ml) sattes til en I

I omrørt suspension af l7-p-cyano-3,3-ethylendithio-9-a, I

I 17-a-dihydroxy-16-8-methylandrost-4-en (100 mg) i en I

I 15 blanding af butylvinylether (2 ml) og toluen (3 ml), I

I hvorefter udgangsmaterialet snart opløstes. Efter om- I

I røring i 30 minutter ved stuetemperatur indikerede TLC, I

I at reaktionen var fuldstændig. Efter tilsætning af én I

I dråbe pyridin til reaktionsblandingen blev der koncen- I

I 20 treret under reduceret tryk til tørhed. Remanensen blev I

I krystalliseret fra hexan til opnåelse af titelforbin- I

I delsen (39 mg) som en blanding af to dlastereomerer. I

I IR (KBr): 3525 (OH), 2235 (CM), 1645 (C-C) I

I 25 NMR (CDCI3): 0,916, 0,923 (butyl-Cff3; 2 X tr, 3H), 0,966, I

I 0,977 2 x s), 1,176 (C^), 1,29, 1,30 I

I (OCCH3, 2 X d, 3H), 1,31 (C16H3), 5*00. 5,04 I

I (OCHO. 2 X q, IH), 5,79 (c4h), 3,1-3,7 I

I (ethylendithio-H, m, 4H). I

---*—"i^jgpjpspws».~ '. - DK 175438 B1 67

Eksempel 65 17-q-ethyny 1-9-0 ,17-6-dlhydroxy-3-methoxyandrosta-3, S-dien 5

En opløsning af 9-a-bydroxy-3-methoxy-androsta- 3,5-dien-17-on (3,16 g) i tør tetrahydrofuran (25 ml) sattes dr&bevls til en omrørt opløsning af lithiumace-tylid.ethylendiaminkompleks (90%) (5,11 g) 1 ethylen-10 di am In (15 ml) ved 5°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2,5 timer ved stuetemperatur, hvorefter TLC indikerede, at reaktionen var fuldstændig. Reaktionsblandingen blev udhældt i Isvand og ekstraheret med dlchlor-methan. Det organiske lag blev vasket med vand til neu-15 tral reaktion, tørret og koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen (4,0 g) som uden rensning blev anvendt i det næste trin.

Eksempel 66 20 17-g-ethynyl-9-g-hyd roxy-3-methoxv-17-β-methylsulfonyl-oxy-androsta-3,S-dien

En blanding af l7-a-ethynyl-9-a-l7-p-dihydroxy-25 3-methylandrosta-3,5-dien (4,0 g), som fremstillet 1 overensstemmelse med det foregående eksempel, vandfrit llthiumbromid (0,67 g) og vandfrit tetrahydrofuran (35 ml) blev afkølet til -60eC. Efter tilsætning af en 15% opløsning af n-butyllithlum 1 hexan (7 ml) blev 30 reaktionsblandingen omrørt i 45 minutter ved -60*c.

Dernæst tilsattes methylsulfonylchlorid (0,77 ml), og reaktionsblandingen omrørtes i 45 minutter ved -60°C. Reaktionsblandingen udhældtes i en vandig ammonlum-chloridopløsning og ekstraheredes to gange med dlchlor-35 methan. De samlede organiske lag blev tørret og efter tilsætning af pyridin (1 ml), koncentreret under redu-

I DK 175438 B1 I

I 68 I

I ceret ved 0‘C. Råproduktet blev vasket med diethyl· I

I ether og filtreret til opnåelse af titelforbindelsen I

I (2,0 g), som blev benyttet, uden yderligere rensning, I

I til det næste trin. I

I I

I Eksempel 67 I

I 17-8-ethvnvl-9-a,17-a-dlhydroxyandrost-4-en-3-on I

I 10 l7-a-ethynyl-9-a-hydroxy-17-p-methylsulfonyl- I

I oxy-androsta-3,5-dien (2,0 g), son fremstillet i over- I

I ensstemmelse med det foregående eksempel, opløstes i I

I tetrahydrofuran (15 ml). Efter tilsætningen af vand I

I (2,5 ml) og sølvnitrat (150 mg) omrørtes reaktions- I

I 15 blandingen 1 2 timer ved stuetemperatur i Reaktions- I

I blandingen udhsldtes i en vandig ammonlumchloridopløs- I

I ning (100 ml) indeholdende natriumcyanid (1 g) og I

I ekstraheredes to gange med dichlormethan. De samlede I

I organiske lag blev vasket med vand til neutral reak- I

I 20 tlon og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen I

I opløstes 1 methanol (50 ml), hvorefter vand (5 ml) og I

I 4N saltsyre (2 ml) tilsattes. Efter omrøring i 15 mi- I

nutter ved stuetemperatur koncentreredes reaktlonsblan- I

I dingen under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i . I

I 25 dichlormethan, vasket med vand, tørret og koncentreret I

I under reduceret tryk til opnåelse af råtitelforbindel- I

I sen (1,07 g). I

NMR var Identisk med det spektrum, der opnåedes I

for produktet i eksempel 17. I

-—------- ?ί: ; . J ;;ϊγ—γ' ~_; -.--:3¾. -.

DK 175438 B1 69

Eksempel 68 17-Ethvnyl-9-q-hydroxyandrosta-4,16-dlen-3-on 5

Phosphoroxychlorld (1,25 ml) sattes til en om-rørt opløsning af 17-a-ethynyl-9-a,17-p-dihydroxyan-drost-4-en-3-on (0,25 g) 1 pyrldln (2,5 ml). Efter til-bagesvallng 1 10 minutter udhsldtes reaktionsblandingen 10 1 isvand og ekstraheredes med dlchlormethan. Det organiske lag blev vasket med en vandig kaliumcarbonatopløs-ning og med vand, tørret og koncentreret under reduceret tryk til tørhed. Råproduktet (0,10 g) blev renset ved chromatografl (silicagel, toluen/acetone, 9/1) 15 til opnåelse af titelforbindelsen.

KMR (C0C13), 0,916 (CI8H3), 1,350 (cl’fljj, 2,36 (C2*!!), 5,88 (C^H), 6,13 (CI&H).

20 Eksempel 69 21-Acetoxv-l7-a-hydroxypreqna-4,9(ll)-dien-3,20-dlon 21-Acetoxy-9-o, 17-a-d ihy d r oxypregn-4-en- 3,20-25 dion (40 mg) sattes til en 70% vandig svovlsyreopløsning (1,2 ml). Efter omrøring i 45 minutter ved stuetemperatur udhsldtes reaktionsblandingen i isvand og ekstraheredes med dlchlormethan. Det organiske lag blev vasket med vand, en vandig natriumhydrogencarbonatop-30 løsning, vand igen, tørret og koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 25 mg af et fast produkt.

NMR analyse af dette råprodukt viste, at hovedproduktet var titelforbindelsen.

I DK 175438 B1 I

I 70 1

I 5 NMR (CDCI3)1 0,655 (C18H)), 1,337 (C19H3>, 2,17 (COCH3), 4,8¾ I

I 5,09 (2 x d, c21h2). 5,56 (CllH), 5,76 (C<H). I

I 5 I

Claims (7)

1. 20 R3 og r4 tilsammen danner methylen eller r2 og R3 tilsammen danner en dobbeltbinding, kendetegnet ved, at man som udgangs forbindelse benytter et steroid, hvori 9-M-hydroxylgruppen allerede findes.
2. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kende tegnet ved at den omfatter et eller flere af de efterfølgende trin, 1. omsætning af et C3-beskyttet 9-*-hydroxy-steroid indeholdende en D-ring med formlen 30 I DK 175438 B1 I I 74 I I hvori R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroxy, -me- I I thyl, /3-methyl, eller R3 og R4 tilsammen danner methy- I I len, med et ethynylerings- eller halogenethynylerings- I I middel til opnåelse af det tilsvarende steroid indehol- I I dende en D-ring med formlen I I 15 OH I I W1 Y er et hydrogen-, I I v ^ y chlor- eller brom- I I / atom I I ] -U /'fy r3 og R4 har samme I I 20 betydning som I I ovenfor I 2. esterifikation af 17-hydroxylgruppen, hvis Y er I I 25 hydrogen, I 3. behandling af den opnåede forbindelse med et haloge- I I neringsmiddel eller I 4. behandling af forbindelsen fra trin 2 med et epime- I I riseringsmiddel I I 30 5. esterifikation af produktet fra trin 4 til opnåelse I I af det tilsvarende 9-o(-hydroxy-steroid indeholdende en I I D-ring med formlen I ·- ~*· -^-1¾1 >-“- '* ’.-*?- ' -."Γ ' · ·' .‘‘‘Wesezr* ~*y ^ 'apaggy^a DK 175438 B1 C 3 C* ( I T\V ^ ) I ijA^y 10 hvori R2 er en esterificeret hydroxylgruppe, R3 og R4 har samme betydning som ovenfor, 6. behandling af produktet i overensstemmelse med et vilkårligt af de foregående trin med et dehydratise-15 ringsmiddel til opnåelse af det tilsvarende 16,17-dehydro-steroid.
3. 5. Fremgangsmåde til fremstilling af 9- oc -hy-droxy-pregnaner indeholdende en D-ring med formlen ! ' · r v- . ,
4. 20 CHR, Hf c- z hvori R^ er hydrogen, halogen, eventuelt substitueret 30 benzoat, hydroxy, eventuelt halogeneret (l-6C)carboxy-lisk acyloxy, R^ er hydrogen eller halogen, r2 er eventuelt beskyttet hydroxy, Z er oxygen eller =NR80, hvor Rq0 har den samme betydning som i krav 1, I DK 175438 B1 I I 76 I I R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroxy, <X-methyl,/3 - I I methyl, eller R3 og R4 tilsammen danner methylen eller I I R2 og r3 tilsammen danner en dobbeltbinding, Idet der I I anvendes fremgangsmåder, der er kendte Inden for tek- I I S nikken, kendetegnet ved, at man som udgangs- I I forbindelse benytter et steroid, hvori 9-°(-hydroxy- I I gruppen allerede findes. I
5. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5,kende- I tegnet ved, at som udgangsmateriale anvendes et I I 9- -hydroxysteroid indeholdende en D-ring med formlen I I R, I -v I I I )J^/βγ I 2o I I hvor . I A. r2 er β -cyano, R5 er eventuelt beskyttet hydroxy, I I R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroxy, -methyl I I . eller /9-methyl eller I I B. r2 er oC- eller/3-ethynyl eller <k- eller/9-halogen- I I ethynyl , R5 er o(- eller A - eventuelt beskyttet I I hydroxy, R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroxy, I I o<- eller /S-methyl eller I I C. r5 er/3-hydroxyl, R2 er en o(-orienteret substituent I og omfatter acetyl, l'-(l-6C)alkoxy-ethynyl, I I l'-(l-6C)alkylthio-ethynyl, 1'-aryloxy-ethynyl, I I 11-arylthio-ethynyl, 11,11-trimethylendithio-ethyl, I I r3 er hydrogen, R4 er hydroxy,**- eller /Ø-methyl, I ^ ·· :_*— . — _. ; ·.»-r*. kw· .-: .«icr.. ·· vw . ..· wgg ' " _»y. ·~ '.'—ί. . . -g· DK 175438 B1 og hvor inden for alle muligheder af A, B eller C, R3 og R4 kan sammen være methylen, eller R5 og R3 sammen kan danne en dobbeltbinding.
6. 7. Fremgangsmåde til fremstilling af 9-of-hy-5 droxy-pregnaner indeholdende en D-ring med formlen c=o 10 /hOv'1 W D )<R* 15 hvori A er hydroxy, brom eller iod, eventuelt substitueret benzoyloxy eller eventuelt halogeneret (1—6C)— carboxylisk acyloxy, R2 er eventuelt beskyttet hydroxy , R3 er hydrogen, R4 er hydroxy, hydroxyl, -methyl, 20 ^-methyl, eller R3 og R4 tilsammen danner methylen, eller R2 og R3 tilsammen danner en dobbeltbinding, kendetegnet ved, at den omfatter et eller flere af de følgende trin, 1. behandling af et 9-o(-hydroxy-pregnan indeholdende en 25 D-ring med formlen 1 I DK 175438 B1 I I 78 I I to I Γ#" : I 10 I I hvori R2/ R3 og R4 har den samme betydning som ovenfor, I I med et C21-bromdannende eller ioddannende middel, I 2. substituering af iodatomet med en eventuelt haloge- I I neret (l-6C)carboxyl-acyloxygruppe eller et eventuelt I I 15 substitueret benzoyloxygruppe, I 3. hydrolysering af estergruppen på C21, I 4. dehydratisering af produktet ifølge et vilkårligt af I I de foregående trin til opnåelse af det tilsvarende I I 16,17-dehydrosteroid. I I 20 8. Fremgangsmåde til fremstilling af 9-«*-hy- I I droxy-steroider, som defineret i et vilkårligt af kra- I I vene 2-7, idet der anvendes fremgangsmåder, der er I I kendte inden for teknikken, kendetegnet ved, I I at man udgangsforbindelse benytter et 9-«^-hydroxy- I I 25 steroid indeholdende en D-ring med formlen I •.irffH»'»· _v___. ΐ,^ν·:^- ___j_- r---^-- *--—=— ^ DK 175438 B1 ttfyt fV 10 hvori R3 er hydrogen, og R4 er hydroxy ,<<-methyl eller ^-methyl, eller R3 og R4 tilsammen danner methylen.
7. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af 9,11-de-hydro-steroider, kendetegnet ved, at man de-hydratiserer de tilsvarende 9-a-hydroxy-steroider, som ^ defineret og fremstillet ifølge et vilkårligt af kravene 2-8.