DK167766B1 - 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents
17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK167766B1 DK167766B1 DK217488A DK217488A DK167766B1 DK 167766 B1 DK167766 B1 DK 167766B1 DK 217488 A DK217488 A DK 217488A DK 217488 A DK217488 A DK 217488A DK 167766 B1 DK167766 B1 DK 167766B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- androst
- hydrogen
- cyclopropyloxy
- ene
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0029—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
i DK 167766 B1
Den foreliggende opfindelse angår 17/3- (cyclopropyl-oxy(thio))-androst-5-en-ol- og -4-en-3-on-forbindelser, der er anvendelige ved behandling af androgenafhængige sygdomme.
De omhandlede forbindelser har den almene formel: 5 _„ y.
X
Y
sr—^ hvori R er hydrogen eller methyl, X er 0 eller S, Y er hydro-15 gen eller C1_4-alkyl, og Q er elier 20 „vv
1 II
hvori Z er hydrogen eller alkanoyl med 1-10 carbonatomer 25 eller cyclopentan- eller benzenalkanoyl, hvori alkanoyldelen indeholder indtil 4 carbonatomer. Eksempler på alkanoylgrup-per er acetyl, propionyl, butanoyl og decanoyl, eksempler på cyclopentan- og benzenalkanoylgrupper er cyclopentanpropionyl og benzenpropionyl. Foretrukne forbindelser er sådanne, 30 hvori Q har struktur I.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede 17/3-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3/3-ol- eller -4-en-5-on-forbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
35 Fra US patentskrift nr. 3.135.744 kendes 17/3-cyclo- pentenyl-og -cyclohexenyl-androstener, som er nært beslægtede
UIV ΙΟ/ /00 D I
2 med forbindelserne ifølge opfindelsen. I modsætning til forbindelserne ifølge opfindelsen, som inaktiverer steroid-Ci7_2o~lYaseenzym og derfor er anvendelige til behandling af androgenafhængige sygdomme som forklaret nærmere nedenfor, 5 udviser de kendte forbindelser ikke denne virkning, men er især androgent og/eller anabolisk virksomme.
Til opnåelse af ethrene ifølge den foreliggende opfindelse omsættes en egnet 17-vinylether af androst-5-en-3/3,17jS-diol med Simmons-Smith-reagens til omdannelse af vinylether-10 gruppen til en cyclopropylethergruppe. Simmons-Smith-reagen-set omtalt ovenfor omfatter det sædvanlige reagens, der er opnået fra koblingen af methyleniodid og zink-kobber eller modificerede reagenser som det, der opnås fra diethylzink og methyleniodid.
15 Reaktionen gennemføres bedst på en forbindelse, hvori 3-hydroxygruppen er beskyttet af en let-fjernelig gruppe.
Eksempler på sådanne beskyttelsesgrupper er t-butyldimethyl-silylether og tetrahydropyranylether, silyletheren fjernes, om ønsket,ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid, og 20 tetrahydropyranyletheren fjernes ved behandling med saltsyre.
Den involverede fremgangsmåde kan illustreres specifikt ved følgende reaktion.
CH3 f=CH2 Xf H3C-C-CH3 0 0 i i 1) CH212r Zn(Cu) A.
H3C-Si-CH3 [ jf I —-► I I X
^iJLJ— 2) (c4h9)4n+f- — 30 0·^^
Eftersom steroidudgangsmaterialet faktisk også indeholder en dobbeltbinding i 5-stillingen, er det muligt, at Simmons-35 -Smith-reaktionen finder sted i denne stilling også eller i ste- 3 DK 167766 B1
O
det for ved 17-vinyletherdobbeltbindingen.Imidlertid er det opnåede hovedprodukt 17-cyclopropylethersn, og ethvert 5,6- -cyclopropasteroid, der er dannet ved omsætning af 5-dobbelt- bindingen, fjernes under rensningen.
5 Produktet cyclopropylether eller en lignende thioether 4 kan omdannes til den tilsvarende 3-keto-£ -forbindelse ved hjælp af en Oppenauer-oxidering ved anvendelse af aluminium-isopropoxid. For eksempel giver oxidering af 176-(cyclopro-pyloxy)-androst-5-en-36-ol med aluminiumisopropoxid 176-10 -(cyclopropyloxy)-androst-4-en-3-on. Yderligere kan opnås de tilsvarende 3-esteriferede oxyforbindelser ved omsætning af 3-hydroxy-A -forbindelsen med et passende acylerings-middel,såsom eddikesyreanhydrid.
Til opnåelse af vinyletherudgangsmaterialerne anvendt 15 ovenfor omsættes en androst-5-en-36,176-diol, hvori 3-hydroxy-gruppen er beskyttet som t-butyldimethylsilylether, med ethyl-vinylether i nærværelse af mercuriacetat for at give det ønskede udgangsmateriale. De angivne silyletherudgangsmate-rialer kan opnås ved selektiv silylering af androst-5-en-36 ,-20 -176-diol eller den tilsvarende 17a-methylforbindelse. Alterna tivt kan dehydroepiandrosteron silyleres for at give den tilsvarende 3-silylether, og 17-ketonen kan derefter reduceres til den tilsvarende alkohol eller omdannes til 17oc-methyl--17 6-hydroxyforbindels.en.
25 Thioethrene ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved at gå ud fra 3-benzyletheren af dehydroepiandrosteron. 17-ketoforbindelsen omsættes med Lawesson's reagens (4-methoxyphenylthionphosphinsulfiddimer) for at give den tilsvarende 17-thioketon, der reduceres , med lithiumalu-30 miniumhydrid for at give 176-thiol, og derefter omsættes yderligere med cyclopropanon i methylenchlorid for at give den tilsvarende 17-[(1-hydroxycyclopropyl)thio]-forbindelse.
Denne omsættes derefter med hydrogenbromid til omdannelse af cyclopropylhydroxygruppen til et bromid og opnåelse af 35
Ulv ΙΌ / /ΌΌ D 1 4 den tilsvarende 17-[(1-bromcyclopropyl) thio]-forbindelse, og bromidet fjernes til sidst og erstattes med hydrogen ved behandling med natriummethylthiolat i dimethylformamid, og benzylgruppen fjernes ved hjælp af standardfremgangsmåder 5 for at give det ønskede produkt.
De omhandlede forbindelser er nyttige som inhibitorer af steroid-C17_2o*-lyase og inhiberer følgelig testosterondannelsen. Som følge heraf er de nyttige i behandlingen af forskellige androgenafhængige sygdomme. Mere specifikt er 10 de omhandlede forbindelser nyttige i behandling af pros-tatacarcinoma, godartet prostatahyperplasi og virilisme og hirsutisme (hos kvinder).
Det er almindelig kendt, at reduktion af serum testosteronniveauer er nyttige i behandling af mange tilfælde af 15 prostatacarcinoma.. I klinisk praksis er dette blevet udført ved orchidektomi eller ved diethylstilbestrolbehandling, men den første metode er ofte fysiologisk uacceptabelo medens et antal bivirkninger er forbundet med den anden metode. En alternativ metode til testosteronreduktion er således ønske-20 lig, og denne kan udføres ved indgift af de omhandlede forbindelser. I den udstrækning,hvor prostatacarcinoma er andro-genafhængig, vil de omhandlede forbindelser blokere kilden til androgener og således tjene som en passende behandling af denne tilstand.
25 Aktiviteten af de omhandlede forbindelser som inhi bitorer af steroid-C^_2o“lyase klev tilvejebragt ved anvendelsen af microsomale præparater af steroid-C^_2Q-lyaseenzym fra humane eller animalske laboratorietestikler, humane testikler anvendt til dette formål blev taget fra terapeutiske orchid-30 ektomier. Enzymet inkuberes med NADPH, og forsøgsforbindelsen i koncentrationsområdet 5 x 10 til 3 x 10 og omfanget af inhiberingen af enzymet bestemmes tidsafhængigt af den inhibering, der forstås ved et fald i enzymaktiviteten med udsættelsestiden for forsøgsforbindelsen. Tidsafhængig-35 DK 167766 B1 5 heden af inhiberingen medfører ofte irreversibel inaktivering af enzymet, og irreversibiliteten blev specifik fastslået ved manglende evne til'genoprettelse af enzymaktiviteten ved dialyse under betingelser, der opretholder aktiviteten af 5 naturligt enzym. Ved afprøvning ifølge ovennævnte fremgangsmåde ved anvendelse af humant enzym fandt man, at forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse inhiberer enzymet på en tidsafhængig måde og irreversibelt.
I behandlingen af de forskellige androgenafhængige 10 sygdomme, der er beskrevet tidligere, kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse indgives oralt til den patient, der behandles,til opnåelsé af den særligt ønskede virkning.
Den mængde forbindelse, der skal indgives, kan variere i vid udstrækning og kan være en hvilken som helst effektiv 15 mængde. Afhængigt af den patient, der skal behandles,og alvorligheden af den tilstand, der bliver behandlet, vil den effektive mængde forbindelse, der skal indgives, variere fra ca. 0,625 til 62,5 mg/kg legemsvægt pr. dag, og fortrinsvis fra 5 til 30 mg/kg legemsvægt pr. dag. Enhedsdoser for 20 oral indgift kan indeholde for eksempel fra 25 til 500 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen. Alternativt kan de foreliggende forbindelser indgives ad parenterale ruter eller ved implanteringer.
Den aktive bestanddel inkorporeres fortrinsvis i en 25 sammensætning, der indeholder et farmaceutisk bærestof og fra ca. 5 til ca. 90 vægt% aktiv bestanddel. Udtrykket "farmaceutisk bærestof" henviser til kendte farmaceutiske eksci-pienter, der er nyttige i formuleringen af farmaceutisk aktive forbindelser til intern indgift til dyr, og som er 30 praktisk taget ikke-toksiske og ikke-følsomme under anvendelsesbetingelserne. Sammensætningerne kan fremstilles efter kendt teknik til fremstilling af tabletter eller kapsler og kan indeholde egnede ekscipienter, der er kendt for at være nyttige i fremstilling af den særlige type præparat, der 35 ønskes. Egnede farmaceutiske bærestoffer i formuleringstek-nikker findes i standardtekster, såsom Remingtons Pharmaceu- 6
Ul\ ID/ /OO D I
tical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania .
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse.
DK 167766 B1 7
O
EKSEMPEL 1
Til en opløsning af 4 g 36-(t-butyldimethylsilyloxy-androst-5-en-176-ol i 50 ml vinylethylether tilsættes 0,25 g mercuriacetat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 5 timer, bratkøles med triethylamin og hældes derefter ud i fortyndet vandig kaliumcarbonatopløsning. Den vandige blanding ekstraheres 3 gange med 100 ml portioner diethylether/ og de kombinerede organiske ekstrakter vaskes med mættet, vandig natriumchloridopløsning og tørres derefter over 10 natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes derefter under formindsket tryk, og remanensen renses med lyn-chromatografi ved anvendelse af ethylacetat/hexan, 1:4, for at give 36-(t--butyldimethylsilyloxy)-17 6-ethenyloxyandrost-5-en.
15 EKSEMPEL 2
Til en suspension af 0,3 g zinkstøv i 3 ml diethyl-ether tilsættes 50 mg Puprochlorid. Den resulterende blanding tilbagesvales i 30 minutter, og derefter tilsættes 1,06 g diiodmethan. Den resulterende opløsning tilbagesvales i 30 20 minutter, og 0,3 g 36-(t-butyldimethylsilyloxy)-176-ethen-yloxyandrost-5-en tilsættes. Den resulterende blanding tilbagesvales i 16 timer og fortyndes derefter med 10 ml diethyl-ether og filtreres. Faststoffet, der fraskilles, vaskes med ethylacetat (3 gange, 50 ml), og det kombinerede filtrat og 25 vask.evæske vaskes med mættet, vandigt ammoniumchlorid og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes derefter under formindsket tryk for at efterlade et remanensfaststof, som er råt 36-(t-butyldimethylsilyloxy)-176-(cyclopropyloxy)-androst--5-en indeholdende noget 176-(cyclopropyloxy)-cycloprop[5,6]- 30 androstanprodukt.
Det rå produkt opnået ovenfor blandes med 15 ml tetra- hydrofuran, og der tilsættes 0,6 mol tetrabutylammonium- fluorid. Denne reaktionsblanding omrøres i 24 timer og hældes ud i mættet vandig ammoniumchloridopløsning. Den resulterende 35 blanding ekstraheres med ethylacetat (3 gange 100 ml), og de kombinerede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidler fjernes derefter under formindsket tryk for at efterlade et råt remanensfaststof, der renses 8
Ulv ΙΌ/ ΙΌΌ b l Ο ved omvendtfasehøjtryksvæskechromatografi for at give 176-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-3 6-ol. MS (m/z) : 371 (M+41)+, 359 (M+29)+, 331 (M+H)+, 313 (MH-H20)+, 273 (MH-58)+ , 255 (MH-58-H20)+, 313 (MH-H20)+. Forbindelsen 5 har følgende strukturformel: v o 10 p ^
HO
15 EKSEMPEL 3
Hvis fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages ved anvendelse af 2-propenylethylether i stedet for vinylethyl-ether, og det resulterende produkt omsættes med diiodmethan og zink-kobberkoblingen som beskrevet i eksempel 2, er det 20 opnåede produkt 176-(1-methylcyclopropyloxy)-androst-5-en--36-01.
3β“(t-Butyldimethylsilyioxy)-17a-methylandrost-5-en-176-ol, opnået ved omsætning af 17a-methylandrost-5-en-36,176-diol med t-butildimethylsilylchlorid i diraethylformamid i nærværelse af imidazol, omsættes med vinylether i 25 henhold til fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, og det resulterende produkt omsættes med diiodmethan og zink--kobberkobliiigen som beskrevet i eksempel 2. Produktet, der er opnået på denne måde, er 17a-methyl-178-(cyclopropyloxy)--androst-5-en-3 6-ol.
30 EKSEMPEL 4 176-(Cyclopropyloxy)-androst-5-en-3 6-ol behandles med eddikesyre anhydrid og pyridin. Blandingen hældes ud i vand og ekstra-heres med ethylacetat. Ethylacetatlaget fraskilles og tørres, og opløs-35 ningsmidlet afdanpes til efterladelse af en remanens, 36-acetyloxy-176-- (cyclopropyloxy)-androst-5-en. 3 6-(Cyclopentanpropionyloxy)- DK 167766 Bl 9 o -17(3- (cyclopropyloxy-androst-5-en og 33- (benzenpropionyloxy) -173- (cyclopro-pyloxy)-androst-5-en opnåes på lignende måde ved anvendelse af passende syrechlorider.
5 EKSEMPEL 5 33-Benzyloxyandrost-5-en-178-thiol opnås ved at starte med dehydroepiandrosteron. Dehydroepiandrosteronen omsættes med et ækvivalent af natriumhydrid og benzylchlorid ved standard-10 fremgangmåder til fremstilling af benzylethre til opnåelse af 3-benzyloxy-androst-5-en-17-on. Denne benzyloxyforbindelse omsættes derefter med Lawesson's reagens (4-methoxyphenylthiophosphin-sulfiddimer) i henhold til fremgangsmåden beskrevet i M.
Feiser "Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis", 15 John Wiley & Sons, New York, 1980, side 327, samt B. S. Pedersen et al. , "Bull Soc. Chim. Belg.", j[7, side 223 (1978). Dette giver 38-benzyloxyandrost-5-en-17-thion, og denne thion reduceres derefter med lithiumaluminiumhydrid ved hjælp af standardfremgangsmåder for at give den ønskede 178-thiol. Til en op-20 løsning .af cyclopropanon i dichlormethan under nitrogen ved -50°C tilsættes derefter hurtigt 1,1 ækvivalent af ovennævnte thiol i dichlormethan. Temperaturen får lov til at stige til -30°C, og efter 16 timers forløb er det meste af opløsningsmidlet fordampet. Der tilsættestør ether for at bundfælde biproduktet 25 polyketen. Biproduktet fjernes ved filtrering, opløsningen destilleres fra filtratet, og remanensen renses ved lyn-chro-matografi for at give 3B-benzyloxy-178-(1-hydroxycyclopropyl-thio)-androst-5-en.
Ovennævnte hydroxycyclopropylforbindelse (40 mmol) 30 opløses i 50 ml tør dichlormethan. Ved 0°C bobles langsomt hydrogenbromidgas gennem opløsningen i 30 minutter. Omrø-ringen fortsættes i yderligere 30 minutter, hvorefter opløsningen vaskes med koldt vand, bicarbonat og vand og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet af dampes til et remanens-35 produkt. Behandlingen med hydrogenidbromid erstatter hydroxy-gruppen med brom , og det opnåede produkt er 3 3-benzyloxy--178-[(1-bromcyclopropyl)thio]-androst-5-en.
DK 167766 B1 10
Man opløser 0,8 itimol natriummethanthiolat, 0,12 mmol bromcyclopropylforbindelse som opnået ovenfor og 0,5 mmol di-t-butylnitroxid i 1 ml tør dimethyl formamid ved 0°C under nitrogen. Reaktionen giver 3/?-benzyloxy-17/3- (cyclopropyl-5 thio)-androst-5-en, der derefter debenzyleres ved hydrogenering ved standardfremgangsmåder for at give 17/3-(cycloprop-ylthio) -androst-5-en-3/3-ol.
EKSEMPEL 6
En opløsning af 10 g 3j8-(2-tetrahydropyranyloxy) -10 androst-5-en-l7/3-ol og 2 g mercuriacetat i 150 ml ethyl- vinylether tilbagesvales i 4 timer. Yderligere 1 g mercuriacetat tilsættes, og tilbagesvalingen fortsættes natten over. Yderligere 1 g mercuriacetat tilsættes, og tilbagesvalingen fortsættes i 2 timer. Ca. 80% af ethylvinyletheren 15 afdestilleres og erstattes med 100 ml tetrahydrofuran. Til denne blanding sættes 14 ml 3 N vandig natriumhydroxidopløsning og, efter 10 minutter, 14 ml 0,5 N natriumborhydrid i 3 N vandig natriumhydroxidopløsning. Der omrøres langsomt natten over. Væskelaget dekanteres fra det elementære kvik-20 sølv og fortyndes med 200 ml ether. Det vandige lag fraskilles og bortkastes. Det organiske lag vaskes to gange med saltvand, tørres over kaliumcarbonat og filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk ved 35°C. Remanensen optages i pentan, filtreres gennem filterhjælpemiddel 25 og koncentreres til et lille volumen. Der afkøles natten over ved 5°C. Det faste stof opsamles, og der fås 8 g (udbytte 75%) 3j8-(2-tetrahydropyranyloxy) -17/3-ethenyloxyandrost- 5-en, der smelter ved ca. 103-106°C.
30 EKSEMPEL 7
En opløsning af 8,4 g diiodmethan i 50 ml diethylether __ sættes til en blanding af 8 g 3/J-(2-tetrahydropyranyloxy) -17j3-ethenyloxyandrost-5-en og 30 ml 1 M diethylzink i 150 ml diethylether i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen til-35 bagesvales i 18 timer og afkøles, og der tilsættes forsigtigt 10 ml af en mættet opløsning af ammoniumchlorid. Det or- DK 167766 Bl 11 ganiske lag dekanteres og vaskes to gange med 25 ml's portioner af mættet ammoniumchloridopløsning og to gange med 25 ml's portioner af saltvand. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet fjer-5 nes. Den faste remanens omkrystalliseres fra en lille mængde pentan under afkøling, hvorved der fås 7,5 g (udbytte 90%) 3/3- (2-tetrahydropyranyloxy) -17/3- (cyclopropyloxy) androst-5-en.
En opløsning af 7 g 3/3-(2-tetrahydropyranyloxy)-17/0-10 (cyclopropyloxy)androst-5-en i varm methanol behandles med 7 ml 5%'s saltsyre. Blandingen henstilles ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen optages i methylenchlorid. Den fremkomne opløsning vaskes en gang med vand, tørres over magnesiumsulfat og filtreres, og op-15 løsningsmidlet fjernes. Remanensen chromatograferes på 100 g silicagel. Søjlen elueres med 500 ml methylenchlorid, 500 ml af 10% ether i methylenchlorid og 1 liter af 15% ether i methylenchlorid, og der opsamles fraktioner på 200 ml. Fraktionerne 4, 5 og 6 indeholder det ønskede produkt. De for-20 enes, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås 3,6 g (udbytte 54%) 17/3-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3/3-ol, der smelter ved ca. 115-117°C.
Claims (8)
12 DK 167766 B1 1. 17/?-(Cyclopropyloxy(thio) -androst-5-en-3/8-ol- og -4-en-3-on-forbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen Y* x wA· 15 hvor R er hydrogen eller methyl, X er 0 eller S, Y er hydrogen eller C-^-alkyl, og Q er 20 eller 20 0 hvori Z er hydrogen eller alkanoyl med 1-10 carbonatomer, eller cyclopentan- eller benzenalkanoy1, hvori alkanoyIdelen 25 indeholder indtil 4 carbonatomer.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen T Υ» 30 1 X 35 13 DK 167766 B1 hvori R er hydrogen eller methyl, X er O eller S, og Y er hydrogen eller C^_^-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 176-(cyclopropyloxy)-androst-5-en-33-ol.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 173-(cyclopropyloxy)-androst-4-en-3-on.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af 17/J- (cyclopropyloxy) -androst-5-en-3/3-ol- eller -4-en-3-on-forbindelser méd formlen 10 % 0 15 Ly 20 hvori R er hydrogen eller methyl, Y er hydrogen eller C^_^--alkyl, og Q er eller 20 1 35 hvori Z er hydrogen eller alkanoyl med 1-10 carbonatomer, eller cyclopentan- eller benzenalkanoyl, hvori alkanoyldelen indeholder indtil 4 carbonatomer, kendetegnet ved, at en vinylether med formlen 14 DK 167766 B1 O CR=CH2 0 1 .... y AO hvori R og Y er defineret som ovenfor, og A er en beskyttelses-10 gruppe, omsættes med Simmons-Smith-reagens efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgruppen i 3-stillingen og eventuelt yderligere efterfulgt af: (a) oxidering af 3-hydroxyforbindelsen til den tilsvarende ^5 yi 4 3-keto-Zl -forbindelse ved hjælp af aluminiumisopropoxid, eller (b) esterifikation af 3-hydroxygruppen med et passende syre-chlorid for at give den tilsvarende ester.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5 til fremstilling af 20 forbindelser med formlen y. 25 0 1 35 HO hvori R er hydrogen eller methyl, og Y er hydrogen eller ci-4~ alkyl, kendetegnet ved, at én vinylether med formlen 0 15 UK ΙΟ/ /OO o 1 CR=CH2 0 I "... Y 10 hvori R og Y er defineret som ovenfor, og A er en beskyttelses-gruppe, omsættes med Simmons-Smith-reagens efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgruppen.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 til fremstilling af 17(5- (cyclopropyloxy) -androst-5-en-3 (3-ol, kende teqnet ved, 15 at 3 6- (t-butyldimethylsilyloxy) -17 (5-ethenyloxyandrost-5-en omsættes med diiodmethan og zink-kobber-kobling efterfulgt af behandling med tetrabutylammoniumfluorid til fjernelse af silyl-beskyttelsesgruppen.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 5 til fremstilling af 173- 20 - (cyclopropyloxy)-androst-4-en-3-on, kendetegnet ved, at 3 3- (t-butyldimethylsilyloxy) -173-ethylenyloxyandrost-5-en omsættes med diiodmethan og zink-kobber-kobling efterfulgt af behandling med tetrabutylammoniumfluorid til fjernelse af silylbeskyttelsesgruppen og derpå oxidation med aluminiumiso-25 propoxid. 1 35 •ar
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/041,170 US4891367A (en) | 1987-04-22 | 1987-04-22 | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US4117087 | 1987-04-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK217488D0 DK217488D0 (da) | 1988-04-21 |
| DK217488A DK217488A (da) | 1988-10-23 |
| DK167766B1 true DK167766B1 (da) | 1993-12-13 |
Family
ID=21915121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK217488A DK167766B1 (da) | 1987-04-22 | 1988-04-21 | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4891367A (da) |
| EP (1) | EP0291717B1 (da) |
| JP (1) | JP2593685B2 (da) |
| KR (1) | KR960015036B1 (da) |
| CN (1) | CN1024279C (da) |
| AT (1) | ATE78487T1 (da) |
| AU (1) | AU605575B2 (da) |
| CA (1) | CA1309088C (da) |
| DE (1) | DE3872938T2 (da) |
| DK (1) | DK167766B1 (da) |
| ES (1) | ES2051787T3 (da) |
| FI (1) | FI87791C (da) |
| GR (1) | GR3005370T3 (da) |
| HU (1) | HU198508B (da) |
| IL (1) | IL86140A (da) |
| NO (1) | NO168892C (da) |
| NZ (1) | NZ224287A (da) |
| PH (1) | PH23863A (da) |
| PT (1) | PT87293B (da) |
| ZA (1) | ZA882715B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA882717B (en) * | 1987-04-22 | 1988-10-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17beta-(cyclopropylamino)-androst-5-eb-3beta-ol and related compounds useful as c17-20 lyase inhibitors |
| US4954488A (en) * | 1989-06-14 | 1990-09-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating hyperaldosteronism using 17β-cyclopropylaminoandrostene derivatives |
| US4966897A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US5102915A (en) * | 1990-03-22 | 1992-04-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5051534A (en) * | 1990-03-22 | 1991-09-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| US5661141A (en) * | 1995-03-27 | 1997-08-26 | Petrow; Vladimir | 19-oxygenated steroids as therapeutic agents |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US6093389A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-25 | American Cyanamid Company | Methods and compositions for attracting and controlling termites |
| WO2003039250A2 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Colorado State University Research Foundation | Termite feeding stimulant and method for using same |
| ES2589139T3 (es) * | 2007-06-15 | 2016-11-10 | Research Triangle Institute | Esteroides de androstano y pregnano con potentes propiedades de modulación alostérica del complejo receptor GABA/ionóforo cloruro |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3135744A (en) * | 1961-04-12 | 1964-06-02 | Vismara Francesco Spa | Cycloalkenyl ethers of 17 beta-hydroxy androstanes |
| CH471103A (de) * | 1962-02-28 | 1969-04-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung neuer (1'-Alkoxy)-alkyl- und cycloalkyläther von 17B-Hydroxysteroiden |
| US3475464A (en) * | 1966-11-07 | 1969-10-28 | Syntex Corp | Process for the preparation of steroids and novel intermediates thereof |
| US3732209A (en) * | 1971-03-15 | 1973-05-08 | Hoffmann La Roche | Novel 17beta-oxygenated cyclopropa(16alpha,17alpha)steroids |
| US3763146A (en) * | 1972-02-03 | 1973-10-02 | Syntex Corp | Novel 17beta(tetrahydropyran-4-yloxy)steroids |
| US4139617A (en) * | 1974-05-13 | 1979-02-13 | Richardson-Merrell Inc. | 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido |
| US4361559A (en) * | 1981-08-20 | 1982-11-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes |
| US4420428A (en) * | 1982-12-27 | 1983-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16-Ketoandrostene-17-dithioketals |
| US4427592A (en) * | 1983-01-31 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Androstene-17-dithioketals |
| US4529548A (en) * | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
| ZA882717B (en) * | 1987-04-22 | 1988-10-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17beta-(cyclopropylamino)-androst-5-eb-3beta-ol and related compounds useful as c17-20 lyase inhibitors |
-
1987
- 1987-04-22 US US07/041,170 patent/US4891367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-18 NZ NZ224287A patent/NZ224287A/xx unknown
- 1988-04-18 CA CA000564363A patent/CA1309088C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-18 AU AU14720/88A patent/AU605575B2/en not_active Ceased
- 1988-04-18 ZA ZA882715A patent/ZA882715B/xx unknown
- 1988-04-19 PH PH36816A patent/PH23863A/en unknown
- 1988-04-20 IL IL86140A patent/IL86140A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 FI FI881878A patent/FI87791C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 JP JP63096970A patent/JP2593685B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 DK DK217488A patent/DK167766B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 AT AT88106395T patent/ATE78487T1/de active
- 1988-04-21 ES ES88106395T patent/ES2051787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 CN CN88102175A patent/CN1024279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 NO NO881745A patent/NO168892C/no unknown
- 1988-04-21 EP EP88106395A patent/EP0291717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 DE DE8888106395T patent/DE3872938T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 PT PT87293A patent/PT87293B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 KR KR1019880004519A patent/KR960015036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 HU HU882028A patent/HU198508B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-06 GR GR920401704T patent/GR3005370T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175438B1 (da) | 9-alfa-hydroxy-steroider, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstillingen af de tilsvarende 9(11)-dehydro-derivater | |
| WO1983003099A1 (en) | 3-keto-delta 4,9-19-norsteroids | |
| FI95711C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
| AU655858B2 (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| FR2528434A1 (fr) | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament | |
| DK167766B1 (da) | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
| SE452325B (sv) | 10-alkynyl-steroider samt forfarande for framstellning av dessa | |
| JPS6220998B2 (da) | ||
| NO146865B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-androstanderivater | |
| FI78710B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 19-tio-androstanderivat och deras 4,5-dihydroanaloger. | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| FR2569408A1 (fr) | Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| DK146856B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner | |
| JP2999258B2 (ja) | １０β―Ｈ―ステロイドの製法 | |
| SU942602A3 (ru) | Способ получени 7 @ -алкилпроизводных стероидов в виде @ -или @ -изомеров или их смеси | |
| JP2509467B2 (ja) | ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン | |
| CA1069117A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11.beta.-HYDROXY-18-ALKYL-ESTRANE COMPOUNDS | |
| IE43068B1 (en) | New 17 -pregn-4-en-3-ones processes for preparing them, and compositions incorporating them | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| NO780867L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater | |
| JP4331478B2 (ja) | ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム | |
| US3083200A (en) | 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation | |
| US3491089A (en) | 11-oxygenated steroids and process for their preparation | |
| CA1199907A (fr) | PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE STEROIDES HYDROXYLES EN 5.alpha., ET LES DERIVES AINSI OBTENUS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |