DK146856B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner Download PDF

Info

Publication number
DK146856B
DK146856B DK096177AA DK96177A DK146856B DK 146856 B DK146856 B DK 146856B DK 096177A A DK096177A A DK 096177AA DK 96177 A DK96177 A DK 96177A DK 146856 B DK146856 B DK 146856B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydroxy
acid
hydroxypropyl
methyl
methanol
Prior art date
Application number
DK096177AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK146856C (da
DK96177A (da
Inventor
Rainer Philippson
Bernhard Krieger
Jorge Casals-Stenzel
Ulrich Kerb
Wolfgang Losert
Klaus Prezewowsky
Rudolf Wiechert
Dieter Bittler
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19762609695 external-priority patent/DE2609695A1/de
Priority claimed from DE19762609694 external-priority patent/DE2609694C3/de
Priority claimed from DE19762627186 external-priority patent/DE2627186A1/de
Priority claimed from DE19762627187 external-priority patent/DE2627187A1/de
Priority claimed from DE19762644427 external-priority patent/DE2644427A1/de
Priority claimed from DE19762646043 external-priority patent/DE2646043C2/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK96177A publication Critical patent/DK96177A/da
Priority to DK403382A priority Critical patent/DK403382A/da
Publication of DK146856B publication Critical patent/DK146856B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146856C publication Critical patent/DK146856C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

146856
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 17a-(3-hydroxypropyl)-17p-hydroxy-4-gonen-3-oner med den almene formel I
R3 OR1 4 -----(CH ) -OR2 , IT 2 -3 1 ^ v v----S-C-R5 R6 hvori R1 betegner hydrogen eller en organisk syrerest med indtil 2 3 carbonatomer eller nitrogruppen, R betegner hydrogen, en methyl-eller ethylgruppe, aralkyl med indtil 19 carbonatomer eller organi- 3
ske syrerester med indtil 12 carbonatomer eller nitrogruppen, R
4 betegner methyl eller ethyl, R betegner hydrogen eller methyl, R betegner alkyl med indtil 4 carbonatomer, og R betegner hydro= gen eller methyl, eller salte af hemiacylater af forbindelser af den almene formel I, hvori R1 betyder hydrogen, R3, R4, r5 og R6 2 har den ovennvænte betydning og R betyder en gruppe -C-(CHJ OOH, II ^ 1*11 o o hvor n betyder 1, 2 eller 3.
2 146856
Som syrerester kommer alle sådanne på tale, som er afledt af fysio- 2 logisk acceptable syrer. Som organiske syrerester R foretrækkes specielt sådanne, som er afledt af alkanoylsyrer med 1-12 carbon-atomer, fortrinsvis 2-8 carbonatomer, som f.eks. monobasiske alkanoylsyrer som myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmør-syre, α-ethylsmørsyre, pivalinsyre, valerianesyre, isovalerianesyre, α-ethylvalerianesyre, trimethyleddikesyre, 2-methyIsmørsyre, 3-ethylsmørsyre, capronsyre, triethyleddikesyre, ønantsyre eller ca-prylsyre eller cykliske syrer, fortrinsvis cykloalifatiske syrer som cyklopropylideneddikesyre, cyklobutylcarboxylsyre, cyklopentyl-carboxylsyre, cyklopentyleddikesyre, β-cyklopentylpropionsyre, cy-klohexylcarboxylsyre eller cyklohexyleddikesyre eller carboxyliske aryl- eller aralkylsyrer som benzoesyre, 2-, 3- eller 4-methylben= zoesyre. Som organiske syrerester til foretrækkes sådanne, som er afledt af alkanoylsyre med 1-3 carbonatomer.
Da acylgruppens kemiske karakter ikke er kritisk for egenskaberne af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, når blot acylgruppen ikke virker toxisk, eller den tilsvarende syre med den primære hydroxygruppe danner en ester, egner sig også andre alifatiske og aromatiske usub-stituerede og substituerede mono-, di- og polybasiske carboxylsyrer, mættede og umættede alifatiske, aralifatiske og aromatiske carboxylsyrer med indtil 12 carbonatomer, fortrinsvis indtil 8 carbonatomer.
Eksempelvis skal nævnes undecylsyre, dodecansyre og β-cyklohexyl-propionsyre, 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dimethylbenzoesyre, ethylbenzoesyre, naphthoesyre, 3-methyl-a-naphthoesyre, β-phenylpro-pionsyre og α-naphthyleddikesyre eller tobasiske alkanoylsyrer som f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, malonsyre, glutarsyre, a-methylglutarsyre, β-^methylglutarsyre, β,|3-dimethyl= glutarsyre, adipinsyre, pimelinsyre og sebacinsyre, tobasiske aromatiske syrer som sådanne, der danner indre anhydrider, såsom phthalsyren, carbaminsyrer som carbaminsyre, phenylcarbaminsyre, n-butylcarbaminsyre, dimethylcarbaminsyre, diethylcarbaminsyre og al-lophansyre eller heterocykliske syrer som β-furylcarboxylsyre, pyr-rolcarboxylsyre, β-pyrrolidinpropionsyre, N-methylpyrrolidin-2-carboxylsyre, 6-hydroxyindolyl-3-eddikesyre, N-methylroorpholin-2-carboxylsyre og pyrrol-2-carboxylsyre eller sulfonsyre med 1-12 carbonatomer, såsom alkansulfonsyrer,f.eks. methan- og ethansulfon- 3 U6856 syre, og arylsulfonsyrer, f.eks. benzens og p-toluensulfonsyre.
Særligt egnede er frem for alt visse mættede tobasiske carb= oxylsyrer.
Saltene afledes af de tilsvarende hemiacylater af disse tobasiske sy rer. Som kationer kommer specielt alkalimetallerne natrium og kalium samt ammonium på tale. Egnede er imidlertid også de divalente jord-alkalimetaller som calcium, hvorved der af et molækvivalent calcium så kommer 2 molækvivalenter hemiacylat.
Som egnede alkylgrupper κ kan nævnes methyl og ethyl eller benzyl og triphenylmethyl.
Egnede alkylgrupper er f.eks. methyl, ethyl, propyl, n-butyl, iso-butyl og tert.-butyl.
Forbindelserne, der kan fremstilles ifølge opfindelsen besidder far= makologisk værdifulde egenskaber.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er således diuretika af typen aldosteron-antagonister, dvs. de ændrer desoxycorticosterons virkning på natrium- og kaliumudskilningen. Forbindelserne, såsom 17 β-hydroxy-17 α-(3-hydroxypropy1)-7 a-thioacety1-4-androsten-3-on, 17fJ-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-ethylthio-4-androsten-3-on, 173-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-7a-thioacetyl-4-androsten-3-on, og 17S-hydroxy-17a-(3-acetoxypropyl)-7a-thioacetyl-6oc-methyl-4-andro-sten-3-on, viser sig i testmodellen ifølge Hollmann (G. Hollmann et al., Tubulåre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak 247 (1964) 419; P.
Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) overraskende at have en virkning, som er overlegen i sammenligning med det kendte kalium-canrenoats virkning.
146856 4
Den efterfølgende tabel viser resultaterne af en sammenligning af den kendte aldosteron-antagonist spironolacton (7a-acetylthio-4-andro-sten-[17(β-l')-spiro-51]-perhydrofuran-2',3-dion) med en række ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. Som det fremgår har de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en særlig fordelagtig virkning.
Tabel
Relativ yirkning i forhold til
Forbindelse spironolacton Bemærkning 17a-hydroxypropylTl78- Plus forlænget hydroxy-6arinethyl-7a~acetyl- 1,5 t- 2,0 varighed af thio-4-androsten-3-on * virkningen 17a-hydroxypropyl-17β- Virkningen ind- hydroxy-7a-acetylthio-4- Q,9 .- 1,12 træder hurtigere andros ten-3 τοη 17a-acetyloxypropyl-173-r hydroxy-6a-methyl-r7a-racetylT 1,Q9 - 1,37 thio-4-androsten-3-on 17 a-ethoxycarbonylQxypropyl- 173-hydroxy-7a-acetylthio- 0,9 - 1,21 4-andr o s ten-r 3-on 17a-succinyloxypropyl- 173-hydroxy—6a-methyl-7a- 0,99. - 1,54 acetylthio-4-andro sten-3-on, kaliumsalt 5 146856
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser med den almene formel I er ejendommelig yed, at man 4 6
omsætter Δ ' -umættede 3-rketogonadiener af den almene formel II
3 1
R OR
, ----(CH9),-0R2,
R
(II) o hvori R1, R2, R3, R^ og R® har ovennævnte betydning med en thio-alkansyre ned indtil 5 carbonatomer i et protisk organisk opløsningsmiddel eller blandinger deraf eventuelt i nærværelse af et opløsnings-fremmende middel, og i givet fald derpå forethrer, forestrer og i· givet fald overfører hemiacylater af den almene formel
R3 OH
r4 ---- /VV\ 5
I SrCO-R
i« .
hvori n betyder 1, 2 eller 3 i dets salt.
En særlig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen for 2 det tilfælde, hvor R betegner resten af en tobasisk syre, består i, at hemiacylatet overføres i ammonium-, alkali- eller jordalkalimetal= saltet.
146856 6
Til fremstillingen ifølge opfindelsen af forbindelserne, som i 7 a-stillingen indeholder gruppen -S-CO-R , hvor R har ovennævnte betydning, opløses udgangsmaterialet med den almene formel II således i et protisk opløsningsmiddel eller i en blanding deraf, tilsættes en c c thioalkansyre med den almene formel HS-COR , hvor R5 har ovennævnte betydning, og opvarmes reaktionsblandingen til temperaturer over stuetemperaturen og indtil opløsningsmidlets kogetemperatur. Egnede opløsningsmidler eller blandinger deraf er methanol, acetone og te-trahydrofuran. Eventuelt anvendte opløsningsfremmende midler som diisopropylether, benzen og heptan forstyrrer ikke reaktionsforløbet.
Såfremt en fri hydroxygruppe som den primære hydroxygruppe i 17a-propylresten forethres, kan de i og for sig kendte metoder også anvendes her. Eorethringen gennemføres fortrinsvis med det tilsvarende alkylhalogenid. Som halogenider egner sig chlorider, bromider og fortrinsvis jodider. Hydroxyforbindelsen opløses f.eks. i et polært opløsningsmiddel og opvarmes i nærværelse af en base med al-kyleringsmidlet til temperaturer mellem stuetemperatur og 100°C.
Som baser egner sig f.eks. bariumoxid, natriumhydrid, kaliumcarbonat og alkalialkoholater som natriumethylat. Som polære opløsningsmidler kommer dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, di= oxan, ketoner som acetone og methylisobutylketon, samt alkoholer som ethanol, butanol og tert.-butanol på tale.
Eorestringen af den primære hydroxygruppe eller hydroxypropylgruppe sker ved hjælp af i og for sig kendte metoder. En egnet metode er f.eks. omsætningen med et syreanhydrid eller syrehalogenid i nærværelse af en tertiær amin som f.eks. pyridin, collidin, triethylamin eller 4-dimethylaminopyridin ved stuetemperatur eller en højere temperatur. Den primære hydroxygruppe kan også ved stuetemperatur forestres med syreanhydridet under anvendelse af en stærk syre som p-toluensulfonsyre eller med den tilsvarende syre og trifluoreddikesy-reanhydrid.
7 146856 Såfremt en fri hydroxygruppe som den primære hydroxygruppe i 17 a-propylresten forestres partielt, så kan der også her anvendes i og for sig kendte metoder. Særlig egnet er forestringen med et tungmetalsalt af den tilsvarende syre som f.eks. blyacetat eller bly= ethoxyacetat i nærværelse af det tilsvarende syreanhydrid som f.eks. eddikesyreanhydrid eller ethoxyeddikesyreanhydrid ved temperaturer omkring stuetemperatur.
Til fremstillingen ifølge opfindelsen af forbindelserne, hvori R·*" 2 og R betegner en syrerest, omsættes 17fi-hydroxy-17a- (3-hydroxy= 4 propyl)-A -3-ketosteroiderne med et alkansyreanhydrid, hvorved først den primære hydroxygruppe og derpå først efter en længere reaktionstid eller en forhøjet temperatur den tertiære ΙΤβ-hydroxygruppe bliver forestret. Hertil opløses hensigtsmæssigt udgangssteroidet i et basisk opløsningsmiddel som pyridin, piperidin, triethylamin, collidin eller lutidin, og hertil sættes det tilsvarende syreanhydrid. Tilsætningen af en forestringskatalysator som dimethylamino= pyridin er imidlertid også gunstig for forestringen.
Den primære hydroxygruppe er allerede forestret efter kort tids forløb, d.v.s. efter 2-5 timers forløb, medens forestringen af den tertiære hydroxygruppe kræver længere reaktionstider. Reaktionen kan naturligvis fremskyndes ved opvarmning,f.eks. ved opvarmning indtil kogetemperaturen, hvorved reaktionstiden forkortes til nogle få timer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan imidlertid også udføres således, at man først forestrer den primære hydroxygruppe med den ene syre og derpå forestrer den tertiære hydroxygruppe med den anden syre. Forestringen af den primære hydroxygruppe kan også ske ved simpel opvarmning af 17a-(3-hydroxypropyl)-forbindeisen med den tilsvarende thioalkansyre som thioeddikesyre, thiopropionsyre eller thio= smørsyre.
Såfremt den primære 23-hydroxygruppe forestres med en tobasisk syre, kan hemiacylatet i det ønskede alkalisalt opnås ved omsætning f.eks. med en methanolisk kalium- eller natriummethylatopløsning. Til fremstillingen af ammoniumsaltet anvendes hensigtsmæssigt en opløsning af ammoniak i methanol.
8 146856
Reaktionsprodukterne fremstillet ifølge opfindelsen separeres ved hjælp af i og for sig kendte metoder som fældning, filtrering eller ekstraktion og renses f.eks. ved kromatografi og/eller omkrystallisation.
Den som udgangsmateriale anvendte Δ^’^-umættede 3-ketoandrostadien kan f.eks. opnås ved, at man først efter fremgangsmåden ifølge DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.327.448 af 3-keto-4-androsten-17-on fremstiller 17/3-hydroxy-17cx-{ 3-hydroxypropyl)-4-androsten og derpå g indfører Δ -dobbeltbindingen f.eks. ifølge den af Agnello beskrevne fremgangsmåde (Agnello et al., J. Amer. Soc. 82 (1960) 4293).
Udgangsmaterialet 17 β-hydroxy-17 a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4,6-østradien-3-on kan fremstilles på følgende måde:
En suspension af 6,85 g kalium-tert.-butylat i 32 ml absolut tetra-hydrofuran behandles med 50 g 3-methoxy-18-methyl-l,3,5(l0)-østra= trien-17-on (C. Rufer u.a., Liebigs Ann. Chem. 752, 1 (1971)), og en opløsning af 1,7 ml propargylalkohol i 3,5 ml tetrahydrofuran til-dryppes således, at den indvendige temperatur ikke overstiger 35°C.
Der efterrøres i 3 timer ved 35°C, og reaktionsblandingen syrnes derpå med 13 ml 20$ig svovlsyre, indtil der er opnået en pH-værdi på 3, og der efterrøres i 10 minutter under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen sættes derpå til isvand, og bundfaldet filtreres fra.
Det optages i eddikeester, vaskes med vand, tørres og inddampes.
Der fås 5,5 g 17P-hydroxy-17oc-(3-hydroxypropynyl)-3-methoxy-18-methyl-1,3,5(l0)-østratrien.
En opløsning af 5 g 17β-hydroxy-17a-(3-hydroxypropynyl)-3-methoxy- 18-methyl-l,3,5(10)-østratrien i 50 ml tetrahydrofuran omrystes med 500 mg Pd/CaC0^ (5$ig) under hydrogen ved stuetemperatur og normal-tryk, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Derpå filtreres katalysatoren fra, og filtratet inddampes. Der fås 4,8 g 17 β-hydr oxy-17 oc-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(l0)-østratrien.
En opløsning af 5 g 17P-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl-l,3,5(lo)-østratrien i 200 ml absolut tetrahydrofuran blandes med 450 ml flydende ammoniak ved -60°C, og derpå tilsættes 5 g li-thium i småstykker. Den blå opløsning omrøres i 2 1/2 time ved -60°C, 9 146856 og behandles derpå ved tildrypning af ethanol indtil affarvning.
Derpå bringes anmoniakken til at fordampe, og resten optages i ether, vaskes neutralt med natriumchloridopløsning, tørres og inddampes. Resten opløses i 150 ml methanol og 65 ml metliylenchlorid og opvarmes med 15 ml 5R saltsyre i 1 time til kogning. Efter spaltning af enoletheren inddampes opløsningen, resten optages i metliylenchlorid, og opløsningen vaskes neutral med natriumbicarbonatopløsning, tørret og inddampes. Der fås 2 g 17P-hydroxy-17a-(5-hydroxypropyl)-18-methyl-4-østren-3-on.
En opløsning af 2 g 17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-176-hydroxy-4-østren-3-on, 1,35 g chloranil og 0,03 g p-toluensulfonsyre i 200 ml xylen opvarmes til kogning i 1 time. Derpå inddampes i vakuum, og resten renses ved gradient-kromatografi over SiOg. Der fås 140 mg 17β-1^1ηοχγ-17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4,6-østradien-3-on som et amorft stof. UV: ε285 = ^2.000 (methanol).
Udgangsforbindelsen 17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-østradien- 3-on kan fremstilles på følgende måde:
Til 900 ml flydende ammoniak sættes ved -60°C en opløsning af 10 g 17a-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-l, 3,5(lO)-østratrien-176-ol (G-.E. Arthu.a.; J.Med.Chem. 6, 618 (1963)) i 400 ml absolut tetrahydrofu-ran. Derpå tilsættes 10 g lithium i småstykker. Derefter omrøres.i 2 1/2 time ved -60°C, hvorpå opløsningen affarves langsomt ved tilsætning af ethanol, og ammoniak får lov til at fordampe under omrøring. Resten optages i ether, vaskes neutral med natriumchloridop-løsning, tørres og inddampes. Resten opløses i 300 ml methanol og 130 ml methylenchlorid og opvarmes med 30 ml 3R saltsyre i 1 time til kogning. Efter inddampning af opløsningen optages i methylenchlo= rid, vaskes neutral med natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres og inddampes. Der fås 7,1 g 17a-(3-hydroxypropyl)-17P~hydroxy-4-østren-3-on med smeltepunkt 166-167°C (isopropylether/methylenchlo-rid). UV: ε2^\. ~ 17.100 (methanol).
En opløsning af 4,0 g 17 a-( 3-hydroxypropyl)-17 β^ν<1τοχν-4-øs tren-3-on, 3,3 g chloranil og 0,05 g p-toluensulfonsyre i 400 ml xylen opvarmes i 1 time til kogning. Derpå inddampes i vakuum, og resten renses ved gradient-kromatografi over silicagel. Der fås 350 mg 17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-østradien-3-on med smeltepunkt 193-194,5°0 (acetone/hexan). UV: ε284· = 2^·900 (methanol).
10 U6856
De ifølge opfindelsen fremstillede farmakologiske virksomme forbindelser med den almene formel I kan anvendes ifølge i og for sig kendte galeniske metoder til lægemider, specielt til oral applikation.
Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen ligger hos mennesker ved 20-500 mg/dag.
De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Eksempel 1 1 g 17a-(3-hydroxypropyl)-17p-hydroxy-4,6-androstadien-3-on opløses i 5 ml methanol, og hertil sættes i varmen 0,43 ml thioeddikesyre. Derpå holdes reaktionsblandingen i kog i 1 time. Derpå inddampes reaktionsblandingen til tørhed under reduceret tryk. Resten krystalliseres med acetone. Krystallerne suges fra og tørres. Der fås 0,75 g 17a-(3-hydroxypropyl)-17p-hydrozy-7a-thioacetyl-4-androsten- 3-on med smeltepunkt 187-192°C. UV: ^39 = 18.400.
Eksempel 2 1 g 17 β-hydroxy-17 a-(3-hydroxypropyl)-7 a-ac etylthio-4-androsten-3-on behandles i 20 ml dimethylformamid med 1,2 g bly-II-ethoxyacetat og 10 ml ethoxyeddikesyreanhydrid og henstår i 68 timer ved stuetemperatur. Derpå fældes i isvand, suges fra, vaskes med vand og tørres. Ved omkrystallisation to gange fra acetone/hexan fås 790 mg 17β-hydroxy-17a-(3-ethoxyacetoxypropyl)-7oc-acetylthio-4-androsten-3-on med smeltepunkt 130-131°C.
Eksempel 3 1 g 17β-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-on opvarmes i 8 ml methanol med 1 ml thiopropionsyre i 1 1/2 time under tilbagesvaling. Derpå inddampes i vakuum, og resten omkrystalliseres fra acetone/hexan. Således fås 17β-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-propionylthio-4-androsten-3-on med smeltepunkt 165-167°0.
11 146856
Eksempel 4
En opløsning af 1 g 17β-hydroxy-17oc- (3-hydroxypropyl)-18-methyl-4,6-østradien-3-on i 5 ml methanol opvarmes med 1 ml thioeddikesyre i 1/2 time på dampbad. Reaktionsblandingen inddampes under nitrogen, og resten optages i eddikeester. Opløsningen vaskes med bicarbonat= opløsning og vand og inddampes. Der fås 0,35 g 7α-3θβΪ3τ1ΐΜο-17β-hydroxy-r7oc-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-østren-3-on med smeltepunkt 188-190°C (methanol). ϋΥε2^8 = 19.900 (methanol).
Eksempel 5
Ifølge eksempel 4 fås af 17 β-hydr oxy-17 oc-(3-hydroxypropyl)-18-methyl- 4,6-østradien-3-on ved omsætning med thiopropionsyren 17β-hydroxy-17 a-( 3-hydroxypr opyl )-18-methyl-7a-propionylthio-4-østren-3-on med smeltepunkt 179-188°C (methanol).
Eksempel 6
En opløsning af 400 mg 7a-acetyltMo-17p-hydroxy-17a-( 3-hydroxypro-pyl)-18-methyl-4-østren-3-on i 3 ml pyridin behandles med 200 mg propionyloxyacetylchlorid og henstår i 24 timer ved stuetemperatur. Derpå hældes reaktionsblandingen i isvand, og bundfaldet filtreres fra. Resten opløses i methylenehlorid, vaskes, tørres og inddampes. Der fås 320 mg 7a-acetylthio-^-hydroxy-18-methyl-17oc-(3-propionyl= oxyaeetoxypropyl)-4-østren-3-on.
Eksempel 7 250 mg 7 cc-acetylthio-17 β-hydr oxy-17 a- (3-hydroxypr opyl)-18-methyl-4-østren-3-on opløses i 2 ml pyridin, 1 ml eddikesyreanhydrid tilsættes, og blandingen henstår i 20 timer ved stuetemperatur. Derpå fældes i isvand, stoffet optages med methylenehlorid, opløsningen vaskes, tørres og inddampes. Der fås 180 mg 7oc-acetylthio-17p-hydroxy-17a-(3-acetoxypropyl)-18-methyl-4-østren-3-on, smeltepunkt 85-90°C, (hexan/Methylenchlorid); UV (methanol): ^239 = 18.400.
Eksempel 8 12 146856 lil en opløsning af 5 g 7a-acetylthio-17p-hydroxy-17oc-(3-hydroxypro-pyl)-18-methyl-4-østren-3-on i 50 ml absolut dimethylformamid sættes 15 ml methyljodid og 18 g pulveriseret bariumoxid. Under kraftig omrøring lader man reaktionen forløbe ved 40°C. Efter 6 timers forløb optages reaktionsblandingen i methylenchlorid, og resten filtreres fra. Ben organiske fase vaskes, tørres og inddampes. Resten renses ved hjælp af gradient-kromatografi. Ber fås 2,3 g 7cc-acetyl= thio-17 β-hydroxy-Γ7 a- (3-me thoxypropyl )-18-methyl-4-øs tren-3-on, som et olieagtigt stof. UV (methanol): = 18.500.
Eksempel 9
En opløsning af 1,4 g triphenylehlormethan i 5 ml absolut pyridin behandles med 1,62 g 7a-acetylthio-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-østren-3-on, og blandingen henstår i 3 dage ved stuetemperatur. Berpå hældes reaktionsblandingen i isvand, bundfaldet filtreres fra og vaskes neutralt med vand. Resten renses ved hjælp af gradientkromatografi. Ber fås 1,25 g 7a-acetylthio-17P-hydroxy-18-methyl- l7a-(3-triphenylmethoxypropyl)-4-Østren-3-on#Som et olieagtigt stof. UV (metanol) λ ε
204 45.800 EA
(223 14.300) (230 11.200) 238 18.100
Eksempel 10
En opløsning af 1 g 17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-østradien- 3-on opvarmes i 5 ml methanol med 1 ml thioeddikesyre i 1/2 time på dampbad under nitrogen. Reaktionsblandingen inddampes under nitrogen, og resten optages i eddikeester. Opløsningen vaskes med bicar-bonatopløsning og vand og inddampes. Ber fås 0,4 g 7<x-acetylthio-17p-hydro2y-17oc-(3-hydroxypropyl)-4-østren-3-on med smeltepunkt 177-179°C (acetone/hexan). UV: s2^g = 19.000 (methanol).
13 146856
Eksempel 11
Ifølge eksempel 10 fås af 17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)~4,6-østradien-3-on og thiopropionsyre 17β-hydroxy-17α;-(3-hydroxypropyl)-7oc-propionylthio-4-østren-3-onen med smeltepunkt 164-175°C (acetone/ hexan). UV: ε2yj = 18.800 (methanol).
Eksempel 12
En opløsning af 800 mg 7a-acetylthio-^-hydroxy-17a-(3-hydroxypro-pyl)_4_østren-3-on i 5 ml pyridin behandles med 400 mg propionyloxy= acetylchlorid og lienstår ved stuetemperatur i 24 timer. Derpå sættes reaktionsblandingen til isvand, og bundfaldet filtreres fra. Bundfaldet opløses i methylenchlorid, vaskes, tørres og inddampes.
Der fås 650 mg 7a-acetylthio-^-hydroxy-17oc-(3-propionyloxyaeetyl= c^^propyl)-4-østren-3-on, scm et olieagtigt stof. UV (methanol): e23g = 18.700.
Eksempel 13 500 mg 7a-acetyltliio-17P-liydroxy-17a-(3-liydroxypropyl)-4-østren-3-on opløses i 2 ml pyridin, 1 ml eddikesyreanhydrid tilsættes, og blandingen henstår i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fældes derpå i isvand, stoffet optages med methylenchlorid, opløsningen vaskes, tørres og inddampes. Der fås 375 mg 7a-acetylthio-17P-hydroxy-17a-(3-acetoxypropyl)-4-østren-3-on. Smeltepunkt 77-80°C (pentan/isopropylether). UV: ε^γ = 19.000 (methanol).
Eksempel 14
En opløsning af 500 mg 7a-acetylthio-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxypro-pyl)-4-østren-3-on i 5 ml absolut dimethylformamid behandles med 1,5 ml methyl3odid og 1,8 g pulveriseret bariumoxid. Under kraftig omrøring lader man langsomt og under afkøling temperaturen stige til 40°C. Efter 6 timers forløb optages reaktionsblandingen i methylen= chlorid, og resten filtreres fra. Den organiske fase vaskes, tørres og inddampes. Resten renses ved gradient-kromatografi. Der fås 270 mg 7a-acetylthio-17 β-hydroxy-l?a-(3-methoxypropyl)-4-Østren-3-on, som et olieagtigt stof. UV (methanol) £22g = 18.300.
Eksempel 15 14 146856 lil en opløsning af 2,8 g (10 mmol) triphenylchlormethan i 10 ml absolut pyridin sættes 3,2 g (8 mmol) 7oc-acetyltb.io-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-østren-3-on, og blandingen henstår i 3 dage ved stuetemperatur. Derpå sættes reaktionsblandingen til isvand, og bundfaldet filtreres fra og vaskes neutralt med vand. Resten renses ved hjælp af gradient-kromatografi. Der fås 2,5 g 7oc-acetylthio-17p-hydroxy-17oc-(3-triphenylmethoxypropyl)-4-Østren-3-on, som et amorft stof. UV (methanol) λ_ε
205 46.900 EA
(222 14.500) (231 11.000) 238 17.900.
Eksempel 16 1,5 g 7a-acetylthio-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-østren-3-on opløses i 5 ml pyridin og opvarmes til kogning i 3 timer med 0,75 g ravsyreanhydrid under argon og henstår natten over ved stuetemperatur. Derpå sættes bundfaldet til svovlsurt isvand og ekstraheres med eddikeester. Eddikeesterekstrakten vaskes neutral med mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes. Som rest fås 7oc-aee= tylthio-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4-østren-3-on som et amorft stof. UV: ε2^ = 19.500 (methanol).
Eksempel 17 500 mg af det ifølge eksempel 16 fremstillede hemisuccinat opløses i 15 ml absolut methanol. Opløsningens pH-værdi indstilles på 8 med 0,1 normal kaliummethylatopløsning (5,5 ml), og der inddampes i vakuum og fældes i 200 ml ether. Det udfældede kaliumsalt suges fra, opløses i methanol og renses ved omfældning flere gange i ether.
Der fås 190 mg amorf 7a-acetylthio-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxysucci= nyloxypropyl)-4-ØStren-3-on som kaliumsalt. UV: = 18.900 (me thanol) .
15 146856
Eksempel 18 500 mg 17β-hydroxy-17oc- (3-hydroxypropyl)-6-methyl-4,6-androstadien- 3-on omrøres i 5 ml thioeddikesyre 161/2 time ved 100°C. Derpå fortyndes med ether, vaskes med vand og mættet natriumhydrogencar-bonatopløsning, tørres og Inddampes. Resten renses ved præparativ lagkromatografi. Der fås 330 mg 7a-acetylthio-17a-(3-acetoxypropyl)-17p-hydroxy-6a-methyl-4-androsten-3-on som en olie. UV: ε238 = 19.200.
Eksempel 19 1,0 g 17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6-metliyl-4,6-androstadien- 3-on "behandles i 10 ml methanol ned 2 ml vand og 2 ml thioeddikesyre og omrøres i 18 timer ved 50°C. Derpå fortyndes med ether, vaskes med vand og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes. Efter kromatografi på silicagel omkrystalliseres fra diiso= propylether/acetone. Der fås 650 mg 7α-acetylthio-17β-llydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6a-methyl-4-androsten-3-on med smeltepunkt 175-175,5°C. UV: e^9 = 18.500.
Eksempel 2Q
250 mg 7a-acetylthio-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6a-methyl-4-androsten-3-on henstår i 1 ml pyridin med 0,5 ml smørsyreanhydrid i 24 timer ved stuetemperatur. Efter fældning i isvand filtreres den udskilte olie fra, optages i ether, vaskes med vand og tørres. Efter inddampning af den opnåede rest renses over præparativ lagkromatografi, og således fås 210 mg 7a-acetylthio-17a-(3-butyryloxypropyl)-17p-hydroxy-6a-methyl-4-androsten-3-on som en olie, UV: = 18.600.
Eksempel 21 400 mg 17P-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4,6-androstadien- 3-on omrøres i 4 ml methanol med 0,8 ml vand og 0,8 ml thiopropion= syre i 48 timer ved 50°C. Der oparbejdes som beskrevet i eksempel 3 og renses over præparativ lagkromatografi. Der fås 210 mg 17β-hydroxy-17cc- (3-hydroxypropyl )-6a-methyl-7oc-propionylthio-4-androsten- 3-on. UV: ε25^ = 18.200.
Eksempel 22 16 146356 10 g 7a-acetylthio-17P-hydroxy-17oc- (3-hydroxypropyl)-4-andro s teuton opløses i 50 ml pyridin, 4,5 g ravsyreanhydrid tilsættes, og der opvarmes til kogning i 30 minutter under argon. Efter afkøling røres i svovlsurt isvand, det udfældede produkt suges fra, vaskes neutralt og tørres. Yed omkrystallisation fra methylenchlorid/methano1 fås 10,4 g 7a-acetylthio-17P-liydroxy-17a-(3-liydroxysuccinyloxypropyl)-4-androsten-3-on med smeltepunkt 201-203°C (dekomponering).
Eksempel 23 1,1 g af det i det foregående eksempel fremstillede hemisuecinat opløses i 150 ml absolut methanol, og pH-værdien indstilles på 8 med Q,UT kaliummethylatopløsning i methanol. Opløsningen inddampes i vakuum, koncentratet fældes i ether, og kaliumsaltet suges fra. Ef-ter omfældning flere gange fås 850 mg 7a-acetylthio-170-hydroxy-17a-.(3-hydroxysuccinyloxypropyl) -4-andro s ten-3-on kaliumsalt med de= komponeringspunktet 15 0°C.
Eksempel 24 1 g 7a-acetylthio-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on omrøres i 4 ml pyridin, 10 ml dimethylformamid, 2 ml acetanhydrid og 100 mg 4-dimethylaminopyridin i 72 timer ved stuetemperatur. Der fældes i isvand, suges fra, vaskes med vand og tørres. Yed omkrystallisation fra ether/pentan fås 17P-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-7ct-acetylthio-4-androsten-3-on med smeltepunkt 110-112°C.
Eksempel 25 0,64 g 17a-(3-propionyloxypropyl)-17£-hydroxy-7a-propionylthio-4-androsten-3-on (fremstillet af 2 g 17P-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)- 4,6-androstadien-3-on i 5,4 ml thiopropionsyre under omrøring og opvarmning til 90°C under argon i 4 timer. Inddampning i vakuum og kromatografering af resten på kiselgel. Med hexan/eddikeester.1:1 hlev der elueret 1,89 g olieagtig 17cc-(3-propionyloxypropyl)-17P-hydroxy-7a-propionylthio-4-androsten-3-on. UY: ^233 = 17.200) opløses i 2,5 ml pyridin, behandles med 1,25 ml acetanhydrid og 60 mg 4-dimethylaminopyridin og omrøres i 67 timer ved stuetemperatur.
146856 17
Der behandles med isvand, ekstraheres med methylenchlorid, og opløsningen vaskes med 1ΪΓ svovlsyre og vand og inddampes i vakuum. Efter rensning af resten ved lagkromatografi fås 17a-(3-propionyloxypropyl)-17p-acetoxy-7a-propionylthio-4-androsten-3-on. UV: ^238 = '17*800 (methanol).
Eksempel 26 17P-hydroxy-17oc-(3-acetoxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on (fremstillet på følgende måde: 2 g Γ7α-(3-hydroxypropyl)-Γ7β-hydroxy- 4,6-androstadien-3-on opvarmes i 1,8 ml thioeddikesyre i 30 minutter ved 90°C. Derpå fjernes overskud af thioeddikesyre ved destillation under reduceret tryk, og resten kromatograferes. Der fås 1,1 g 17β-hydroxy-17a-(3-acetoxypropyl)-7cc-acetylthio-4-androsten-3-on med smeltepunkt 135-140°0 (dekomponering)) acetyleres analogt eksempel 25. Der fås 17p-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on, som er identisk med den ifølge eksempel 24 fremstillede forbindelse.
Eksempel 27 300 mg 17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-østradien-3-on opvarmes til kogning i 2 ml pyridin og 1 ml acetanhydrid i 24 timer under en beskyttelsesgas. Efter oparbejdning og kromatografisk rensning fås 140 mg 17p-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-4,6-østradien-3-on. 100 mg af den således opnåede 17p-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-4,6-østra= dien-3-on opløses i 1 ml methanol og opvarmes under tilbagesvaling med 0,5 ml thioeddikesyre i 1 time. Efter inddampning og kromatografisk rensning fås 17p-acetoxy-17oc-(3-acetoxypropyl)-7a-acetylthio- 4-østren-3-on, smeltepunkt 192-197°C, UV (methanol): ε000 = 18.700.
238
Eksempel 28 500 mg 17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-østradien-3-on opvarmes i 2 ml thiopropionsyre under omrøring og under argon i 4 timer til 90°C. Derpå inddampes i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel. Med hexan/acetone 2:1 fås 120 mg 17a-(3-propionyloxypropyl)- 18 146856 17β-1ΐ3ΓάΓθχ3Γ-7α-ρΓορ1οη3ΓΐΐΜο-4-08ΪΓθη-3-οη, som analogt eksempel 25 omsættes med 1,2 ml acetanhydrid i 2,4 ml pyridin i nærværelse af 50 mg 4-dimethylaminopyridin i 67 timer ved stuetemperatur og oparbejdes. Efter rensning ved lagkromatografi fås 17a-(3-propionyloxy= propyl)-178-acetoxy-7a-propionylthio-4-østren-3-on, som et amorft pulver. UV (methanol): e23g = 18.500.
Eksempel 29 100 mg 17 β-hydroxy-17oc-(3-hydroxypropyl)-7a-thioac etyl-4-androsten- 3-on omrøres i 2 ml pyridin med 2 ml undecylsyreahhydrid under tilsætning af 30 mg dimethylaminopyridin i 7 timer ved 50°C. Derpå hældes reaktionsblandingen i isvand, udrøres med pentan, suges fra, ekstraheres resten med methylenchlorid, vaskes med 1ΪΓ saltsyre og med vand, og inddampes resten, hvorved 17β-hydroxy-17α-(3-undecyl= oxypropyl)-7a-thioacetyl-4-androsten-3-on fås som en olie. UV (me= thanol) : ^237 = ^.500.
Eksempel 30 10 g 17 β-hydr oxy-17oc-( 3-hydr oxypropyl)-4,6-androstadien-3-on opvarmes til kogning i 40 ml pyridin og 20 ml acetanhydrid under argon i 24 timer. Efter oparbejdning og kromatografi fås Γ7β-aeetoxy-17α-(3-acetoxypropyl)-4,6-androstadien-3-on, smeltepunkt 84-85°C. 3 g af det således opnåede diacetat opløses i 12 ml methanol og 12 ml methylenchlorid, afkøles til 0°0 og behandles med en opløsning af 0,18 g kaliumhydroxid i 6 ml methanol. Der omrøres i 10 timer ved 20°C under argon, neutraliseres med eddikesyre og inddampes i vakuum. Resten opløses i methylenchlorid, vaskes med vand og inddampes. Efter omrøring med isopropylether fås 2,6 g amorf 17β-acetoxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-on. 1 g af den således opnåede 17P-acetoxy~17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-on opvarmes i 5 ml methanol og 0,5 ml thioeddikesyre i 1 time under tilbagesvaling. Efter inddampning i vakuum og krystallisation fra acetone/hexan fås 17β-acetoxy-17α-(3-hydroxypropyl)-7cc-acetylthio-4-andros ten-3-on med smeltepunkt 135-140°C.
Eksempel 31 19 146856 4 g ]^-hydroxy-r7a-(3-hydroxypropyl)-4,6-østradien-3-on omsættes som beskrevet i eksempel 30 i 10 ml pyridin med 5 ml acetanhydrid til 17β-acetoxy-17α-(3-acetoxypropyl)-4,6-østradien-3-on. 1 g af det således opnåede diacetat opløses i 5 ml methanol og 5 ml methy-lenchlorid, afkøles til 0°0 og omrøres med en opløsning af.0,6 g kaliumhydroxid i 2 ml methanol i 60 minutter ved 20°C under argon. Efter neutralisation med eddikesyre inddampes og oparbejdes. Efter kromatografisk rensning fås 0,8 g 17β-acetoxy-17a-(3-hydroxypropyl)- 4,6-østradien-3-on. 0,5 g af den således opnåede 17P-acetoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-østradien-3-on omsættes i 3 ml methanol med 0,5 ml thioeddikesyre. Efter oparbejdning og rensning fås 17fi-acet= oxy-17a- (3-hydroxypropyl)-7a-acetylthio-4-østren-3-on, smeltepunkt 180-187°C (acetone/hexan), UV (methanol): e23g = 18.300.
Eksempel 32 3 g 17cc-(3-hydroxypropyl)-17p-hydroxy-4,6-androstadien-3-on suspenderes i 15 ml acetone og 6 ml methanol, behandles med 1,29 ml thio= eddikesyre og opvarmes til kogning i 45 minutter. Efter reaktionens afslutning oparbejdes på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1. Der fås 2,4 g 17cc-(3-hydroxypropyl)-17β-hydroxy-7a-thioacetyl-4-androsten-3-on med smeltepunkt 187-192°C. UV: = 18*400.
Eksempel 33 0,5 g 17a-(3-hydroxypropyl)-17β-hydroxy-4,6-androstadien-3-on suspenderes i 2,5 ml tetrahydrofuran og 1 ml methanol og behandles med 0,22 ml thioeddikesyre. Efter 1 times opvarmning under tilbagesvaling oparbejdes på tilsvarende måde som i eksempel 1. Der fås 0,34 g 17a-(3-hydroxypropyl)-17β-hydroxy-7α-thioacetyl-4-androsten-3-on med smeltepunkt 187-192°C. UV: ε2^ = 18.400.
Eksempel 34 300 mg 17(3-hydroxy-17a-( 3-ethoxycarbonyloxypropyl )-4,6-androstadien- 3-on opvarmes i 3 ml methanol og 0,3 ml thioeddikesyre i 1 time under argon og under

Claims (2)

146856 tilbagesvaling. Efter inddampning i vakuum og lagkromatografi i systemet ether/pentan (75:25) fås 210 mg 17|3-hydroxy-17a-(3-ethoxycar-bonyloxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on, som et amorft stof. UV (methanol): ε23g = 19.100. Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 17a-(3-hydroxypropyl)-173-hydroxy-4-gonen-3-oner af den almene formel I R3 0e1 r4|^-(CH2)3-OR2 Å. J----S-C-R5 l R6 hvori R1 betegner hydrogen eller en organisk syrerest med indtil 3 carbonatomer eller nitrogruppen, R betegner hydrogen, en methyl-eller ethylgruppe, aralkyl med indtil 19 carbonatomer eller orqaniske syrerester med indtil 12 carbonatomer eller nitrogruppen, R be- 4 5 tegner methyl eller ethyl, R betegner hydrogen eller methyl, R g betegner alkyl med indtil 4 carbonatomer, og R betegner hydrogen e^er methyl, eller salte af hemiacylater af forbindelser af den almene formel I, hvori R1 betyder hydrogen, R3, R4, r5 Qg R6 har den ovennævnte betydning, og R2 betyder en gruppe -C- (CEL·) COH, hvor π 4 n„ o o n betyder 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at man omsætter Δ4'6-umættede 3-ketogonadiener af den almene formel II
DK96177A 1976-03-05 1977-03-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner DK146856C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK403382A DK403382A (da) 1976-03-05 1982-09-09 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-androsten-3-oner

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762609695 DE2609695A1 (de) 1976-03-05 1976-03-05 7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
DE19762609694 DE2609694C3 (de) 1976-03-05 1976-03-05 17 a-(3-Hydroxpropyl)-17 ß- hydroxy-7 a-thioalkanoyl-4-androsten- 3-one und Verfahren zu deren Herstellung
DE2609695 1976-03-05
DE2609694 1976-03-05
DE19762627186 DE2627186A1 (de) 1976-03-05 1976-06-16 7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung iii
DE19762627187 DE2627187A1 (de) 1976-06-16 1976-06-16 7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung ii
DE2627187 1976-06-16
DE2627186 1976-06-16
DE2644427 1976-09-30
DE19762644427 DE2644427A1 (de) 1976-09-30 1976-09-30 17 beta-hydroxy-17 alpha-(3-acyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-one und deren salze
DE2646043 1976-10-08
DE19762646043 DE2646043C2 (de) 1976-10-08 1976-10-08 7&alpha;-Acetylthio-6&alpha;-methyl-4-androsten-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK96177A DK96177A (da) 1977-09-06
DK146856B true DK146856B (da) 1984-01-23
DK146856C DK146856C (da) 1984-07-02

Family

ID=27544260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK96177A DK146856C (da) 1976-03-05 1977-03-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4118488A (da)
JP (1) JPS52111552A (da)
AT (2) AT365611B (da)
BE (1) BE852089A (da)
CA (1) CA1078826A (da)
CH (1) CH631462A5 (da)
DD (1) DD128659A5 (da)
DK (1) DK146856C (da)
FR (1) FR2342990A1 (da)
GB (1) GB1579298A (da)
IE (1) IE44711B1 (da)
IL (1) IL51586A (da)
LU (1) LU76883A1 (da)
NL (1) NL7702369A (da)
SE (1) SE420732B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53116361A (en) * 1977-03-17 1978-10-11 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of 7 acylthioo44enee33oxosteroid
ES469510A1 (es) * 1977-05-16 1978-12-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de 17beta hidroxi-4-an- drosten-3-onas.
DE3111951A1 (de) * 1981-03-23 1982-09-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15ss-methylen-4-androstene, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3130644A1 (de) * 1981-07-29 1983-02-17 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
EP0116974B1 (de) * 1983-02-18 1986-10-29 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4552871A (en) * 1983-04-13 1985-11-12 Ciba Geigy Corporation Steroids of the 20-spiroxane series, processes for the manufacture thereof, pharmaceutical preparations containing such compounds and the use of the latter
DE69637140T2 (de) * 1995-12-11 2008-04-10 G.D. Searle Llc, Chicago Verfahren zur herstellung einer epoxy-verbindung
US6887991B1 (en) * 1996-12-11 2005-05-03 G. D. Searle & Company Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein
BR9714510A (pt) 1996-12-11 2000-11-28 Searle & Co Processo e preparo de esteróides de 9,11-époxi e intermediários úteis dos mesmos
US20030083231A1 (en) * 1998-11-24 2003-05-01 Ahlem Clarence N. Blood cell deficiency treatment method
TWI283245B (en) * 2002-03-22 2007-07-01 Upjohn Co Processes to prepare eplerenone
US7235655B2 (en) * 2002-03-22 2007-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Processes to prepare eplerenone

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3137690A (en) * 1963-09-26 1964-06-16 Searle & Co 17beta-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17alpha-ylpropionaldehyde lactol and delta1, delta6, delta1, 6, 19-nor and 7alpha-acetylthio congeners
DE1250818B (de) * 1963-10-01 1967-09-28 G. D. Searle & Co., Chicago, 111. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxozl4.Asteroiden
US3798213A (en) * 1971-01-25 1974-03-19 Merck & Co Inc 7 alpha-methyl-20-spiroxane-3-ones and process
US3753979A (en) * 1971-12-06 1973-08-21 Merck & Co Inc Substituted 1,2alpha-methylene-6,7alpha-halomethylene-20-spirox-4-en-3-ones or 3-ols and acyl esters thereof
DE2251476A1 (de) * 1972-10-20 1974-05-02 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen
CH609357A5 (da) * 1973-05-25 1979-02-28 Schering Ag

Also Published As

Publication number Publication date
CH631462A5 (de) 1982-08-13
DK146856C (da) 1984-07-02
AT365611B (de) 1982-02-10
LU76883A1 (da) 1977-07-11
US4118488A (en) 1978-10-03
SE7702455L (sv) 1977-09-06
BE852089A (fr) 1977-09-05
DD128659A5 (de) 1977-11-30
NL7702369A (nl) 1977-09-07
IE44711L (en) 1977-09-05
IE44711B1 (en) 1982-03-10
IL51586A0 (en) 1977-05-31
CA1078826A (en) 1980-06-03
GB1579298A (en) 1980-11-19
ATA180980A (de) 1982-07-15
SE420732B (sv) 1981-10-26
FR2342990B1 (da) 1979-03-09
DK96177A (da) 1977-09-06
ATA141377A (de) 1981-06-15
FR2342990A1 (fr) 1977-09-30
IL51586A (en) 1981-10-30
JPS52111552A (en) 1977-09-19
AT370110B (de) 1983-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK141967B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner
AU655858B2 (en) 17-spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
NO148662B (no) Haarkondisjoneringssjampo.
NO159800B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 20-spiroksaner og analoge med aapnet ring e.
DK146856B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner
NO169344B (no) 11beta-substituerte steroider og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse
US4789668A (en) 1α,7α-dithio-substituted spirolactones, processes for their preparation, and their use as medicines
US5478956A (en) 8-En-19 11 β-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing them
DK167766B1 (da) 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling
KR20050028907A (ko) 스테로이드의 ｃ-17 스피롤락톤화 및 6,7 산화
DK162448B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 17beta-hydroxy-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21-carboxylsyre delta-lacton eller 17beta-hydroxy-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre delta-lacton
DK165593B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider
EP0742214B1 (en) Seco-D steroids active in the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same
NO304115B1 (no) FremgangsmÕte for fremstilling av 10&lt;beta&gt;-H-steroider
CS200235B2 (en) Process for preparing 17 beta -hydroxy-4-androsten-3-ones
HU177452B (en) Process for preparing new d-homo-steroids
IE43068B1 (en) New 17 -pregn-4-en-3-ones processes for preparing them, and compositions incorporating them
NO134990B (da)
JPS6321680B2 (da)
DK167191B1 (da) 20-isocyano-20-sulfonyl-delta16-steroider og fremgangsmaade til fremstilling heraf
NO843277L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 7alfa-substituerte 3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolacromer
JPS6050199B2 (ja) ステロイドスピロオキサゾリジン化合物
US3083200A (en) 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation
Brown et al. 8-Aza Steroids. IV. 1 8-Aza-19-norprogestogens
KR100249554B1 (ko) 6-치환된 스테로이드, 그것의 제조방법 및 그것을 포함하는 제약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed