DE2251476A1 - Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen

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DE2251476A1
DE2251476A1 DE2251476A DE2251476A DE2251476A1 DE 2251476 A1 DE2251476 A1 DE 2251476A1 DE 2251476 A DE2251476 A DE 2251476A DE 2251476 A DE2251476 A DE 2251476A DE 2251476 A1 DE2251476 A1 DE 2251476A1
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keto
carbon atoms
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Kurt Dr Radscheit
Ulrich Dr Stache
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Description

EARBWEHKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenze ichen:
HOE 72/F 318
Datum:
17» Oktober 1972
Dr.B/Schac
Verfahren zur Herstellung von ß-CS-
4-androsten-17 OC -y 1) -propionsäure·- fl"-lapt onen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von ß-(3-Keto-7 öt-thioacyl-17ß-hydroxy-4-androsten-l7 OC -yl)-propionsäure- 0**-Iac tone η der allgemeinen Formel
(D
SCORr
409818/1134
225H76
in der R^ eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff atom und R0 einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, bei dem man ß-(3-Ketol7ß-hydroxy-4,6-androstadien-170t -yl)-propionaldehyd-dialkylodcr'-alkylenacetale der allgemeinen Formel II
^OR3
(ID
OR4
in der R., die obengenannte Bedeutung besitzt und R, und R. einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, oder R3 und R4 zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 5 C-Atomen bedeuten, mit Thiocarbonsäuren unter Zusatz von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu den ß-(3'-Keto-7'oc -thioacyl-17'-hydroxy-41-androsten-17a'-yl)-propionaldehyd-dialkyl- oder -alkylenacetalen der allgemeinen Formel III
0 ^ CH2-CH2-CH
(III)
in der R1, R0, Ro und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese dann in saurer Lösung zu den entsprechenden #*-Lactonen der allgemeinen Formel I oxydiert.
409818/1134 " 3 '
225Ί476
Es war sehr überraschend, daß man nach dem erfindungsgemäßen Ver-
4 R
fahren an das 3-Keto-Z^ ' -System von ß-(3'-Keto-17'ß-hydroxy-4,6-androstadien-17'ot-yl)-propionaldehyd-dialkyl- bzw. -alkylenacetälen ausschließlich in 7oc-Position Thiocarbonsäuren selektiv addieren kann, da erfahrungsgemäß gleichzeitig mit der Umesterung der bekannterweise gegenüber Säuren sehr empfindliche Propionaldehyd-acetalgruppierung zu der stabileren 17Od-Propionaidehydcyclohalbacetal-1-thioacylat-Gruppierung gerechnet werden mußte. Die nachfolgende Oxydation der erfindungsgemäß erhaltenen ß-(3'-Keto-7f ot-thioacyl-17tß-hydroxy-4'-androsten-17l oc -yl)-propionaldehyd-dialkyl- bzw. -alkylen-acetale der allgemeinen Formel II zu Spironolactonen kann daher unter besonders schonenden Bedingungen durchgeführt werden. Schwer von den Verfahrensprodukten abtrennbare Neben- bzw. Beiprodukte - wie sie bei der entsprechenden Oxydation von ß-(3-Keto-70d-thioacyl-17ß-hydroxy-4-androsten-17oC-yl)-propionsäurealdehydcyclohalbacetal-l-thioacylaten -gebildet werden - entstehen hier nur in untergeordnetem Maße und können durch einfache Operationen, wie z.B. Umkristalliseren, vollständig abgetrennt werden.
Als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren kommen beispielsweise folgende 3-Keto-4,6-dien-steroide in Frage:
ß-{3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17ot-yl)-propionaldehyd-dimethylacetal, -diäthylacetal,
-dipropylacetal,
-dibutylacetal,
-dipentylacetal,
-äthylenacetal,
-propylenaeetal,
- 4 -409818/1134
2 2 b 1 A 7 B
-butylenacetal,
-pentylenacetal und
-neopentylacetal sowie die 19-Nor-derivate dieser Verbindung.
Die Alkylgruppen bzw. die Alkylengruppen können auch verzweigt sein. Im übrigen kommt der Struktur der Alkylgruppen bzw. der Alkylengruppen nur untergeordnete Bedeutung zu, da diese im Verlauf des Verfahrens ohnehin abgespalten werden. Wegen der leichteren Zugänglichkeit ist die Verwendung des Dimethyl- und Athylenacetals bevorzugt.
Diese Substanzen können in der in den deutschen Patentanmeldungen P 22 37 143.3 - HOE 72/F 223 und P - HOE 72/F 293
angegebenen V/eise sowie nach dem in der US-Patentschrift 3.137.690 angegebenen Verfahren hergestellt Werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der ersten Reaktionsstufe das als Ausgangsstoff dienende Steroid in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst und mit O1Ol bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Volumenteilen Wasser, bezogen auf 1 Volumenteil des eingesetzten Lösungsmittels versetzt. Als mit Wasser mischbare Lösungsmittel kommen vor allem in Frage:
Alkohole, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, Aethylenglykol oder Diaethylenglykolj Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; sowie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Aceton.
Die im Einzelfall günstigste Wassermenge wird vor allem durch das Lösungsvermögen des verwendeten Lösungsmittels für das jeweils verwendete Steroid bestimmt und kann durch Vorversuche leicht ermittelt werden.
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2261476
Anschließend gibt man zum Reaktionsgemisch eine Thiocarbonsäuren wie Thioessigsäure, Thiopropionsäure, Thiobuttersäure oder Thiovaleriansäure in Anteilen von 1 bis 30, vorzugsweise 1,5 bis 3,5 Mol, je Mol eingesetztes Steroid. Die Reaktionsdauer beträgt 1 Minute bis zu 240 Stunden, vorzugsweise 1 bis 48 Stunden, bei Temperaturen von -700C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 40 C. Man kann auch die Thiocarbonsäure, das Lösungsmittel, Vfasser und Steroid in anderer Reihenfolge zusammengeben und die Reaktion durchführen.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte der ersten Reaktionsstufe erfolgt entweder dadurch, daß man das Reaktionsgemisch auf V/asser gießt, wobei die Verfahrensprodukte in einer abfiltrierbaren Form anfallen, was für die technische Ausführung sehr von Vorteil ist, oder daß man diese nach dem Eingießen in Wasser in üblicher Weise mit inerten organischen Lösungsmitteln, wie Aether, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Essigsäureaethylester extrahiert und dann in üblicher Weise isoliert und gegebenenfalls umkristallisiert.
Die so in sehr guten bis zu quantitativen Ausbeuten erhaltenen Reaktionsprodukte können ohne Umkristallisation bzw. Weiterbehandlung in die folgende Oxydationsreaktion eingesetzt werden.
Bei der oben geschilderten Reaktion ist es sehr überraschend, daß die Thiocarbonsäuren selektiv nur an das 3-Keto-4,6-diensystem unter Bildung der entsprechenden 7ot -Thioac-rlverbindungen addiert werden, ohne daß dabei, wie es erfahrungsgemäß beim Arbeiten mit Thiocarbonsäuren ohne Wasserzusatz der Fall ist, die Propionaldehyddialkylbzw. -alkylenacetalgruppe zur Propionaldehydcyclohalbacetal-1-thioacylatgruppe umgeestert wird.
409818/1134.
Die in der zweiten Reaktionsstufe durchzuführende Oxydation kann grundsätzlich mit allen Oxydationsmitteln erfolgen, die in saurer Lösung Aldehyde zu Säuren oder Cyclohalbacetale zu Lactonen oxy- ■ dieren können. Besonders geeignete Oxydationsmittel sind Chromtrioxyd in saurer Lösung, insbesondere in niederen Alkancarbonsäuren, wie Essig-, Propion- oder Buttersäure als Lösungsmittel, oder auch Chroinschwefelsäure in den genannten Alkalcarbonsäuren, wobei gegebenenfalls auch V/asser zugesetzt werden kann. Aber auch Chroinschwefelsäure oder Chromtrioxyd in Aceton oder Dioxan oder Tetrahydrofuran, wobei auch hier Wasser zugesetzt werden kann, können Verwendung finden. In allen Fällen kann aber auch ein Chromsäuresalz, wie z.B. Natriumchromat, das in saurer Lösung zur Chromsäure bzw. Chromtrioxyd umgesetzt wird, Verwendung finden.
Andere Oxydationsmittel, die für die Reaktion verwendet werden können, sind z.B. Salpetersäure oder salpetrige Säure bzw. Stickoxyde, insbesondere Distickstofftetroxyd, ferner Hypophalogenite, insbesondere HOBr, HCCl oder N-Bromsuccinimid bzw. N-Chlorsuccinimid in saurer Lösung. Weiterhin läßt sich die Oxydation mit saurer Permanganatlösung, insbesondere schwefelsaurer Kaliumpermanganatlösung, oder auch unter Verwendung von Persäuren, z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthalsäure, durchführen.
Die Oxydation wird im allgemeinen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Eisessig, Acetanhydrid, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Reaktion auch in Anwesenheit von Wasser erfolgen. Der Zusatz von Wasser ist besonders dann von Vorteil, wenn Salpetersäure, salpetrige Säure oder Permanganate als Oxydationsmittel verwendet werden.
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Die Reaktionstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen -2O°C und +8O0C. Die Reaktionszeiten liegen je nach Oxydationsmittel und Reaktionstemperatur zwischen etwa 1 Minute und 48 Stunden.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte erfolgt nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Giessen auf Wasser, Extrahieren mit einem inerten organischen Lösungsmittel und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus geeigneten Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen.
Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dieser zweiten Reaktionsstufe wird zu einer Lösung des ß-(3-Keto-7<?6-thioacyl-17ß-hydroxy-4i6-androstadien-17öC-yl)-propionaldehyd-äthylenacetals in Eisessig innerhalb 2 bis 5 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C eine Lösung von 1,2 bis 2 Moläqu. Chromtrioxyd, bezogen auf eingesetzes Steroid, in wäßriger Schwefelsäure zugegeben. Nach weiteren 1 bis Stunden Rühren bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C kann in der oben angeführten üblichen Weise aufgearbeitet werden. Zur Abtrennung von eventuell noch vorhandenen geringfügigen Mengen Ausgangsmaterial oder von eventuell während der Reaktion in geringfügigen Mengen entstandenen Beiprodukten kristallisiert man die erhaltenen Rohprodukte zweckmäßigerweise aus geeigneten Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen, so z.B. in vorteilhafter Weise nacheinander aus Methanol, gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Aceton und aus Isopropanol / Diisopropylaether bzw. Isopropanol / Diaethylaether um.
Die Verfahrensprodukte fallen in einem solchen Reinheitsgrad an, daß eine chromatographische Reinigung, deren technische Durchführung mit einem erheblichen operativen Aufwand verbunden ist, nicht erforderlich ist»
409818/1134 original inspected
Gegenüber dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Spironolacton (vergl. Ehrhart / Huschig "Arzneimittel", Seite 953 und 1000.(1968)) besitzt das vorliegende Verfahren den Vorteil, daß zu dessen Herstellung weniger Stufen erforderlich sind, das Arbeiten mit dem schwierig und gefährlich zu handhabenden Acetylen entfällt und außerdem Spironolacton in wesentlich höherer Ausbeute erhalten wird.
Die Verfahrensprodukte, vor allem das Spironolacton, zeichnen sich durch ihre Antialdosteronwirkung aus.
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Beispiel 1
a) Zu einer Lösung von 3,5 g ß-(3-Keto-l7ß-hydroxy-4,6-androstadien-17oC-yl)rProPi°naldenyd-dime'thylace'fcal i-n einem Gemisch aus 14,3 ml Methanol und 3,6 ml V/asser werden 1,8 ml Thioessigsäure hinzugefügt (eine evtl. unvollständige Auflösung des Steroids beeinträchtigt die Reaktion nicht, da während des Reaktionsverlaufs unter Rühren allmählich vollständige Auflösung der Substanz erfolgt). Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 20°C und gießt es anschließend unter Rühren in 200 ml Wasser ein, wobei nach einiger Zeit ein Niederschlag ausfällt. Man neutralisiert die wäßrige Phase und filtriert den Niederschlag ab. Der so erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Pq°5 getrocknet. Man erhält 2,8 g ß-(3~Keto-7oC -thioacetyl-17ß-hydroxy-4-androsten-17 0i.-yl)propionaldehyd-dimethylacetal als amorphes Rohprodukt, das ohne YIe it erbe hand lung in die Folgereaktion eingesetzt wird:
UV: (Methanol) : y max = 238 /um (E = 18300);
i
Kein Maximum bei Λmax 280 um (Dienonstruktur) mehr vorhanden,
IR (KBr): IR-Spektrum (in KBr, nur charakteristische Banden angeführt): 3440 (breit), 1660 - 1670, 1430, 1370, 1350, 1325, 1090, 1060, 1000, 950 cm"1
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 9,5 g ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17c*.-yl)-propionaldehyd-äthylenacetal in einem Gemisch von 55 ml Tetrahydrofuran und 13,5 ml Wasser gibt man unter Rühren 7,3 ml Thioessigsäure hinzu. Man rührt 18 Stdn. bei 20 C und gießt anschließend das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser ein. Nach dem Neutralisieren mit Natriumcarbonat extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die Auszüge mit Wasser, trocknet sie und destil-
409818/1134 ~ 10 '
2 2 b 1 4 7 6
liert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält das ß-(3-Keto-7 tX.-thioacetyl-17ß-hydroxy-4-androsten-17 OC-yl)-propionaldehydäthylenacetal als gelb gefärbtes Öl (9,6 g), das ohne Weiterbehandlung in die Fölgercaktion eingesezt wird:
UV: (Methanol) : \ max = 238 mu (E = 18 100); kein Maximum bei X max 280 mu mehr vorhanden.
IR (KBr): 3420, 1675, 1615, 1430, 1375, 1350, 1325, 1125 (Schulter), 1105, 1040, 1000 terische Banden aufgeführt).
(Schulter), 1105, 1040, 1000, 950 cm" (nur charak-
Beispiel3
a) Zu einer Lösung von 3,5 g ß-(3-Keto-7oC -thioacetyl-17ß-hydroxy~ 4-androsten-17od -yl)-propionaldehyd-äthylenacetal in 35 ml Eisessig werden innerhalb von 3 Stdn. bei 40 C unter Rühren eine Lösung von 1,0 g Chromtrioxyd bei 7,1 ml Wasser und 0,75 ml konz. Schwefelsäure eingetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei 40 C wird das Reaktionsgemisch in 800 ml Methylenchlorid eingetragen, der im Reaktionsgefaß verbliebene Rückstand von Chromverbindungen dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid digeriert und die vereinigten Methylenchloridphasen bzw. Extrakte mit Wasser gewaschen (dreimal) und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend destilliert man das Methylenchlorid unter vermindertem Druck bei 40 C ab und digeriert den erhaltenen Rückstand mit Diisopropylather, wobei das Reaktionsprodukt kristallisiert. Nach dem Abfilcrieren wird das erhaltene rohe Spironolacton (2,1 g) in 20 ml Aceton gelöst und mit ca. 0,5 g Tierkohle versetzt. Nach kurzem Aufkochen wird über ein Klärschichtfilter abfiltriert, der Filterrückstand mehrmals mit Aceton nachgewaschen und die vereinigten Acetonfiltrate i.Vak. eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird nacheinander aus Methanol/Aceton (4 ml/1 ml; 2 mal umkrist.) und Propanol-2/Diiso-
4098 18/1134 '
OWQINAL INSPECTED
"22b1476
propylather umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 1,2 g ß-(3-Keto-7ot--thioacetyl-17ß-hydroxy-4-androsten-17oc -yl)-propionsäure-if-lacton (=Spironolacton) vom Schmp. 200 - 20l°C (Tott oli-Schmelzpunktapparat).
/^20Q= -33,9° (C = 0,5; HCCl3)
UV: \ max = 238 τψ (E = 20700)
(Methanol)
DC; (2 mal mit Essigester/Cyclohexan 1:1 entwickelt; mit 20-proz. äthanolischer p-Toluolsulfonsäure besprüht; 10 Min. auf 100°C erhitzt).
Rp,: Oj3 (relativ, keine weiteren Flecke)
IR (ICBr) ; vollkommen identisch mit authentischem Spironolacton
b) Zu einer Lösung von 2,5 g ß-(3-Keto-7t* -thioacetyl-^ßhydroxy-4-androsten-17oC -yl)-propionaldehyd-dimethylacetal in 83 ml Aceton wird bei 0° unter Rühren innerhalb 20 Min. 3,9 ml Jones - Reagenz (Herstellung: Zu einer Lösung von 13,36 g Chromtrioxyd in 30 ml Wasser wird bei 0 11,5 ml konz. Schwefelsäure zugetropft; anschließend wird mit Wasser bei 20 C auf 50 ml aufgefüllt) zugetropft. Nach 2 1/2 Stdn. Rühren bei O0C wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Methylenchlorid eingetragen. Man wäscht die Methylenchlorid-Phase mehrmals mit Wasser, trocknet sie und destilliert im Vak. ab. Der erhaltene Rückstand wird, wie unter a) beschrieben, weitefbehandelt. Man erhält 1,0 g Spironolacton von dem gleichen Reinheitsgrad, wie unter a) beschrieben.
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098187 1134 BAD
226HV6
c) Zu einer Lösung von 2, 1 g ß-(3-Keto-7oi-thioacetyl-17ßhydroxy-androsten-17p( -yl)-propionaldehyd-äthylenacetal in 43,2 ml Eisessig wird unter Rühren innerhalb 1 1/2 Stdn. bei 40°C eine Lösung von 0,7 g Chromtrioxyd in 10 ml 90 %iger wäßriger Essigsäure eingetropft, wobei eine Temperaturerhöhung über 400C hinaus vermieden wird. Es wird dann weitere 4 1/2 Stdn. bei 40°C gerührt, worauf in 0,5 1 Methylenehlorid eingegossen und, wie unter b) beschrieben, aufgearbeitet und weiterbehandelt wird.. Man einhält 0,8 g Spironolacton von dem gleichen Reinheitsgrad, wie unter a) beschrieben.
Herstellung der Ausgangssubstanzen
ß-(3-Ketο- 17ß·-hydroxy-4,6-androstadien-17 pt -y 1)-propionaldehyddimethy!acetal. Die Verbindung ist durch Dehydrierung von ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-17 p£ -yl)propionaldehyd-dimethylacetal mit Chloranil nach dem in der US-Patentschrift 3,137,690, Beispiel 3, A angegebenen Verfahren erhältlich.
Das nach dieser Vorschrift erhaltene, stark durch Chloranil und 2, 3, 5, 6-Tetrachlor-hydrochinon verunreinigte Präparat wird zusätzlich wie folgt gereinigt:
Das erhaltene Öl wird in Aceton gelöst und über 400 Teile A1OO„, Woelm, basisch, Akt.-Stufe II mit etwa 2000 Teilen Aceton chromatographiert. Das nach dem Abdestillieren erhaltene hellbraune Öl stellt das gewünschte Ausgangsmaterial dar und kann ohne Weiterbehandlvig eingesetzt werden.
ß-(3-Keto-17 ß- hy dr oxy-4,6-androstadieη-17 pi -y 1)-p rop i on aldehyd-
äthylenacetal (analog dem in der US-Patentschrift 3,137,690 angegebenen Verfahren).
Eine Mischung von 15 g ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-17oC-yl)-propionaldehyd-äthylenacetal, erhältlich nach der deutschen Patentanmeldung P 22 48 834.2 (HOE 72/F 293), Beispiel 1, und
U 0 9 8 1 8 / 1 1 3 U - 13 -
BAD ORIGINAL
27 g Chloranil in 1020 nil tert.-Butanol wird 3 Stunden in Stickstof f atmosphäre unter Rühren am ilückfluß erhitzt. Anschließend läßt man abkühlen, filtriert vom Niederschlag ab und engt im Vakuum ein. Das erhaltene dunkel gefärbte Öl wird in siedendem absolutem Aceton gelöst und mit 2 1 absolutem Aceton über 400 g AIpOo, WoeIm, basisch, Akt.-Stufe II chromatographiert. Nach dem Abdestillieren des Acetons im Vakuum erhält man die Verbindung als hellbraunes Öl.
Ausbeute: 12,7 g ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17c6-yl)-propionaldehyd-äthylenacetal.
UV (Methanol): ^ max = 283 iryu; E = 19 100;
kein Maximum im Bereich 240 inju mehr vorhanden.
IH-Banden (KBr; nur Charakter. Banden angeführt):
3420, 3020, 1660, 1615, 1580, 1100, mehrere scharfe Banden zwischen 1055 und 1000, 880 cm-1
BAD ORIGINAL
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Claims (6)

Patentansprüche :
1) Verfahren zur Herstellung von ß-(3-Keto-7 0t-thioacyl-17ß~ hydroxy-4-androsten-17cil -yl)-propionsäure- <f"-lactonen der allgemeinen Formel I
(D
in der R1 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R„ einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17oi yl)-propionaldehyd-dialkyl- oder -alkylenacetale der allgemeinen Formel II
J^J^J
CH2-CH2-CH
(II)
in der R., die oben genannte Bedeutung besitzt und R„ und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, oder R3 und R. zusammen einen Alkylcnrest mit 2 bis 5 C-Atomen bedeuten, mit Thiocarbonsäuren unter Zusatz von Wasser und einem mit Wasser
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BAD ORIGINAL
2 2 b 1 4 7
mischbaren organischen Lösungsmittel zu den ß-(3' -Keto-7'(X,-thioacyl-17ß' -hydroxy-4f -androsten-17 Oi-' -yl)-propionaldehyddialkyl- oder -alkylenacetalen der allgemeinen Formel III
-CHq-CH
(HI)
in der R-, R„, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese dann in saurer Lösung zu den entsprechenden 2f-Lactonen der allgemeinen FormeIVoxydiert.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Alkohole, vorzugsweise Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, Aethylenglykol oder Diaethylenglykol, Aether, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethy1-sulfoxyd, Dimethylformamid oder Aceton verwendet.
3) Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,01 bis 10 Volumenteile, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Volumenteile Wasser, bezogen auf 1 Volumenteil des eingesetzten organischen Lösungsmittels, verwendet.
4) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man je Mol Steroid der Formel II 1 bis 30 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 3,5 Mol der Thiocarbonsäure verwendet.
BAD ORIGINAL
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5) Verbindungen der Formel
X3S?
O ^^ ^^ SCR2
H ^,OR,
worin R^ e*ne Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R„ einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen und R„ und R. einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder R„ und R^ zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 5 C-Atomen bedeuten.
6) Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R-für eine Methylgruppe steht und R„ und R4 je für eine Methylgruppe oder zusammen für eine Xthylengruppe stehen.
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DE2251476A 1972-10-20 1972-10-20 Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen Pending DE2251476A1 (de)

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DE2251476A DE2251476A1 (de) 1972-10-20 1972-10-20 Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen
CA183,324A CA1020157A (en) 1972-10-20 1973-10-15 PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF .beta.-(3-OXO-7.alpha.-THIOACYL-17.beta.-HYDROXY-4-ANDROSTEN-17.alpha.-YL)-PROPIONIC ACID.gamma.-LACTONES
ES419634A ES419634A1 (es) 1972-10-20 1973-10-15 Procedimiento para la preparacion de alfa-lactonas de aci- dos beta-(3-ceto-7- alfa-tiocil-17beta-hidroxi-4-androsten- 17alfa-il)-propionicos.
NL7314163A NL7314163A (de) 1972-10-20 1973-10-15
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FI733242A FI50988C (fi) 1972-10-20 1973-10-18 Menetelmä beetta-(3-keto-7alfa-tioasetyyli-17beetta-hydroksi-4-androst en-17alfa-yyli)propionihappo-gamma-laktonin valmistamiseksi.
AU61534/73A AU475651B2 (en) 1972-10-20 1973-10-18 Process for the manufacture of b-(3-oxo-7-thioacyl-17b-hydroxy-4-androsten-17-yl) propionic acid-lactones
US407479A US3883512A (en) 1972-10-20 1973-10-18 Process for the manaufacture of {62 -(3-oxo-7{60 -thioacyl-17{62 -hydroxy-4-androsten-17{60 -yl)-propionic acid {60 -lactones
AT888173A AT331431B (de) 1972-10-20 1973-10-19 Verfahren zur herstellung von beta-(3-keto-7alfa-thioacyl-17beta-hydroxy-4-androsten-17alfa-yl)-propionsaure-gamma-lactonen
SE7314221A SE387349B (sv) 1972-10-20 1973-10-19 Forfarande for framstellning av beta-(3-keto-7alfa -tioacyl-17beta -hydroxi-4androsten-17alfa-yl)-propionsyra-gamma -laktoner
JP48116998A JPS4972243A (de) 1972-10-20 1973-10-19
DK569373A DK131788C (da) 1972-10-20 1973-10-19 Fremgangsmade til fremstilling af beta-(3-keto-7alfa-thioacyl-17beta-hydroxy-4-androsten-17alfa-yl)-propionsyre-gamma-lactoner
FR7337530A FR2207130B1 (de) 1972-10-20 1973-10-22
BE136934A BE806360A (fr) 1972-10-20 1973-10-22 Procede de preparation de alpha-lactones d'acides beta-(3-ceto-7alpha-thioacyl-17beta-hydroxy-4- androstene-17alpha-yl)-propioniques
GB4910273A GB1447247A (en) 1972-10-20 1973-10-22 Beta-3-oxo-7alpha-acylthio-17beta-hydroxy-4-androsten- or estren 17alpha-yl-propionic acid y-lactones and intermediates in the production thereof

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2625723A1 (de) * 1975-06-13 1976-12-23 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von steroid- carbonsaeurelactonen

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE44711B1 (en) * 1976-03-05 1982-03-10 Schering Ag 17 -hydroxypropyl-4-3-keto-steroids and esters thereof, and process for their manufacture
US4192802A (en) * 1976-06-09 1980-03-11 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of steroid carboxylic acid lactones
US4235743A (en) * 1977-09-30 1980-11-25 Exxon Research & Engineering Co. Composition and method for suppressing vapor loss of volatile hydrocarbons
YU41412B (en) * 1978-08-15 1987-04-30 Gist Brocades Nv Process for obtaining 17 beta-hydroxy -3-dxo-17 alpha-pregn-4-en-21-carboxylic acid
JPS56128798A (en) * 1980-03-13 1981-10-08 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of 7alpha-acetylthiosteroid
DE3026783C2 (de) * 1980-07-11 1982-07-29 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5&beta;-Hydroxy-&delta;&uarr;6&uarr;-steroiden
US4501695A (en) * 1983-05-16 1985-02-26 The Upjohn Company Spironalactone process

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013012A (en) * 1960-12-22 1961-12-12 Searle & Co Alkanoylthio-17alpha-carboxyethyl-17beta-hydroxyandrosten-3-one lactones
US3137690A (en) * 1963-09-26 1964-06-16 Searle & Co 17beta-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17alpha-ylpropionaldehyde lactol and delta1, delta6, delta1, 6, 19-nor and 7alpha-acetylthio congeners
US3452008A (en) * 1966-08-12 1969-06-24 American Home Prod Novel 7-thioacyl-17-spirolactone gonanes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2625723A1 (de) * 1975-06-13 1976-12-23 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von steroid- carbonsaeurelactonen

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