DE2248835A1 - Verfahren zur herstellung von beta-(3keto-7 alpha-thioacyl-17beta-hydroxy-4androsten-17 alpha-yl)-propionsaeure- gamma lactonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von beta-(3keto-7 alpha-thioacyl-17beta-hydroxy-4androsten-17 alpha-yl)-propionsaeure- gamma lactonen

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DE2248835A1
DE2248835A1 DE19722248835 DE2248835A DE2248835A1 DE 2248835 A1 DE2248835 A1 DE 2248835A1 DE 19722248835 DE19722248835 DE 19722248835 DE 2248835 A DE2248835 A DE 2248835A DE 2248835 A1 DE2248835 A1 DE 2248835A1
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Ulrich Dr Stache
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    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: HOE 72/F 294
Datum: 4,- Oktober 1972 Dr.B/hka
Verfahren zur Hei-steilung von ß- (3~Keto-7>C-thioacyl-1 7ßhydroxy-4-androsten-17bc-yl )-propionsäure-y^-lactonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von ß-(3-Keto-7<oc-thioacyl-17ßhydroxy-4-androsten-1 7°i.-yl) -propionsäure-^· Iac tonen der allgemeinen Formel I
"VoR2
in der R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R2 einen Alkylr^st mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, bei dem man ß- (3-ICeto-1 7ß-hydroxy-4,6-androStadien-17<X.-yl )-propionaldö/hyd-cyclohalbacetai-alkyl-.glykoside der allgemeinen Formel II
409815/1093
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R_ einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, mit Thiocarbonsäuren unter Zusatz von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu den 3- ( 3 · -Keto-?* ' - thioacyl- 1 7ß · -hydroxy-4 ' -androsten- 1 7oc» yl)-propion-aldehyd-cyclohalbacetal-alkylglykosiden der allgemeinen Formel III
in der R , R und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen in saurer Lösung unter Abspaltung des Alkyl-glykosidorestes in der Cyclohalbacetalgruppe zu den entsprechenden ^-Lactonen der allgemeinen Formel I oxydiert.
Bisher war es nicht möglich, 3-(3 ' -Ke to-Toc? -thioacyl- 17ß '-hydroxy-4 · -androsten-1 70C1 -yl J-propionaldehyd-cyclohalbacetal· alkylglykoside herzustellen, da bei der Addition von Thiocarbonsäuren, wie Thioessigsäure, an das Dienonsystem von
-3-AO 98 1 S/ 1 093
Verbindungen der Formel II gleichzeitig die Alkylglykosidgruppe im Propionaldehyd-cyclohalbacetal-Rest durch die Thiocarbonsäure substituiert wird und daher die entsprechenden 3-(3MCeto-7V-thioacyl-17k-hydroxy-4!-androsten-17oC-yl)-propxonsäurealdehyd-cyclohalbacetal-1-thioacylate der allgemeinen Formel IV
(IV)
f'"'"iSCOR
erhalten werden, in der R einen Alkylrest von 1 bis 5 C-Atomen bedeutet.
Bei der Oxydation von Verbindungen der Formel IV werden jedoch neben den entsprechenden ^-Lactonverbindungen gewöhnlich auch Nebenprodukte gebildet, die - falls ein sehr reines Produkt gewünscht wird - durch v.erhältnismässig aufwendige Reinigungsoperationen, insbesondere durch Chromatographie entfernt werden müssen (deutsche Patentanmeldung P 22 37 1^+3.3 - HOE 72/F 223).
Dagegen werden überraschenderweise die im Verlauf des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Propionaldehyd-cyclohalbacetal-alkylglykoside der allgemeinen Formel III wesentlich schneller und schonender zu den Spironolactonen der allgemeinen Formel I oxydiert. Demzufolge erhält man hier die Verfahrensprodukte von vornherein in einer wesentlich reineren Form. In geringfügigem Masse gebildete Beiprodukte können durch einfache Operationen, wie z.B. Umkristallisie-
409815M093
- * - . 224883b
ren, vollständig abgetrennt werden. Darüber hinaus werden in der Oxydationsstufe auch wesentlich bessere Ausbeuten als bei der Oxydation der entsprechenden Dithioacylverbindungen erhalten.
Als Ausgangssubstanzen für das erfxndungsgemasse Verfahren kommen folgende 3-Keto-^,6-dien-steroide in Frage:
ß-(3-Keto-1 7ß-hydroxy-'*, 6-androstadien-1 7*C-yl )-propionaldehydcyclohalbacetal-methylglykosid, -aethylglykosid, -propylglykosid, -butylglykosid und-pentylglykosid sowie die 19-Nor-derivate dieser Verbindungen. Die Alkylgruppe im Alkylglykosidrest kann auch verzweigt sein. Im übrigen kommt der Struktur der Alkylgruppe nur untergeordnete Bedeutung zu, da diese im Verlauf dos Verfahrens ohnehin abgespalten wird. Wegen der leichteren Zugänglichkeit ist die Verwendung des Aethyl- und besonders des MethyJLglykosids bevorzugt.
Diese Substanzen können hergestellt werden, indem man 17-Ketosteroide der allgemeinen Formel
in der R^ OH, O-Acyl, O-Alkyl oder O-Aryl und R' Wasserstoff ist oder worin R1 und R1 zusammen einen Ketal-, Hemithioketal-, Thioketal-, Enamin-, Enolester- oder Enolaether-rest bedeuten, mit einem in situ erzeugten Organometallderivat der Formel
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Λ09815/1093
,X-R
M-(CIl,,) -CJl
-ft1
worin X und X1 gleich oder verschieden sein können und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, M ein Alkalimetallatom bedeuten und R und R1 gleich oder verschieden sein können und einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 10 C-Atomen, bedeuten, worin R und R1 auch miteinander verbunden sein können, sodass sie zusammen mit den Atomen X und X' und der CH-Gruppe einen Ring bilden, in welchem Falle R und R1 vorzugsweise 2 bis 6 C-Atome enthalten, umsetzt und das erhaltene 4^-Hydroxyaeetal bzw. -hemithioacetal bzw. -thioacetal der allgemeinen Formel
no
-X-R
-X'-R'
in der R1 OH, 0-Alkyl oder O-Aryl und R' Wasserstoff ist oder R' und R1 zusammen sowie X, X1, R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach an sich bekannten Methoden solvolysiert sowie in den so erhaltenen Steroidhalbacetalen die in der Halbacetalgruppe gegebenenfalls befindliche HydroxygruOpe gleichzeitig oder anschliessend veraethert und die so erhaltene Verbindung der Formel
-6-
4098 15/109
worin R1
OH und R·
Wasserstoff oder R' und R1
0, und
R' einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, nach an sich bekannten Methoden entweder durch übliche Oxydation der freien 3-Hydroxygruppe und Dehydrierung oder - wenn schon im Ring A die 3-Ketogruppo vorliegt - nur durch Dehydrierung in die entsprechenden 6-Dehydro-Derivate der allgemeinen Formel
überführt (deutsche Patentanmeldung P 22 37 1^3.3 - HOE 72/ F 223). Die Herstellung der 19-Nor-Derivate erfolgt in entsprechender Weise. Die Herstellung des ß-(3-Koto-17ß-hydroxyk,6-androstadien-17^-ylJ-propionaldehyd-cyclohalbacetalmethylglykosids kann in besonders vorteilhafter Weise dadurch erfolgen, dass man ß-(3ß»17ß-Dihydroxy-5~androsten-17 <X.-yl )-propionaldehyd-aethylenacetal nach der Methode von Oppenauer oxydiert und das erhaltene ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-1 7°C-yl )-propionaldehyd-aethylenacetal mit Chlor-
— 7—
A09815/1093
anil in Methanol unter gleichzeitiger Cyclisierung dehydriert (deutsche Patentanmeldung P - HOE 72/F 293 ).
Zur Durchführung des erfindungsgeraässen Verfahrens wird in der ersten Reaktionsstufe das als Ausgangsstoff dienende Steroid in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst und mit 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Volumenteilen Wasser, bezogen atif 1 Volumenteil des eingesetzten Lösungsmittels versetzt. Als mit Wasser mischbare Lösungsmittel kommen vor allem in Frage:
Alkohole, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, Aethylenglykol oder Diaethylenglykol; Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxanj sowie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Aceton.
Die im Einzelfall günstigste Wassermenge wird vor allem durch das Lösungsvermögen des verwendeten Lösungsmittels für das jeweils verwendete Steroid bestimmt und kann durch Vorversuche leicht ermittelt werden. '
Anschliessend gibt man zum Reaktionsgemisch eine Thiocarbonsäure, wie Thioessigsäure, Thiopropionsäure, Thiobuttersäure oder Thiovaleriansäure in Anteilen von 1 bis 30» vorzugsweise 1,5 bis 3»5 Mol, je Mol eingesetztes Steroid. Die Reaktionsdauer beträgt 1 Minute bis zu 240 Stunden, vorzugsweise 1 bis 48 Stunden, bei Temperaturen von -70 C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur zwischen 0 und ^O C; Man kann auch die Thiocarbonsäure, das Lösungsmittel, Wasser und Steroid in anderer Reihenfolge zusammengeben und die Reaktion durchführen.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte der ersten Reaktionsstufe erfolgt entweder dadurch, dass man das Reaktionsgemisch
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auf Wasser giesst, wobei die Verfahrensprodukte in einer abfiltrierbaren Form anfallen, vas für die technische Ausführting sehr von Vorteil ist, oder dass man diese nach dem Eingiessen in Wasser in üblicher Weise mit inerten organischen Lösungsmitteln, wie Aether, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Essigsäureaethylester extrahiert und dann in üblicher Weise isoliert und gegebenenfalls umkristallisiert.
Die so in sehr guten bis zu quantitativen Ausbeuten erhaltenen Reaktionsprodukte können ohne Umkristallisation bzw. Weiterbehandlung in die folgende Oxydationsreaktion eingesetzt werden.
Bei der oben geschilderten Reaktion ist es sehr überraschend, dass die Thiocarbonsäuren selektiv nur an das 3-Keto-4,6-diensystem unter Bildung der entsprechenden T^t—Thioacylverbindungen addiert werden, ohne dass dabei, wie es erfahrungsgemäss beim Arbeiten mit Thiocarbonsäuren ohne Wasserzusatz der Fall ist, die Alkylglykosidgruppe im Propionaldehyd-cyclohalbacetalrest gleichfalls durch den Thiocarbonsäurerest substituiert wird.
Die in der zweiten Reaktionsstufe durchzuführende Oxydation kann grundsätzlich mit allen Oxydationsmitteln erfolgen, die in saurer Lösung Aldehyde zu Säuren oder Cyclohalbacetale zu Lactonen oxydieren können. Besonders geeignete Oxydationsmittel sind Chromtrioxyd in saurer Lösung, insbesondere in niederen Alkancarbonsäuren, wie Essig-, Propion- oder Buttersäure als Lösungsmittel, oder auch Chromschwefelsäure in den genannten Alkancarbonsäuren, wobei gegebenenfalls auch Wasser zugesetzt werden kann. Aber auch Chromschwefelsäure oder Chromtrioxyd in Aceton oder Dioxan oder Tetrahydrofuran,
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wobei auch hier Wasser zugesetzt werden kann, können Verwendung finden. In allen Fällen kann aber auch ein Chromsäuresalz, wie z.B. Natriumchromat, das in saurer Lösung zur Chromsäure bzw. Chromtrioxyd umgesetzt wird, Verwendung finden.
Andere Oxydationsmittel, die für die Reaktion verwendet werden können, sind z-.B. Salpetersäure oder salpetrige Säure bzw. Stickoxyde, insbesondere Distickstofftetroxyd, ferner Hypophalogenite, insbesondere HOBr, HOCl oder, N-Bronisuccinimid bzw. N-Chlorsuccinimid in saurer Lösung. Weiterhin lässt sich die Oxydation mit saurer Permanganatlösung, insbesondere schwefelsaurer Kaliumpermanganatlösung, oder auch unter Verwendung von Persäuren, z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthaisäure, durchführen.
Die Oxydation wird im allgemeinen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Eisessig, Acetanhydrid, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dirnethylsulfoxyd oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Reaktion auch in Anwesenheit von Wasser erfolgen. Der Zusatz von Wasser ist besonders dann von Vorteil, wenn Salpetersäure, salpetrige Säure oder Permanganate als Oxydationsmittel verwendet werden.
Die Reaktxonstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen -20 und +80 C. Die Reaktionszeiten liegen je nach Oxydationsmittel und Reaktionstemperatur zwischen etwa 1 Minute und 48 Stunden.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte erfolgt nach üblichen
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Methodeiii beispielsweise durch Wessen auf Wasser, Extrahieren mit einem inerten organischen Lösungsmittel und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus geeigneten Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen.
Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungεform des erfindungsgemässen Verfahrens dieser zweiten Reaktionsstufe wird zu einer Lösung des ß- (3-KOtO-T0C- thioacyl- 1 7ß-hydroxy-^f'6-androStadien-1 7oc-yl J-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosids in Eisessig innerhalb 2 bis 5 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C eine Lösung von 1,2 bis 2 Moläqu. Chromtrioxyd, bezogen auf eingesetztes Steroid, in wässriger Schwefelsäure zugegeben. Nach weiteren 1 bis 6 Stunden Rühren bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C kann in der oben angeführten üblichen Weise aufgearbeitet werden. Zur Abtrennung von eventuell noch vorhandenen geringfügigen Mengen Ausgangsmaterial oder von eventuell während der Reaktion in geringfügigen Mengen entstandenen Beiprodukten kristallisiert man die erhaltenen Rohprodukte zweckmässigerweise aus geeigneten Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen, so z.B. in vorteilhafter Weise nacheinander aus Methanol, gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Aceton und aus Tsopropanol / Diisopropylaether bzw. Isopropanol / Diaethylaether um.
Die Verfahrensprodukte fallen in einem solchen Reinheitsgrad an, dass eine chroraatographische Reinigung, deren technische Durchführung mit einem erheblichen operativen Aufwand verbunden ist, nicht erforderlich ist. Im Vergleich zu dem in der Patentanmeldung P 22 37 1^3·3 angegebenen Verfahren zur Herstellung von Spironolacton erhält mtin nach dem erfindungsgemässen Verfahren das Produkt in der etwa doppelten bio dreifachen Ausbeute.
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409815/1093
Gegenüber dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Spironolacton (vergl. Ehrhart / Ruschig "Arzneimittel"» Seite 953 und 1000 (1968)) besitzt das vorliegende Verfahren den Vorteil, dass zu dessen Herstellung weniger Stufen erforderlich sind, das Arbeiten mit dem schwierig und gefährlich zu handhabenden Acetylen entfällt und ausserdem Spironolacton in wesentlich höherer Ausbeute erhalten wird.
Die Verfahrensprodukte, vor allem das Spironolacton, zeichnen sich durch ihre Antialdosteronwirkung aus.
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Beispiel 1;
a) Zu einer Lösung von 35,7 g ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-U,6-androstadien-1 TbC-yl J-propionaldehyd-cyclohalbacetalmethylglykosid in einem Gemisch aus 1^2,5 ml Methanol und 35» 7 nil Wasser werden 17» 7 ml Thioessigsäure hinzu gefügt (eine eventuell unvollständige Auflösung des Steroids beeinträchtigt die Reaktion nicht, da während des Reaktionsverlaufs unter Rühren allmählich vollstän dige Auflösung der Substanz erfolgt). Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 20 C und giesst es an schliessend unter Rühren in 1 1 Wasser ein, wobei ein Niederschlag ausfällt. Man neutralisiert die wässrige Phase und filtriert den Niederschlag nach einigen Stun den Stehen ab. Der so erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P9O1 getrocknet. Man erhält ^0,2 g ß-( 3-Keto-7«c-thioacetyl-1 7ß-hydroxy-^-androsten- 1 T^C-yl )-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid als amorphes Rohprodukt, das ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
Schmp.^-90° C (Tottoli-Apparat).
UV: (Methanol): \ max = 238 mm (£ = 19500); Kein Maximum bei ^ max 280/um (Dienonstruktur) mehr vorhanden.
IR (KI3r):
IR-Spektrum (in KBr, nur charakteristische Banden angeführt): 29^0, 1670 - 1685, 1615, 1^30, 1370, 1350, 1325, 1265, 1235, 1200, 1125, 1095, 1035, 1005, 9'»5» 86O, 630 cm"1.
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p-Toluolsulfonsäure besprüht; 10 Minuten auf 100 C er-
DC (DünnschichtChromatographie): (2 mal mit Essigester / Cyclohexan 1:1 entwickelt; mit 2O proz. aethanolischer p-Tolui
hitzt)
Rf:^O,55 (relativ)
b) Zu einer Lösung von 5 S ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-1 7tx--yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetalmethylglykosid in einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser gibt man unter Rühren 2,5 ml Thioessigsäure hinzu. Man rührt 18 Stunden bei 20 C und giesst anschliessend das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser ein. Nach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbonat extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die Auszüge mit Wasser, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Man -erhält das ß-(3-Ke-to-7oc-thi ο acetyl- 1 7ß-hydroxy-4-androsten-1 7«-yl )-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid als Rückstand (6,5 s)ι der ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
Beispiel 2;
a) Zu einer Lösung von 6 g ß- (3-Keto-7oC-thioacetyl-17ßhydroxy-4-androsten-17°C-yl )-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid in 60 ml Eisessig werden innerhalb von 3 Stunden bei ^O C unter Rühren eine Lösung von 1,95 S Chromtrioxyd in 14,3 ml Wasser und 1,48 ml konz. Schwefelsäure eingetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei k0 C wird das Reaktionsgemisch in 800 ml Methylen-
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Chlorid eingetragen, der im Reaktionsgefäss verbliebene Rückstand von Chromverbindungen 3 mal mit jo 50 nil Methylenchlorid digeriert und die vereinigten Methylenchloridphasen bzw. Ektrakte mit Wasser ge.waschen (3 mal) und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend destilliert man das Methylenchlorid im Vakuum bei kO C ab und digeriert den erhaltenen amorphen Rückstand mit 20 rnl Methanol, wobei das Reaktionsprodukt kristallisiert. Nach dem Abfiltrieren wird das erhaltene rohe Spironolacton (^,39 g) in 20 bis 30 ml Aceton gelöst und mit etwa 1 g Tierkohle versetzt. Nach kurzem Aufkochen wird über ein Klärschichtfilter abfiltriert, der Filterrückstand mehrmals mit Aceton nachgewaschen und die vereinigten Acetonfiltrate im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird nacheinander aus Methanol / Aceton (ca. 12 ml zu h ml) und Propanol-2 / Diisopropylaether umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 2,85 g ß-(3-Keto-7oC-thioacetyl-17ß-hydroxy-U-androsten-17«.-yl)-propionsäure-y-lacton (= Spironolacton) vom Schmp. 200 bis 201° C (Tottoli-Schmelzpunktapparat).
/i_7f= -33,8° (C = 0,5; HCCl3)
UV: \ max = 238/um (£ = 20300)
(Methanol)
DC: (2 mal mit Essigester / Cyclohexan 1 : 1 entwickelt; mit 20 proz. aethanolischer p-Toluolsulfonsäure besprüht; 10 Minuten auf 100° C erhitzt)
R_: 0,3 (relativ, keine weiteren Flecke)
IR (KBr): vollkommen identisch mit authentischem Spironolacton
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b) Zu einer Lösung von 5 g ß- (3-Keto-7<X- thioacetyl-17ßhydroxy-4-androsten-1 7<?C-yl)-pi>opionaldehyd-cyGlohalbacetal-methylglykosid in I65 ml Aceton wird bei 0 C unter Rühren innerhalb von 20 Minuten 7»8 ml Jones-Reagenz (Herstellung: Zu einer Lösung von 13»36 g Chromtrioxyd in 30 ml Wasser wird bei 0 C 11,5 ml konz, Schwefelsäure zugetropft; anschliessend wird mit Wasser bei 20° C auf 50 ml aufgefüllt) zügetropft. Nach 2-1/2 Stunden Rühren bei 0 C wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Methylenchlorid eingetragen. Man wäscht die Methylenchlorid-Phase mehrmals mit Wasser, trocknet sie und destilliert im Vakuum ab. Der erhaltene Rückstand wird, wie unter 2 a) beschrieben, weiterbehandelt. Man erhält 2,4 g Spironolacton von dem gleichen Reinheitsgrad, wie unter 2 a) beschrieben.
c) Zu einer Lösung von 4,3 g ß- (3-Keto-7«<.-thioacetyl- 17ßhydroxy-4-androsten-17cC-yl)-propionaldehyd-cyclohalbaeetal-methylglykosid in 86,5 ml Eisessig wird unter Rühren innerhalb von 1-1/2 Stunden bei 4o C eine Lösung von 1,4 g Chromtrioxyd in 20 ml 9O?oiger wässriger Essigsäure eingetropft, wobei eine Temperaturerhöhung über 4o C hinaus vermieden wird. Es wird dann weitere 4-1/2 Stunden bei 4o C gerührt, worauf in 1 1 Methylenchlorid eingegossen und, wie unter 2 a) beschrieben, aufgearbeitet und weiterbehandelt wird. Man erhält 1,8 g Spironolacton von dem gleichen Reinheitsgrad, wie unter 2 a) beschrieben.
-16-0 9 8 15/1093

Claims (1)

  1. - i6 - 22A8835
    Patentansprüche ; -
    Verfahren zur Herstellung von ß-(3-Keto-7*<-thioacyl-17ß-hydroxy-4-androsten-17^aOyI)-propionsäurelactonen der allgemeinen Formel I
    V-,
    (r)
    in der R1 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R_ einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ß-(3-Keto-17ß~hydroxy-4,6-androstadien-17«-ylJ-propionaldehyd-cyclohalbacetalalkylgiykoside der allgemeinen Formel II
    (li)
    in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R„ einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, mit Thiocarbonsäuren unter Zusatz von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu den 3- (3' -Keto-7<X' -thioacyl- 17ß ' -hydroxy-4»-androsten-17%<.' ylJ-propionaldehyd-cyclobalbacetal-alkylglykosiden der allgemeinen Formel III
    -17-409815/1093
    (eh)
    in der
    R und R_ die oben angegebenen Bedeutungen
    1_
    haben, umsetzt und axe so erhaltenen Verbindungen in saurer Lösung unter Abspaltung des Alkylglykosidorestes in der Cyclohalbacetalgruppe zu den entsprechenden ^■Lactonen der allgemeinen Formel I oxydiert.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Alkohole, vorzugsweise Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, Aethylenglykol oder Diaethylenglykol, Aether, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dxmethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Aceton verwendet.
    Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,01 bis 10 Volumenteile, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Volumenteile Wasser, bezogen auf 1 Voluraenteil des eingesetzten organischen Lösungsmittels, verwendet.
    Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man je Mol Steroid der Formel II 1 bis 30 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 3»5 Mol der Thiocarbonsäure verwendet.
    Verbindungen der Formel
    -18-
    -409815/1093
    worin R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Rp und R Alkylreste mit je 1 bis 5 C-Atomen bedeuten.
    6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rq und Ro für eine Methylgruppe stehen.
    4098 15/1093
DE19722248835 1972-10-05 1972-10-05 Verfahren zur herstellung von beta-(3keto-7 alpha-thioacyl-17beta-hydroxy-4androsten-17 alpha-yl)-propionsaeure- gamma lactonen Pending DE2248835A1 (de)

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