DE2248835A1 - Verfahren zur herstellung von beta-(3keto-7 alpha-thioacyl-17beta-hydroxy-4androsten-17 alpha-yl)-propionsaeure- gamma lactonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von beta-(3keto-7 alpha-thioacyl-17beta-hydroxy-4androsten-17 alpha-yl)-propionsaeure- gamma lactonenInfo
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Description
FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: HOE 72/F 294
Datum: 4,- Oktober 1972 Dr.B/hka
Verfahren zur Hei-steilung von ß- (3~Keto-7>C-thioacyl-1 7ßhydroxy-4-androsten-17bc-yl
)-propionsäure-y^-lactonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, vorteilhaftes
Verfahren zur Herstellung von ß-(3-Keto-7<oc-thioacyl-17ßhydroxy-4-androsten-1
7°i.-yl) -propionsäure-^· Iac tonen der
allgemeinen Formel I
"VoR2
in der R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und
R2 einen Alkylr^st mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, bei dem
man ß- (3-ICeto-1 7ß-hydroxy-4,6-androStadien-17<X.-yl )-propionaldö/hyd-cyclohalbacetai-alkyl-.glykoside
der allgemeinen Formel II
409815/1093
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und
R_ einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, mit
Thiocarbonsäuren unter Zusatz von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu den
3- ( 3 · -Keto-?* ' - thioacyl- 1 7ß · -hydroxy-4 ' -androsten- 1 7oc» yl)-propion-aldehyd-cyclohalbacetal-alkylglykosiden
der allgemeinen Formel III
in der R , R und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen in saurer Lösung unter Abspaltung des Alkyl-glykosidorestes in der Cyclohalbacetalgruppe
zu den entsprechenden ^-Lactonen der allgemeinen
Formel I oxydiert.
Bisher war es nicht möglich, 3-(3 ' -Ke to-Toc? -thioacyl- 17ß '-hydroxy-4
· -androsten-1 70C1 -yl J-propionaldehyd-cyclohalbacetal·
alkylglykoside herzustellen, da bei der Addition von Thiocarbonsäuren, wie Thioessigsäure, an das Dienonsystem von
-3-AO 98 1 S/ 1 093
Verbindungen der Formel II gleichzeitig die Alkylglykosidgruppe im Propionaldehyd-cyclohalbacetal-Rest durch die
Thiocarbonsäure substituiert wird und daher die entsprechenden 3-(3MCeto-7V-thioacyl-17k-hydroxy-4!-androsten-17oC-yl)-propxonsäurealdehyd-cyclohalbacetal-1-thioacylate
der allgemeinen Formel IV
(IV)
f'"'"iSCOR
erhalten werden, in der R einen Alkylrest von 1 bis 5
C-Atomen bedeutet.
Bei der Oxydation von Verbindungen der Formel IV werden jedoch neben den entsprechenden ^-Lactonverbindungen gewöhnlich
auch Nebenprodukte gebildet, die - falls ein sehr reines Produkt gewünscht wird - durch v.erhältnismässig
aufwendige Reinigungsoperationen, insbesondere durch Chromatographie entfernt werden müssen (deutsche Patentanmeldung
P 22 37 1^+3.3 - HOE 72/F 223).
Dagegen werden überraschenderweise die im Verlauf des erfindungsgemässen
Verfahrens erhaltenen Propionaldehyd-cyclohalbacetal-alkylglykoside
der allgemeinen Formel III wesentlich schneller und schonender zu den Spironolactonen der
allgemeinen Formel I oxydiert. Demzufolge erhält man hier die Verfahrensprodukte von vornherein in einer wesentlich
reineren Form. In geringfügigem Masse gebildete Beiprodukte können durch einfache Operationen, wie z.B. Umkristallisie-
409815M093
- * - . 224883b
ren, vollständig abgetrennt werden. Darüber hinaus werden in der Oxydationsstufe auch wesentlich bessere Ausbeuten
als bei der Oxydation der entsprechenden Dithioacylverbindungen
erhalten.
Als Ausgangssubstanzen für das erfxndungsgemasse Verfahren
kommen folgende 3-Keto-^,6-dien-steroide in Frage:
ß-(3-Keto-1 7ß-hydroxy-'*, 6-androstadien-1 7*C-yl )-propionaldehydcyclohalbacetal-methylglykosid,
-aethylglykosid, -propylglykosid, -butylglykosid und-pentylglykosid sowie die 19-Nor-derivate
dieser Verbindungen. Die Alkylgruppe im Alkylglykosidrest
kann auch verzweigt sein. Im übrigen kommt der Struktur der Alkylgruppe nur untergeordnete Bedeutung zu,
da diese im Verlauf dos Verfahrens ohnehin abgespalten wird. Wegen der leichteren Zugänglichkeit ist die Verwendung des
Aethyl- und besonders des MethyJLglykosids bevorzugt.
Diese Substanzen können hergestellt werden, indem man
17-Ketosteroide der allgemeinen Formel
in der R^ OH, O-Acyl, O-Alkyl oder O-Aryl und R' Wasserstoff
ist oder worin R1 und R1 zusammen einen Ketal-,
Hemithioketal-, Thioketal-, Enamin-, Enolester- oder Enolaether-rest
bedeuten, mit einem in situ erzeugten Organometallderivat der Formel
-5-
Λ09815/1093
,X-R
M-(CIl,,) -CJl
-ft1
worin X und X1 gleich oder verschieden sein können und ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, M ein Alkalimetallatom bedeuten und R und R1 gleich oder verschieden sein können und
einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 10 C-Atomen, bedeuten, worin R und R1 auch miteinander
verbunden sein können, sodass sie zusammen mit den Atomen X und X' und der CH-Gruppe einen Ring bilden, in welchem
Falle R und R1 vorzugsweise 2 bis 6 C-Atome enthalten, umsetzt und das erhaltene 4^-Hydroxyaeetal bzw. -hemithioacetal
bzw. -thioacetal der allgemeinen Formel
no
-X-R
-X'-R'
in der R1 OH, 0-Alkyl oder O-Aryl und R' Wasserstoff ist
oder R' und R1 zusammen sowie X, X1, R und R1 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, nach an sich bekannten Methoden solvolysiert sowie in den so erhaltenen Steroidhalbacetalen
die in der Halbacetalgruppe gegebenenfalls befindliche HydroxygruOpe gleichzeitig oder anschliessend veraethert
und die so erhaltene Verbindung der Formel
-6-
4098 15/109
worin R1
OH und R·
Wasserstoff oder R' und R1
0, und
R' einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, nach an
sich bekannten Methoden entweder durch übliche Oxydation der freien 3-Hydroxygruppe und Dehydrierung oder - wenn
schon im Ring A die 3-Ketogruppo vorliegt - nur durch Dehydrierung
in die entsprechenden 6-Dehydro-Derivate der allgemeinen Formel
überführt (deutsche Patentanmeldung P 22 37 1^3.3 - HOE 72/
F 223). Die Herstellung der 19-Nor-Derivate erfolgt in entsprechender
Weise. Die Herstellung des ß-(3-Koto-17ß-hydroxyk,6-androstadien-17^-ylJ-propionaldehyd-cyclohalbacetalmethylglykosids
kann in besonders vorteilhafter Weise dadurch
erfolgen, dass man ß-(3ß»17ß-Dihydroxy-5~androsten-17
<X.-yl )-propionaldehyd-aethylenacetal nach der Methode von
Oppenauer oxydiert und das erhaltene ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-1
7°C-yl )-propionaldehyd-aethylenacetal mit Chlor-
— 7—
A09815/1093
anil in Methanol unter gleichzeitiger Cyclisierung dehydriert (deutsche Patentanmeldung P - HOE 72/F 293 ).
Zur Durchführung des erfindungsgeraässen Verfahrens wird in
der ersten Reaktionsstufe das als Ausgangsstoff dienende
Steroid in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst und mit 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 0,5
Volumenteilen Wasser, bezogen atif 1 Volumenteil des eingesetzten
Lösungsmittels versetzt. Als mit Wasser mischbare Lösungsmittel kommen vor allem in Frage:
Alkohole, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, Aethylenglykol
oder Diaethylenglykol; Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxanj sowie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder
Aceton.
Die im Einzelfall günstigste Wassermenge wird vor allem durch
das Lösungsvermögen des verwendeten Lösungsmittels für das jeweils verwendete Steroid bestimmt und kann durch Vorversuche
leicht ermittelt werden. '
Anschliessend gibt man zum Reaktionsgemisch eine Thiocarbonsäure,
wie Thioessigsäure, Thiopropionsäure, Thiobuttersäure
oder Thiovaleriansäure in Anteilen von 1 bis 30» vorzugsweise
1,5 bis 3»5 Mol, je Mol eingesetztes Steroid. Die Reaktionsdauer beträgt 1 Minute bis zu 240 Stunden, vorzugsweise 1 bis
48 Stunden, bei Temperaturen von -70 C bis zum Siedepunkt
des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur zwischen 0 und ^O C; Man kann auch die Thiocarbonsäure,
das Lösungsmittel, Wasser und Steroid in anderer Reihenfolge zusammengeben und die Reaktion durchführen.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte der ersten Reaktionsstufe erfolgt entweder dadurch, dass man das Reaktionsgemisch
-8-
409815/10S3
auf Wasser giesst, wobei die Verfahrensprodukte in einer abfiltrierbaren
Form anfallen, vas für die technische Ausführting
sehr von Vorteil ist, oder dass man diese nach dem Eingiessen in Wasser in üblicher Weise mit inerten organischen
Lösungsmitteln, wie Aether, Chloroform, Methylenchlorid,
Benzol, Toluol oder Essigsäureaethylester extrahiert und dann in üblicher Weise isoliert und gegebenenfalls umkristallisiert.
Die so in sehr guten bis zu quantitativen Ausbeuten erhaltenen Reaktionsprodukte können ohne Umkristallisation bzw.
Weiterbehandlung in die folgende Oxydationsreaktion eingesetzt werden.
Bei der oben geschilderten Reaktion ist es sehr überraschend,
dass die Thiocarbonsäuren selektiv nur an das 3-Keto-4,6-diensystem
unter Bildung der entsprechenden T^t—Thioacylverbindungen
addiert werden, ohne dass dabei, wie es erfahrungsgemäss beim Arbeiten mit Thiocarbonsäuren ohne Wasserzusatz
der Fall ist, die Alkylglykosidgruppe im Propionaldehyd-cyclohalbacetalrest
gleichfalls durch den Thiocarbonsäurerest substituiert wird.
Die in der zweiten Reaktionsstufe durchzuführende Oxydation
kann grundsätzlich mit allen Oxydationsmitteln erfolgen, die in saurer Lösung Aldehyde zu Säuren oder Cyclohalbacetale
zu Lactonen oxydieren können. Besonders geeignete Oxydationsmittel sind Chromtrioxyd in saurer Lösung, insbesondere in
niederen Alkancarbonsäuren, wie Essig-, Propion- oder Buttersäure
als Lösungsmittel, oder auch Chromschwefelsäure in den genannten Alkancarbonsäuren, wobei gegebenenfalls auch Wasser
zugesetzt werden kann. Aber auch Chromschwefelsäure oder
Chromtrioxyd in Aceton oder Dioxan oder Tetrahydrofuran,
-9-409 8 15/1093
wobei auch hier Wasser zugesetzt werden kann, können Verwendung finden. In allen Fällen kann aber auch ein Chromsäuresalz,
wie z.B. Natriumchromat, das in saurer Lösung zur Chromsäure bzw. Chromtrioxyd umgesetzt wird, Verwendung
finden.
Andere Oxydationsmittel, die für die Reaktion verwendet werden können, sind z-.B. Salpetersäure oder salpetrige Säure
bzw. Stickoxyde, insbesondere Distickstofftetroxyd, ferner
Hypophalogenite, insbesondere HOBr, HOCl oder, N-Bronisuccinimid
bzw. N-Chlorsuccinimid in saurer Lösung. Weiterhin lässt sich die Oxydation mit saurer Permanganatlösung,
insbesondere schwefelsaurer Kaliumpermanganatlösung, oder
auch unter Verwendung von Persäuren, z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthaisäure,
durchführen.
Die Oxydation wird im allgemeinen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Eisessig, Acetanhydrid, Aceton, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Dirnethylsulfoxyd oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen,
wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Reaktion
auch in Anwesenheit von Wasser erfolgen. Der Zusatz von Wasser ist besonders dann von Vorteil, wenn Salpetersäure,
salpetrige Säure oder Permanganate als Oxydationsmittel verwendet werden.
Die Reaktxonstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen -20 und +80 C. Die Reaktionszeiten liegen je nach Oxydationsmittel
und Reaktionstemperatur zwischen etwa 1 Minute und 48 Stunden.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte erfolgt nach üblichen
-10-
40981-5/1093
Methodeiii beispielsweise durch Wessen auf Wasser, Extrahieren mit einem inerten organischen Lösungsmittel und Umkristallisieren
des erhaltenen Rückstandes aus geeigneten Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen.
Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungεform des erfindungsgemässen
Verfahrens dieser zweiten Reaktionsstufe wird zu einer Lösung des ß- (3-KOtO-T0C- thioacyl- 1 7ß-hydroxy-^f'6-androStadien-1
7oc-yl J-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosids
in Eisessig innerhalb 2 bis 5 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C eine Lösung von 1,2 bis 2 Moläqu.
Chromtrioxyd, bezogen auf eingesetztes Steroid, in wässriger Schwefelsäure zugegeben. Nach weiteren 1 bis 6 Stunden Rühren
bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C kann in der oben
angeführten üblichen Weise aufgearbeitet werden. Zur Abtrennung von eventuell noch vorhandenen geringfügigen Mengen Ausgangsmaterial
oder von eventuell während der Reaktion in geringfügigen Mengen entstandenen Beiprodukten kristallisiert
man die erhaltenen Rohprodukte zweckmässigerweise aus geeigneten Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen, so z.B. in
vorteilhafter Weise nacheinander aus Methanol, gegebenenfalls
unter Zusatz von etwas Aceton und aus Tsopropanol / Diisopropylaether bzw. Isopropanol / Diaethylaether um.
Die Verfahrensprodukte fallen in einem solchen Reinheitsgrad an, dass eine chroraatographische Reinigung, deren technische
Durchführung mit einem erheblichen operativen Aufwand verbunden ist, nicht erforderlich ist. Im Vergleich zu dem in
der Patentanmeldung P 22 37 1^3·3 angegebenen Verfahren zur
Herstellung von Spironolacton erhält mtin nach dem erfindungsgemässen
Verfahren das Produkt in der etwa doppelten bio dreifachen Ausbeute.
-11-
409815/1093
Gegenüber dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Spironolacton
(vergl. Ehrhart / Ruschig "Arzneimittel"» Seite 953 und 1000 (1968)) besitzt das vorliegende Verfahren den Vorteil,
dass zu dessen Herstellung weniger Stufen erforderlich sind, das Arbeiten mit dem schwierig und gefährlich zu handhabenden
Acetylen entfällt und ausserdem Spironolacton in wesentlich höherer Ausbeute erhalten wird.
Die Verfahrensprodukte, vor allem das Spironolacton, zeichnen
sich durch ihre Antialdosteronwirkung aus.
-12-
A 0 9 8 1 5 / 1 0 9 3
Beispiel 1;
a) Zu einer Lösung von 35,7 g ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-U,6-androstadien-1
TbC-yl J-propionaldehyd-cyclohalbacetalmethylglykosid
in einem Gemisch aus 1^2,5 ml Methanol
und 35» 7 nil Wasser werden 17» 7 ml Thioessigsäure hinzu
gefügt (eine eventuell unvollständige Auflösung des Steroids beeinträchtigt die Reaktion nicht, da während
des Reaktionsverlaufs unter Rühren allmählich vollstän
dige Auflösung der Substanz erfolgt). Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 20 C und giesst es an
schliessend unter Rühren in 1 1 Wasser ein, wobei ein Niederschlag ausfällt. Man neutralisiert die wässrige
Phase und filtriert den Niederschlag nach einigen Stun den Stehen ab. Der so erhaltene Niederschlag wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P9O1
getrocknet. Man erhält ^0,2 g ß-( 3-Keto-7«c-thioacetyl-1
7ß-hydroxy-^-androsten- 1 T^C-yl )-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid
als amorphes Rohprodukt, das ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktion eingesetzt
wird.
Schmp.^-90° C (Tottoli-Apparat).
Schmp.^-90° C (Tottoli-Apparat).
UV: (Methanol): \ max = 238 mm (£ = 19500);
Kein Maximum bei ^ max 280/um (Dienonstruktur) mehr vorhanden.
IR (KI3r):
IR-Spektrum (in KBr, nur charakteristische Banden angeführt):
29^0, 1670 - 1685, 1615, 1^30, 1370, 1350,
1325, 1265, 1235, 1200, 1125, 1095, 1035, 1005, 9'»5»
86O, 630 cm"1.
409815/1093
p-Toluolsulfonsäure besprüht; 10 Minuten auf 100 C er-
DC (DünnschichtChromatographie): (2 mal mit Essigester /
Cyclohexan 1:1 entwickelt; mit 2O proz. aethanolischer
p-Tolui
hitzt)
hitzt)
Rf:^O,55 (relativ)
b) Zu einer Lösung von 5 S ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-1
7tx--yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetalmethylglykosid
in einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser gibt man unter Rühren 2,5 ml
Thioessigsäure hinzu. Man rührt 18 Stunden bei 20 C und giesst anschliessend das Reaktionsgemisch in 400 ml
Wasser ein. Nach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbonat extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die
Auszüge mit Wasser, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Man -erhält das ß-(3-Ke-to-7oc-thi
ο acetyl- 1 7ß-hydroxy-4-androsten-1 7«-yl )-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid
als Rückstand (6,5 s)ι der ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktion
eingesetzt wird.
a) Zu einer Lösung von 6 g ß- (3-Keto-7oC-thioacetyl-17ßhydroxy-4-androsten-17°C-yl
)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid in 60 ml Eisessig werden innerhalb
von 3 Stunden bei ^O C unter Rühren eine Lösung
von 1,95 S Chromtrioxyd in 14,3 ml Wasser und 1,48 ml
konz. Schwefelsäure eingetropft. Nach 2 Stunden Rühren
bei k0 C wird das Reaktionsgemisch in 800 ml Methylen-
-14-Λ09815/1093
Chlorid eingetragen, der im Reaktionsgefäss verbliebene
Rückstand von Chromverbindungen 3 mal mit jo 50 nil
Methylenchlorid digeriert und die vereinigten Methylenchloridphasen bzw. Ektrakte mit Wasser ge.waschen (3 mal)
und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend destilliert man das Methylenchlorid im Vakuum bei kO C
ab und digeriert den erhaltenen amorphen Rückstand mit 20 rnl Methanol, wobei das Reaktionsprodukt kristallisiert.
Nach dem Abfiltrieren wird das erhaltene rohe Spironolacton (^,39 g) in 20 bis 30 ml Aceton gelöst
und mit etwa 1 g Tierkohle versetzt. Nach kurzem Aufkochen wird über ein Klärschichtfilter abfiltriert, der
Filterrückstand mehrmals mit Aceton nachgewaschen und die vereinigten Acetonfiltrate im Vakuum eingeengt. Der
erhaltene Rückstand wird nacheinander aus Methanol / Aceton (ca. 12 ml zu h ml) und Propanol-2 / Diisopropylaether
umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 2,85 g ß-(3-Keto-7oC-thioacetyl-17ß-hydroxy-U-androsten-17«.-yl)-propionsäure-y-lacton
(= Spironolacton) vom Schmp. 200 bis 201° C (Tottoli-Schmelzpunktapparat).
/i_7f= -33,8° (C = 0,5; HCCl3)
UV: \ max = 238/um (£ = 20300)
(Methanol)
(Methanol)
DC: (2 mal mit Essigester / Cyclohexan 1 : 1 entwickelt; mit 20 proz. aethanolischer p-Toluolsulfonsäure besprüht;
10 Minuten auf 100° C erhitzt)
R_: 0,3 (relativ, keine weiteren Flecke)
IR (KBr): vollkommen identisch mit authentischem Spironolacton
-15-
409815/1093
b) Zu einer Lösung von 5 g ß- (3-Keto-7<X- thioacetyl-17ßhydroxy-4-androsten-1
7<?C-yl)-pi>opionaldehyd-cyGlohalbacetal-methylglykosid
in I65 ml Aceton wird bei 0 C
unter Rühren innerhalb von 20 Minuten 7»8 ml Jones-Reagenz
(Herstellung: Zu einer Lösung von 13»36 g
Chromtrioxyd in 30 ml Wasser wird bei 0 C 11,5 ml konz, Schwefelsäure zugetropft; anschliessend wird mit Wasser
bei 20° C auf 50 ml aufgefüllt) zügetropft. Nach 2-1/2
Stunden Rühren bei 0 C wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Methylenchlorid eingetragen. Man wäscht die
Methylenchlorid-Phase mehrmals mit Wasser, trocknet sie
und destilliert im Vakuum ab. Der erhaltene Rückstand wird, wie unter 2 a) beschrieben, weiterbehandelt. Man
erhält 2,4 g Spironolacton von dem gleichen Reinheitsgrad,
wie unter 2 a) beschrieben.
c) Zu einer Lösung von 4,3 g ß- (3-Keto-7«<.-thioacetyl- 17ßhydroxy-4-androsten-17cC-yl)-propionaldehyd-cyclohalbaeetal-methylglykosid
in 86,5 ml Eisessig wird unter Rühren innerhalb von 1-1/2 Stunden bei 4o C eine Lösung
von 1,4 g Chromtrioxyd in 20 ml 9O?oiger wässriger Essigsäure
eingetropft, wobei eine Temperaturerhöhung über 4o C hinaus vermieden wird. Es wird dann weitere 4-1/2
Stunden bei 4o C gerührt, worauf in 1 1 Methylenchlorid
eingegossen und, wie unter 2 a) beschrieben, aufgearbeitet und weiterbehandelt wird. Man erhält 1,8 g Spironolacton
von dem gleichen Reinheitsgrad, wie unter 2 a) beschrieben.
-16-0 9 8 15/1093
Claims (1)
- - i6 - 22A8835Patentansprüche ; -Verfahren zur Herstellung von ß-(3-Keto-7*<-thioacyl-17ß-hydroxy-4-androsten-17^aOyI)-propionsäurelactonen der allgemeinen Formel IV-,(r)in der R1 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R_ einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ß-(3-Keto-17ß~hydroxy-4,6-androstadien-17«-ylJ-propionaldehyd-cyclohalbacetalalkylgiykoside der allgemeinen Formel II(li)in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R„ einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, mit Thiocarbonsäuren unter Zusatz von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu den 3- (3' -Keto-7<X' -thioacyl- 17ß ' -hydroxy-4»-androsten-17%<.' ylJ-propionaldehyd-cyclobalbacetal-alkylglykosiden der allgemeinen Formel III-17-409815/1093(eh)in derR und R_ die oben angegebenen Bedeutungen1_
haben, umsetzt und axe so erhaltenen Verbindungen in saurer Lösung unter Abspaltung des Alkylglykosidorestes in der Cyclohalbacetalgruppe zu den entsprechenden ^■Lactonen der allgemeinen Formel I oxydiert.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Alkohole, vorzugsweise Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, Aethylenglykol oder Diaethylenglykol, Aether, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dxmethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Aceton verwendet.Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,01 bis 10 Volumenteile, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Volumenteile Wasser, bezogen auf 1 Voluraenteil des eingesetzten organischen Lösungsmittels, verwendet.Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man je Mol Steroid der Formel II 1 bis 30 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 3»5 Mol der Thiocarbonsäure verwendet.Verbindungen der Formel-18--409815/1093worin R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Rp und R Alkylreste mit je 1 bis 5 C-Atomen bedeuten.6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rq und Ro für eine Methylgruppe stehen.4098 15/1093
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