DE2248834A1

DE2248834A1 - Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17 alpha-yl)-propionsaeuregamma -lacton

Info

Publication number: DE2248834A1
Application number: DE19722248834
Authority: DE
Inventors: Richard Dr Brodersen; Kurt Dr Radscheit; Ulrich Dr Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-10-05
Filing date: 1972-10-05
Publication date: 1974-04-11
Also published as: AT331429B; AU6094973A; US3847906A; DK131634B; FI50986B; CA1020542A; FI50986C; FR2217325B1; ATA846773A; BE805720A; SE385907B; CH606105A5; GB1450425A; AU474743B2; JPS4970957A; DK131634C; ES419203A1; FR2217325A1; NL7313395A

Description

PAEBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT 2248834

vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen: HOE 72/P 293

Datum; 4. Oktober 1972 Dr.B/Schac

Verfahren zur Herstellung von ß-(3-Keto~7Ä-acetylthio-17ßhydroxy-4~androsten-17A!-yl)-propionsäure-}f-lacton

Oas wegen seiner Antialdosteron-Wirkung bekannte ß-(3-Keto-7a:-aeetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-17iX-yl)-propionsäure- ^-lacton (Spironolacton) kann nach einer "bevorzugten Ausfiihrungsform des in der deutschen Patentanmeldung P 22 37 143.3 (HOE 72/P 223) angegebenen Verfahrens in vorteilhafter Weise hergestellt werden, indem man Anärosteriolon._mit der in situ hergestellten Organometallverbindung aus ß-Chlorpropionaldehydäthylenacetal und Lithium zum ß-(3ß, 17ß-I)ihydrqxy-5-androsten-17oi'-yl)-propionaldehyd-äthylenacetal umsetzt, diese Verbindung mit einer Mischung von Methanol/Salzsäure zum ß-(3ß,17ß-Dihydroxy-S-androsten-^tf-yli-propionaldehyd-cyclohalbacetalmethylglykosid cyolisiert, das Methylglykosid nach dem Verfahren von Oppenauer zum ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten
-^a-ylj-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid oxydiert, das 3-Keton mit Chloranil in methanolischer Lösung zum entsprechenden ß-(3-Keto-17ß~hydroxy-4,6-androstadien-17(x-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid dehydriert,
letzteres mit Thioessigsäure zum 3~(3 '-Keto-7¹«--thioacetyl-

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-17'ß-hydroxy-4'-androsten-17 tt-ylj-propionaldehyd-cyclohalbacetal-1-thioacetat umsetzt und diese Verbindung mit Chromsäure oxydiert. Man erhält so Spironolacton in einer Gesamtausbeute von etwa 12 °/>, bezogen auf eingesetztes Androstenolon.

Es wurde nun gefunden, daß man ß-(3-KCtO-Tb*-acetylthio-17ßhydroxy-4-androsten-17<x-yl)-propionsäure-3"-lacton in noch wirtschaftlicherer Weise erhält, wenn man ß-(3ß_t^ß-Dihy S-androsten-^tX-ylJ-propionaldehyd-äthylenacetal nach der Methode von Oppenauer oxydiert, das erhaltene ß-(3-Keto-17ßhydroxy-4-androsten-17i*-yl)-propionaldehyd-äthylenacetal mit Chloranil in Methanol unter gleichzeitiger Cyclisierung dehydriert, das so erhaltene ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-an<lr08tadien-^oi-ylj-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid mit Thioesaigsäure umsetzt und das erhaltene 3-(3'-Keto-7txthioacetyl-ri7*ß-hydroxy-4¹-androsten-17 '«-yl)-propionaldehydcyclohalbacetal-1-thioacetat mit Chromsäure zum entsprechenden ^-Lacton oxydiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft demnach nach folgendem Schema:

(D

Oppenauer-Oxydation

/,09815/1092

J CH₂)₂ - OH

.0-1

Ό J

(H)

Chloranil Methanol

CH₅O

/

(in)

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CH₃CSH

\y

CH,CS

O O J

CrO,

(IV)

0-

0 /

(V)

Es ist bekannt, (siehe Org. Reactions VoI 6, S. 233), daß die Isolierung von kristallinen Reaktionsprodukten aus Oppenauer-Reaktionen sehr oft Schwierigkeiten macht, da daneben Kondensationsprodukte, wie z.B. Mesityloxyd bei der Verwendung
von Aceton als Hydridacceptor, entstehen, die das Kristallisieren der Reaktionsprodukte sehr oft erschweren bzw. verhindern.

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So kann auch laut dem in der Patentanmeldung P 22 37 H3.3 (Hoe 72/P 223) beschriebenen Verfahren das durch Oppenauer-Oxydation des ß-(3ß,17ß-Dihydro-5-androsten-17Ä-yl)-propionaldehyd-eyclohalbacetal-methylglykosidserhaltene ß-(3-Keto- ^ß-hydroxy-^androsten-^iX-ylJ-propionaldehyd-cyclohalbacetalmethylglykosid nur als amorpher Destillationsrückstand gewonnen werden, der aus dem Diastereomerengemisch des ß~(3-Keto-17ßhydroxy-4-androsten-17t>c-yl )-propionaldehyd-cyclohalbacetalmethylglykosids und unerwünschten Kondensationsprödukten besteht. Im weiteren Verlauf der Herstellung von Spironolacton ist daher bei diesem Verfahren eine Reinigungsstufe, vorzugsweise eine chromatographische Reinigung, auf einer geeigneten Zwischenstufe erforderlich (z.B. auf der Stufe des ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4»6-androstadien-17of-yl)-propionaldehyd-cyclohalb-acetal-methylglykosids)", deren technische Durchführung nur mit zusätzlichem apparativen Aufwand, geringem Durchsatz und größeren Ausbeuteverlusten möglich ist. · ■

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der Oppenauer-Oxydation von ß-(3ß,17ß-Dihydroxy-5-androsten-17o*-yl)-propionaldehyd-äthyl'enacetal (I) das ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-17tf-yl)-propionaldehyd-äthylenacetal (II) in hoher Ausbeute kristallin erhalten wird, sodaß eine chromatographische Reinigung auf dieser oder einer der nächsten Stufen des Verfahrens nicht erforderlich ist. Weiterhin wurde gefunden, daß die Dehydrierung des ß-(3'-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-17cx-yl)-propionaldehyd-äthylenacetals (II) mit Chloranil in Methanol nicht nur zum entsprechenden <^v' -Dien-3-on führt, sondern daß während der gleichen Reaktion durch das aus dem Chloranil entstehende Tetrachlorhydrochinon aus dem 17-ständigen Hydroxypropionaldehyd-äthylenacetal-Rest das entsprechende Cyclohalbacetal-methylglykosid (III) gebildet wird.

Gegenüber dem bereits vorgeschlagenen Verfahren zur Herstellung von Spironolacton.zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren dadurch aus, daß es einfacher durchzuführen ist, eine Stufe weniger umfaßt und Spironolacton in einer um das etwa 3-fache

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größeren Gesamtausbeute erhalten wird.

Das beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete ß-(3ß,17ß-Dihydroxy-5-androsten-17ot-yl)-propionaldeh.ydäthylenacetal kann nach dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung P 22 37 H3.3 (Hoe 72/P 223) durch Umsetzen von Androstenolon mit in situ erzeugtem ß-Lithiumpropionaldehydäthylenacetal hergestellt werden.

Die Oxydation nach Oppenauer wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei als Alkoxid Aluminium-tert-butylat oder Aluminium-isopropylat, als Keton Aceton oder Cyclohexanon und als Lösungsmittel Benzol oder Toluol vorzugsweise verwendet werden (vgl. "Steroid Reactions" von Carl Djerassi, Holden-Day Inc., San Francisco 1963, S. 89 ff.). Die Aufarbeitung erfolgt in an sich üblicher Weise, beispielsweise durch Einrühren des Reaktionsgemisches in Wasser und Abtrennen der organischen Phase, aus der dann nach Einengen und gegebenenfalls Zufügen eines Lösungsmittels, in dem das gewünschte Produkt nur wenig löslich ist, das ß-(3-Keto-17ßhydroxy-4-androsten-17 <*-yl)-propionaldehyd-äthylenacetal in kristalliner Form gewonnen werden kann.

Die Dehydrierung der Verbindung der Formel (II) in Methanol unter gleichzeitiger Cyclisierung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorgenommen. Die Isolierung des Produktes erfolgt in herkömmlicher Weise, beispielsv/eise durch Einrühren der Reaktionslösung in Wasser und nachfolgende Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel. Eine weitere Reinigung des erhaltenen Rohproduktes ist im allgemeinen nicht erforderlich.

Die Herstellung des Dithioacetats (IV) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (III) geschieht in der Weise, daß man das Steroid in Thioessigsäure als Lösungsmittel erwärmt, vorzugsweise auf Siedetemperatur.

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Das erfindungsgemäße Verfahren "besteht weiterhin darin, daß das so erhaltene Dithioacetat (IV) in saurer Lösung unter Abspaltung der Thioacetylgruppe im Cyclo-halbacetal mit Chromsäure zum Spironolacton (V) oxydiert wird.

Es war nicht anzunehmen, daß die Oxydation zum ß-(3-Keto-7cxacetylthio-1?ß-hydroxy-4-androsten-1 loi-yl )-propion-säure-7~· lacton in saurem Medium möglich sein würde, da unter diesen Bedingungen mit einer Eliminierung von Thioessigsäure in Verstellung gerechnet werden mußte. Oa normalerweise /y steroide unter dem Einfluß von Protonen enolisiert werden und die in dem so entstehenden Enol allylständige Acetylgruppe einer Eliminierung besonders leicht zugänglich ist, mußte man vielmehr annehmen, daß unter Abspaltung von Thioessigsäure die Bildung des 3-Keto-4, 6-dien-Systems entsprechend dem folgenden Reaktionsmechanisrnus begünstigt sein würde;

"S-CO-CH,

HS-COCH,

Überraschenderweise bleibt jedoch bei der Oxydation nach dem Verfahren der Erfindung die Thiöacetylgruppe erhalten. Das war umso weniger anzunehmen, als im allgemeinen über ein Hetero-atom gebundene Substituenten in 7o(-Steilung in einem 3-Keto-4-en-steroid wenig stabil sind. So ist z.B. eine 7cc-Acet-oxygruppe in einem solchen Steroid erfahrungsgemäß so instabil, daß sie häufig schon unter mildesten Bedingungen, beispielsweise schon bei einer Chromatographie an alkalifreiem Aluminiumoxyd, eliminiert wird unter Bildung des entsprechenden 3--Keto-4,6-diens (vgl. z.B. Helvetica Öhimica Acta,

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Band 38, Seite 387, 1955). Eine 7tf-Hydroxygruppe eines 3-Keto-4-en-steroids wird bekanntlich sowohl im sauren als auch im alkalischen Medium sehr leicht unter Eliminierung von HpO und unter Ausbildung einer 6,7-Doppelbindung abgespalten.

Da von 7(Y-Acetylthio- ^x-3-keto-steroiden bekannt ist, daß sie im alkalischen Medium unter Bildung des entsprechenden 3-Keto-4,6-diens Thioessigsäure abspalten (vergl. Journal of Organic Chemistry, Band 26, Seite 3922, 1961) war infolgedessen auch bei einer Reaktion im sauren Bereich zu erwarten, daß sich die 7<a'-Acetylthioverbindungen analog den 7 -Hydroxyverbindungen verhalten und das 3-Keto~4,6-dien bilden würden. Im vorliegenden Fall bleibt jedoch überraschenderweise die Acetylthiogruppe in 7*-Stellung erhalten.

Die Oxydation wird mit Chromtrioxyd in saurer Lösung, insbesondere in niederen Alkancarbonsäuren, wie Essig-, Propion- oder Buttersäure als Lösungsmittel, vorzugsweise Eisessig oder auch Chromschwefelsäure in Aceton durchgeführt.

Die Reaktionstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen 0° und 80⁰C. Die Reaktionszeiten liegen je nach Oxydationsmittel und Reaktionstemperatur zwischen 10 Minuten und 48 Stunden. Das nach üblicher Extraktion gewonnene Rohprodukt wird anschließend chromatographisch gereinigt.

Gegenüber dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Spironolacton (vergl. Ehrhart/Ruschig "Arzneimittel", Seite 953 und 1000 (1968)) besitzt das vorliegende Verfahren den Vorteil, daß zu dessen Herstellung weniger Stufen rforderlich sind, das Arbeiten mit dem schwierig und gefährlich zu handhabenden Acetylen entfällt und außerdem Spironolacton in erheblich höherer Ausbeute erhalten wird.

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Beispiel '.1

ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-17^-yl)-propionaldeh.yd·- äthylenacetal (II) .

50 g ß-(3ß, 17ß-Dihydroxy-5-androsten-17i*-yl)-propionaldehydätliylenacetal (I), das in der in Beispiel 1a) der deutschen Patentanmeldung P 22 37 143.3 "beschriebenen Weise erhalten worden ist, werden in 900 ml absolutem Toluol gelöst. Zur Entfernung eventueller Feuchtigkeit werden 150 ml aus der Lösung abdestilliert. Dann werden 15g Aluminium-tert-butylat und 120 ml Aceton hinzugegeben, worauf 3 Stunden unter Rückfluß und unter Stickstoff erhitzt wird. Anschließend wird die Mischung mit 500 ml V/asser und 5 g eines Filtrierhilfsmittels (Kristalltheorit) 30 Minuten verrührt. Dann wird vom Festkörper abfiltrierl; die organische Phase im Filtrat abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Rühren im Vakuum bis auf-60 ml eingeengt. Dem 4O⁰C warmen Konzentrat werden nun unter Rühren 250 ml Di-n-butyläther portionsweise zugesetzt, anschließend weitere 30 Minuten gerührt und nach Einsetzen der,Kristallisation auf O⁶C abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit 100 ml Di-n-butyläther gewaschen und im Vakuum bei 6O⁰C getrocknet. Man erhält 40 g kristallines (II).
Schmelzpunkt: 120 - 13O⁰C

^UVs ;w = ²⁴° ^m/^u

Beispiel 2

ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17o<:-yl)-propionaldehydcyclohalbacetal-methylglykosid (III)

3»3 g kristallines ß-(3-Keto-17ß~byöröxy-4-androsten-17fli-yl)·= ;/^;:Opionaldehyd«äthyienaoetal (II) werden mit (52 ml Methanol "τ.'Λ 2j 59 g ChloreKdl versetst imä di<3 Misohiaag 3 Stwaöesi am RliQliSluu gefccafe'üa AasölilieBeaS u/irfi mit 120 elL Waasei¹ verrükrt-

ί ■:■;■':■ - > 5 /'if V,

- ¹⁰ - 224883A

und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten Methyienchloridphasen v/erden nacheinander mit 1 η-Natron·*- ; lauge, die 3 $> Natriumdithionit enthält und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die neutral gewaschene Methylenchloridlösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet, 15 Minuten mit 3 g Aluminiumoxyd (Standard, nach Brockmann) verrührt, dann filtriert und im Vakuum bei einer maximalen Badtemperatur von 5O⁰C bis zum Rückstand eingedampft. Der Destillationsrückstand (2,75 g) besteht aus amorphem ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6--. andr ο Stadien-17ot-yl)-pr opional deny d-cy c lohalbacetal-me thy 1-glykosid (III), das ohne weitere Behandlung in die nächste Verfahrensstufe (Beispiel 3) eingesetzt wird. - 285 m/U (CH_xOH), E~19000

Beispiel 3

3-(3 '-Keto-7 'iv-thioacetyl-17 'ß-hydroxy-4 '-androsten-17 bt-yl)-propionaldehyd-cyc]ohalbacetal-1-thioacetat (IV)

115 g ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17t>.-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosid (III) und 782 g Thioessigsäure werden zusammen 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die überschüssige Thioessigsäure wird im Vakuum abdestilliert und der Eindampfrückstand durch längeres Belassen am Vakuum so weit wie möglich von Thioessigsäure befreit. Der amorphe Rückstand wird ohne weitere Reinigung zur Oxydation (Beispiel 4) eingesetzt.
UV: %_max = 238 - 240 nyu (CH₃OH), EM7000

IRi IO9O - 1140 cm"¹

Beispiel 4

ß-( 3-Keto-7ot-acetylthio-17ß-hyäroxy-4-androaten-17«-yl )-

(Vj

/11 4 0 9 8 15/1092

30,6 g 3-(3^f-Keto- 7oc'-thioacetyl-.17ß'-hydroxy^'-androsten-17 'cx-yl)-propionaldehyd-cyclohalbacetal-1-thioacetat (IV)
werdeii In Tl Aceton gelöst und unter Rühren "bei. einer Temperatur von 2⁰C "bis 3°C eine Lösung von 20,45 g Chrom (Vl)-oxyd und 2'3,05 ml konzentrierte Schwefelsäure und 59»35 ml Wasser
innerhalb von 15 Minuten portionsweise zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird noch einmal die gleiche Menge Chromtrioxydlösung unter den gleichen Bedingungen zugegeben. Man rührt weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur, gießt
in 3 1 Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand anfallende ß-(3-Keto-7cx--acetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-17cv--yl)-propionsäure-^^A'-lacton wird
durch Chromatographie an 750 g Kieselgel (Elution mit Benzol/ Chloroform 7:3) und Umkristallisieren aus Äther gereinigt.

Man erhält 17 g Spironolacton; Pp.: 208 - 209⁰C, % . = 237,5 m_U(

/ max ' /

- · /12.

A093 1 5/1092

Claims

Patentansprüche:

ί 1. Verfahren zur Herstellung von ß-(3-*Keto~7<*~acetylthio-17ßhydroxy-4-androsten-17<x-yl)-propionsäure-^lacton, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-(3ß,17ß-Dihydroxy-5-androsten-1Tüt-yi)-propionaldehyd-äthylenacetal nach der Methode von Oppenauer oxydiert, das erhaltene ß-{3-Keto-17ß-hydroxy-4-androsten-17i*-yl)-propionaldehyd-äthylenacetal mit Chloranil in Methanol unter gleichzeitiger Cyclisierung dehydriert das so erhaltene ß-(3-Keto-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-•JYoc-yiJ-propionaldehyd-cyclohalbacetal-methylglykosld mit Thioessigsäure umsetzt und das erhaltene 3~(3 '-Keto-7 'octhioacetyl-17'ß-hydroxy-4'-androsten-17 \x-yl)-propionaldehydcyclohalbacetal-1-thioacetat mit Chromsäure zum entsprechenden ^-Lacton oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation nach Oppenauer mit dem System Aluminium-tertbutylat/Aceton/Toluol durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Chromsäure in Aceton oder Eisessig durchführt.

4. Verbindung der Formel

- CH

(II)

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