DE2037401B2

DE2037401B2 -

Info

Publication number: DE2037401B2
Application number: DE2037401A
Authority: DE
Inventors: Robert Dr.-Ing. Bucourt; Jean-Claude Bondy Gasc; Lucien Dr. Nedelec
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1969-07-28
Filing date: 1970-07-28
Publication date: 1979-03-29
Also published as: DE2037401A1; CH530972A; JPS4911229B1; NL7010949A; IL34993A; GB1318542A; DE2037401C3; DK130835C; US3679718A; NL171903B; IL34993A0; DK130835B; NL171903C; FR2054526A1

Description

Formelschema:

HO

(H)

R OH

15 Ester oder Äther

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7«-Methyl-4,H-dien-steroidderivate gemäß Formel I des Anspruchs 1, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Der Substituent R der Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest.

Die Ester der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise jene Ester, die sich von organischen Carbon-

jo säuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableiten, die zu der aliphatischen, acyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe gehören, wie die Ameisensäure, die Essigsäure, die Propionsäure, die Buttersäure, die Valeriansäure, die Caprinsäure, die Undecylensäure, die Oleinsäure, die Cyclopropancarbonsäure, die Cyclohexancarbonsäure, die Cyclohexylessigsäure, die Phenylessigsäure, die Benzoesäure, die Phenoxyessigsäure, die Furan-2-carbonsäure, die Nikotinsäure oder die lsonikotinsäure.

Die Äther der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise jene, die von niederen aliphatischen Alkoholen abstammen, wie dem Methanol, dem Äthanol, dem Propanol, dem Isopropanol, den Butanolen, den Pentanolen, dem Allylalkohol, den araliphatischen Alkoholen, wie dem Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie dem Tetrahydropyranol.

Die neuen Verbindungen der Formel I sowie deren Ester und Äther besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere anabolisierende und androgene Eigenschaften, wodurch sie geeignet sind zur Behandlung von Störungen des Proteinstoffwechsels, der Asthenie, der Magerkeit, der Osteoporose, der Andropause, des Alterns, von Verzögerungen der Verfestigung von Brüchen, von Störungen des Stoffwechsels bei längeren Corticotherapien, zur Behandlung des adiposogenitalen Syndroms, zur Behandlung von funktioneilen Menometrorrhagien von Fibromen zur Behandlung von Endometriose, wie zur zusätzlichen Behandlung des Brustkrebses und als

bo Vernarbungsmittel bei der Behandlung von varikösen Geschwüren.

Unter diesen Verbindungen seien insbesondere die folgenden Verbindungen genannt:

b5 3-Oxo-7«-methyl-17/?-hydroxy-östra-4,l 1 -dien,

3-Oxo-7a-methyl-17|3-acetoxy-östra-4,l 1 -dien,
3-Oxo-7«-methyl-17j8-benzyloxy-östra-4.n-dien,

3-0χο-7λ-methyl-Γ,'/J-p.opoxy-;; v.ra ·1,ί ;-dien,

3-Oxo-7<*-methyl-17ß-allyloxy-östra-4,l 1-dien, 3-Oxo-7«-methyl-13^-äthyl-17)J-hydroxy-

gona-4,11-dien, 3-Oxo-7«-methyl-13/J-äthy]-17ß-acetoxy-

gon&4,ll-dieri, 3-Oxo^7a.-methyl-\3ß-äihy\-Uß-aäyloxy-

gona-4,11-dien, 3-Oxo-7a-methyl-13p-äihyl-17/i-propoxy-

gona-4,11-dien, 3-Oxo-7«-methyl-13JJ-äthyl-17/f-benzoyloxy-

gona-4,11-dien, 3-Oxo-7«-methyl-13/?-äthyl-17/?-propionyloxy-

gona-4,11-dien, 3-Oxo-7«-methyl-13p-äthyl-17i?-benzyloxy-

gona-4,11-dien, hi

gona-4,11-dien, ' '■ . 3-Oxo-Zst-methyl-13ß-propyl-17^-acetoxy-

gona-4,11-dien, 3-Öxö-7<x-methy|-13/?-propyl-170-benzoyloxy-

gona-4,11-dien, 3-Oxo-7<x-methyl-13/?-butyl-170-hydroxy-

gona-4,11-dien, 3-Oxo-7«-methyl-13ß-butyl-170-acetoxy-

gona-4,11-dien, 3-Oxo-7«-methyl-130-butyl-170-benzoyloxy gona-4,1 1-dien.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren Ester und deren Äther können auf buccalem Weg, auf perlingualem Weg, auf transkutanem Weg, auf lokalem Weg, durch topisches Aufbringen auf die Haut und die Schleimhäute oder auf rektalem Wege verabreicht werden.

Sie können vorliegen in Form von trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabietten, Kapseln, Suppositorien, Salben und Cremes und topischen Pudern.

Die nützliche Dosierung dieser Verbindungen erstreckt sich zwischen 250 γ und 5 mg pro Tag bei dem Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg.

Die pharmazeutischen Formen, in denen diese Verbindungen verwendet werden, wie die trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabietten, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes und topischem Puder, werden gemäß üblichen Verfahren hergestellt

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das ebenfalls ein Objekt der vorliegenden Erfindung ist, wird durch das Schema erläutert; es ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-7«-methyl-ll/Miydroxy-130-R-17j?-XO-gona-4-en der Formel Il

HO

CH₃

worin X einen Acylresl, der sich von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableitet, der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft und man auf die Mischung der entstehenden de- hydratisierten Produkte entweder Sauerstoff in Anwesenheit eines tertiären Amines und dann ein Reduktionsmittel zur Reduktion des gebildeten Hydroperoxyds oder eine starke Säure in protonenaktivem Milieu einwirken läßt und man das entsprechende 3-Oxo-7« methyl- 130-R-17/?-XO-gona-4,l 1-dien isoliert, man das letztere gegebenenfalls durch Einwirkung eines basischen Mittels verseift und man das 3-Oxo-7a-methyl-13j3-R-170-hydroxy-gona-4,l 1-dien I erhält,

la das man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungs- oder Verätherungsmittels unterwirft

Das rohe Produkt, das durch die Wirkung des Dehydratisierungsmittels gebildet wird, ist eine Mischung, die verschiedene Dienverbindungen enthält, die durch

is ihre Infrarot- und Ultraviolettspektren charakterisierbar sind und deren Doppelbindungen entweder konjugiert [5(10),9(l 1) oder 4,9] oder nicht konjugiert [4,9(11) oder 4,11] sind. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafter weise wie folgt durchgeführt:

Das Dehydratisienmgsmitte) ist vorzugsweise in Bromacetamid in Anwesenheit von Schwefeldioxyd, jedoch ist es auch möglich, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Anwesenheit von Pyridin zu ver wenden.

Die Einwirkung von Sauerstoff in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, auf die Mischung der dehydratisierten Produkte führt zu einer 11-Hydroperoxyd-Verbindung und die weitere Reduk tion dieses Peroxyds durch ein Reduktionsmittel, wie Triäthylphosphit oder Trimethylphosphit, gestattet es, zu einer Mischung von S-Oxo^a-methyl-ll/Miydroxy-130-R-170-XO-gona-4,9-dien und 3-Oxo-7«-methyl-130-R-17J?-XO-gona-4,ll-dien zu gelangen, wobei diese

j5 letztere Verbindung durch klassische Abtrennungsverfahren isoliert werden kann, wie durch die Kristallisation oder die Chromatographie.

Die starke Säure ist vorzugsweise die Perchlorsäure, die Schwefelsäure, die p-Toluolsulfonsäure oder ein Sulfonsäuregruppen tragendes Kationenaustauscherharz, und das protonenaktive Milieu kann gebildet werden durch die Essigsäure oder einen niederen aliphatischen Alkohol.

Die Wirkung der starken Säure im protonenaktiven

Milieu auf die Mischung der dehydratisierten Produkte führt zu einer Mischung von 3-Oxo-7«-methyl-13jS-R-17jJ-XO-gona-4,9-dien und 3-Oxo-7«-methyl-130-R-17/f-XO-gona-4,l 1-dien, wobei die letztere Verbindung, wie bereits oben beschrieben, durch klassische Abtren nungsverfahren isoliert werden kann, wie durch die Kri stallisation oder die Chromatographie.

Die Verseifung des 3-Oxo-7*-methyl-130-R-170-XO-gona-4,ll-diens mit Hilfe eines basischen Mittels, wie methanolischem Kaliumhydroxyd, führt zum 3-Oxo- 7«-methyl-13j9-R-170-hydroxy-gona-4,11-dien, das man nach üblichen Verfahren verestert oder veräthert.

Um die Alkoholfunktion in der 17-Stellung zu verestern, kann man z. B. ein funktionelles Derivat einer geeigneten Säure verwenden, wie ein Säurechlorid oder

ω ein Säureanhydrid, indem man vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins arbeitet.

Um die Verätherung der Alkoholfunktion in der 17-Stellung zu bewirken, kann man z.B. ein geeignet gewähltes Kohlenwasserstoffhalogenid auf ein Alkali derivat des Alkohols an der 17-Stellung einwirken lassen.

Die als Ausgangsmaterialien zum Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten

3-Oxo-7Ä-methyl-l lJJ-hydroxy-130-R-l 70-XO-gona-4-ene Il erhält man nach einem Verfahren, das in der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 20 37 402.1 (Case 1354) der gleichen Anmelderin vom selben Tage) beschrieben ist

Gemäß diesem Verfahren setzt man, um die 3-Oxo-7«-methyI-11 0-hydroxy-13J3-R-17/?-XO-gona-4-ene II herzustellen, ein Acylierungsmittel oder eine geeignete acylierende Mischung mit einem 3-Oxo-llß,17/?-dihydroxyl3)J-R-gona-4-en um, so daß man ein 3,1 l^,17^-Triacyloxy-13^-R-gona-3^-dien erhält, das man selektiv in der 6-Stellung durch Einwirkung eines geeigneten Bromierungsmittels bromiert, man das entstehende 3-Oxo-6|-brom-l 10,170-diacyloxy-13ß-R-gona-4-en durch Einwirkung eines Lithiumhalogenids is in Anwesenheit eines basischen Mittels dehydrobromiert, so daß man ein 3-Oxo-ll/?,17i3-diacyloxy-13|J-R-gona-4,6-dien erhält, auf das man ein metallorganisches Derivat, das eine Methylgruppe trägt, Ίλ Anwesenheit eines Katalysators, wie Kupfen(I)-chlorid einwirken läßt und man durch Einwirkung einer Base, die unvollständig hydrolysierten Esterfunktionen verseift, so daß man das S-Oxo^a-methyl-llft^-dihydroxy-OjJ-R-gona-4-en erhält, das man nach üblichen Verfahrensweisen in das entsprechende 17-AcyIderivat überführt.

Ein Beispiel zur Herstellung von 3-Oxo-7«-methyllli?-hydroxy-13^-äthyl-17^-acetoxy-gona-4-en ist im experimentellen Teil angegeben.

Die als Ausgangsverbindungen dieses Verfahrens verwendeten 3-Oxo-110,17/i-dihydroxy-13|9-R-gona-4-ene erhält man gemäß einem Verfahren, das in der französischen Patentschrift Nr. 15 74 693 beschrieben ist

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschrän- ken.

Herstellung von 3-Oxo-7«-methyl-ll/?-hydroxy-

130-Sthy]-17j3-acetoxy-gona-4-en (Formel II mit R = C₂H₅ und X = CH₃CO)

Stufe A 3,110,17/?-Triacetoxy-13j3-äthyl-gona-3,5-dien

Zu einer Mischung von 250 ecm Essigsäureanhydrid, 8,75 ecm Acetylchlorid und 8,75 ecm Pyridin gibt man unter Stickstoffatmosphäre 25 g 3-Oxo-l 1/3,17/?-dihydroxy-13/l-äthyl-gona-4-en (Produkt, das man erhalten hat gemäß dem Verfahren, das in der französischen Patentschrift Nr. 15 74 693 beschrieben ist), bringt die Reaktionsmischung zum Rückflußsieden, hält sie während 5 Stunden und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt sie ab, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in 150 ecm einer siedenden Mischung von Essigsäure und Methanol (8/2), gibt Aktiv- kohle hinzu, filtriert in der Hitze, engt das Filtrat auf 100 ecm ein, kühlt ab, läßt auskristallisieren, filtriert, und man erhält 25,5 g S.ll^njJ-Triacetoxy-lS^-äthyl-gona-3,5-dien.Smp.-181°C.

eo U.V.-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 234-235 πιμ (ε = 17 950). I.R.-Spektrum (Chloroform):

Absorptionen bei 1757 cm-' und 1208 cm-¹ (enolisches Acetat); ■

bei 1738 cm-¹ und 1239 cm-' (Acetat in der 11- und 17-Stellung); bei 1668 cm-¹ und 1635 cm-' (Doppelbindung).

Durch Einengen der Mutterlaugen und Umkristallisation aus einer Mischung Essigsäure/Methanol erhält man eine zweite Charge von 4,4 g — Smp.= 180°C.

Stufe B

3-Oxo-6|-brom-l lJi,17/?-diaceioxy-13/J-äthyl-gona-4-en

Zu einer Mischung von 450 ecm Dimethylformamid und 7 ecm destilliertem Wasser gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 133,4 g 3,110,17ß-Triacetoxy-13ß-äthyl-gona-4-en, kühlt die Mischung auf 0°C ab und gibt dann im Verlaufe von einer Stunde 62 g N-Bromsuccinimid (positiver Test mit Jodstärkepapier) und man erhält so das S-Oxo-ef-brom-ll/J.n/J-diacetoxy-13ß-äthyl-gona-4-en, das man so wie es ist, in der Lösung, ohne es zwischendurch zu isolieren, in der nächsten Stufe verwendet

Diese Verbindung kann gewünschtenfalls durch Einengung der Reaktionsmischung, Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen dieser Lösung zur Trockne isoliert werden.

Stufe C 3-Oxo-110,17jS-diacetoxy-130-äthyl-gona-4,6-dien

Zu der in der Stufe B erhaltenen Lösung gibt man 33,2 g Lithiumbromid und 66,4 g Lithiumcarbonat.

Man bringt die Reaktionsmischung auf 95⁰C und rührt sie bei dieser Temperatur 27 Stunden. Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung in mit Essigsäure angesäuertes Wasser, rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Abnutschen, trocknet ihn, und man erhält 120 g rohes S-Oxo-llß.U/J-diacetoxy-lSjS-äthylgona-4,6-dien in amorphem Zustand.

U.V.-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 281 -282 πιμ (ε=23 000). I.R--Spektrum (Chloroform):

Absorption bei 1659 cm-¹ (konjugiertes Keton);

1619cm-' und 1585 cm-' (Doppelbindung);

1725 cm-¹ (nicht enolisches Acetat). Für die folgende Stufe verwendet man das rohe Pro* dukt Durch Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man ein kristallisiertes Produkt Smp. 123-124° C.

Stufe D

3-Oxo-7«-methyl-110,170-dihydroxy-130-äthyl-gona-4-en

Zu 545 ecm einer 0,92-m-Methylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran gibt man 23 g Kupfer(I)-chlorid in Pulverform, rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf -10⁰C ab und gibt nach und nach eine Lösung von 44 g 3Oxo-110,170-diacetoxy-13/?-äthyl-gona-4,6-dien in 290 ecm Tetrahydrofuran hinzu, läßt die Temperatur auf 2O⁰C ansteigen, rührt während 20 Minuten, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Chlorwasserstoffsäure, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.

Der erhaltene Rückstand wird unter einer Stickstoffatmosphäre in einer Mischung von 450 ecm Methanol und 45 ecm einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung von 48° Be gelöst Man bringt die Mischung zum Rückflußsieden, hält sie eine Stunde am Rückfluß, kühlt sie ab, gießt sie in Wasser, säuert mit einer wäßrigen Chlor-

wasserstoffsäurelösung auf einen pH-Wert von 3,5 an, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphasen mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, leitet die erhaltene Lösung über eine »Florisil«-Säule (aktiviertes Magnesiumsiücat), engt die entstehende Lösung zur Trockne ein, kristallisiert den trockenen Extrakt aus einer Mischung von Methanol und Isopropyläther um, und man erhält 13,9 g rohes

3-Oxo-7«-methyl-11 ß,\ 7j9-dihydroxy-13/3-äthyl-gona-4-en, Smp. 246° C, das so wie es ist in der nächsten Stufe verwendet wird.

Eine Probe dieses Produktes wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Smp. = 248° C.

U.V.-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 244 πιμ (ε= 16 700).
N.M.R.-Spektrum (Deuterochloroform):

Peaks bei 42—48,5 Hertz (Methylwasserstoff in der 7-Stellung);

bei 61,5—69—75 Hertz (Wasserstoffatome der Äthylgruppe in der 13-Stellung);

bei 225 Hertz (Wasserstoffatome in der 17-Stellung);

bei 252 Hertz (Wasserstoffatome in der 11-Stellung);

bei 352,5 Hertz (Wasserstoffatome in der 4-Stellung).

Stufe E

3-Oxo-7«-methyl-11 /3-hydroxy-130-äthyl-17j3-acetoxy-gona-4-en

Zu einer Mischung von 590 ecm Essigsäure und 23,5 ecm einer wäßrigen Perchlorsäure mit 53° Be gibt man unter Stickstoffatmosphäre 23,5 g 3-Oxo-7«-methyl-11 j3,17^-dihydroxy-13^-äthyl-gona-4-en, Smp. 246° C, rührt die Reaktionsmischung während 5 Stunden bei Raumtemperatur, gießt sie in eine Mischung von Eis und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphasen nacheinander mit Wasser, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxyd, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Aceton (8/2) eluiert und dann durch Umkristaliisation aus Isopropyläther, und man erhält 19,4 g 3-Oxo-7«-methylll/?-hydroxy-13/?-äthyl-17/?-acetoxy-gona~4-en. Smp. 186° C.

U.V.-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 243 Γημ (e = 16 900).
I.R.-Spektrum (Chloroform):

Absorptionen bei 1658 cm-' (Keton);

1610 cm-' (Doppelbindung);

1712 cm-' (Acetoxygruppe);

3600 cm-' (Hydroxylgruppe).

Beispiel 1

gona-4,H-dien

A) Dehydratation

In 287 ecm Pyridin löst man unter einer Stickstoffatmosphäre 23 g 3-Oxo-7«-methyI-l 1/Miydroxy-13/?-äthyI-17^-acetoxy-gona-4-en, gibt 13,1g N-Brom- acetamid hinzu, rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf 0°C ab, leitet Schwefeldioxyd in die Reaktionsmischung ein, bis der Jodstärkepapiertest negativ ist, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Eis, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphasen mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und dann mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, und man erhält 21,6 g der rohen ίο dehydratisierten Mischung.

B) Isolierung

Man löst die 21,6g der rohen dehydratisierten Mischung in 540 ecm Äthanol mit 1 % Triäthylamin, leitet während 6 Stunden einen Sauerstoffstrom in die Lösung ein und engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne ein.

Der so erhaltene trockene Extrakt, der gemäß dem vorhergehenden Abschnitt erhalten wurde, wird unter Stickstoffatmosphäre in 192 ecm Äthanol gelöst, und man gibt zu der erhaltenen Lösung 17,4 ecm Triäthylphosphit, bringt die Reaktionsmischung zum Rückflußsieden, hält sie während 2 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, zerstört das überschüssige Reduktionsmittel durch Zugabe von Wasserstoffperoxyd in einer ausreichenden Menge, so daß sich mit Jodstärkepapier ein positiver Test ergibt, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridlösung zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel, indem man mit einer Mischung von Äthyläther/Petroläther (Siedepunkt 65— 75°C) (3/1) eluiert.

Die Kopffraktion wird gebildet von 3,52 g rohem 3-Oxo-7«-methyl-13/?-äthyl-17/?-acetoxy-gona-4,11-dien.

Die folgende Fraktion wird gebildet von 3-Oxo-7«-methyl-11 ^-hydroxy-130-äthyl-17/3-acetoxy-gona-4,9-dien.

Eine Probe des 3-Oxo-7a-methyl-13^-äthyl-17/?-acetoxy-gona-4,11 -diens wird durch Anteigen in Petroläther (Siedepunkt 35—70°C) und dann durch Umkristaliisation aus Isopropyläther gereinigt, Smp. = 144° C [»Jd — + 69,5° (c= 0,55% Chloroform).

U.V.-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 239 Γημ (ε = 16 900).

N.M.R.-Spektrum (Deuterochloroform) 3 TMS bei 60 M. hz:

Peaks bei 46—52 Hertz (Methylwasserstoffatome in der 7-SteIlung);

58—64 Hertz (Äthylwasserstoffatome in der 13-Stellung);

124 Hertz (Wasserstoff des Methyls der Acetoxygruppe in der 17-Stellung);

288 Hertz (Wasserstoff in der 17-Stellung); 337-347, 354-364 Hertz (Wasserstoffatome in der 11- und 12-Stellung); 350 Hertz (Wasserstoffatome in der 4-Stellung).

Wenn man S-Oxo^a-methyl-lSß-äthyU/p-acetoxygona-4,ll-dien durch methanolisches Kalhimhydroxyd verseift, erhält man 3-Oxo-7«-methyl-13/?-äthyl-17/?-hydroxy-gona-4,l 1 -dien.

Soweit bekannt, sind 3-Qxo-7a-methyl-130-äthyl-17/?-acetoxy-gona-4,11-diene und 3-Oxo-7a-methyl-13/?-äthyl-17/?-hydroxy-gona-4,ll -diene in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 2

3-Oxo-7«-methyl-130-äthyl-17/9-acetoxygona-4,ll-dien

A) Dehydratisierung

Man arbeitet wie in Abschnitt A des Beispiels 1. B) Isolierung

Die 21,6 g der rohen dehydratisierten Mischung werden in eine Mischung von 216 ecm Essigsäure und 21,6 ecm einer wäßrigen Perchlorsäure von 55° Be gelöst, man rührt die Reaktionsmischung während 40 Minuten bei Raumtemperatur, gießt sie in eine Mischung

einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Äther, trennt die Ätherphase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 19,1 g eines amorphen Harzes, das man über Siliciumdioxydgel Chromatographien, indem man mit einer Mischung von Äthyläther/Petroläther (Siedepunkt 65-75°C) im Verhältnis von 3 :1 eluiert, und man erhält 1,69 g 3-Oxo-7«-methyl-13/?-äthyl-17|3-acetoxy-gona-4,l 1-dien, das mit dem Produkt, das man in Beispiel 1 erhalten hat, identisch ist.

Die gleiche Chromatographie liefert andererseits eine homogene Fraktion, die gebildet wird von 3-Oxo-7«-methyl-13/3-äthyl-17j3-acetoxy-gona-4,9-dien.

Claims

Patentansprüche:

1. S-Oxo^a-methyl-130- R-170-hydroxy-gona-4,11-diene der allgemeinen Formel

OH

(D

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie die Ester und Äther dieser Verbindungen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-7Ä-methyI-ll/J-hydroxy-13/S-R-17)S-XO-gona-4-en, worin R die oben angegebene Bedeutung und X einen Acylrest, der sich von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableitet, der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft und man auf die entstehende Mischung der dehydratisierten Produkte entweder Sauerstoff in Anwesenheit eines tertiären Amins und dann ein Reduktionsmittel zur Reduktion des gebildeten Hydroperoxyds oder eine starke Säure in protonenaktivem Medium einwirken läßt und man das entsprechende 3-Oxo-7a-methyl-13/?-R-17/8-XO-gona-4,ll-dien isoliert, gewünschtenfalls die letztere Verbindung durch Einwirkung eines basischen Mittels verseift und man erhält das

3-Oxo-7«-methyl-130- R-17JJ-hydroxy-gona-4,11 dien, das man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels oder der Einwirkung eines Verätherungsmittels unterwirft

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.