DE1468880C - Verfahren zur Herstellung von 17,20-Dehydro-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17,20-Dehydro-steroidenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Herstellung von 17,20-Dehydro-steroiden der allgemeinen Partialformel
- in der X eine Methyl- oder eine —COOR-Gruppe,
wobei R einen niedrigmolekularen Alkylrest darstellt, bedeutet.
Für die Teilsynthese von Cortisonhormonen war der Abbau einer lateralen Kette eines Steroids mit
24 oder 27 Kohlenstoffatomen seinerzeit eine schwierige Aufgabe.
Bei der Totalsynthese von Steroiden liegt zur Zeit gewissermaßen das umgekehrte Problem vor. Bei
diesen Herstellungsverfahren baut man zuerst das tetracyclische Skelett auf, geht im allgemeinen bis zu
einem Cycloperrtanopolyhydrophenanthren mit einer Hydroxyl- oder Ketonfunktion in 17-StelIung (vergleiche
z. B. L. V e 11 u ζ und Mitarbeiter, Compt. Rend. Acad. des Sciences, Bd. 250, S. 1084, 1293 und
1510 [I960]), und es ergibt sich dann das Problem des
Aufbaus einer lateralen Kette mit 2 Kohlenstoffatomen am Ring D in 17-SteIlung und der Einführung
einer Hydroxylgruppe in der gleichen Stellung.
Die bis jetzt benutzten Wege zur Lösung dieses Problems gehen entweder über ein Cyanhydrin in
17-Stellung oder über ein 17-Äthinylderivat.
Die erstgenannte Arbeitsweise ist umständlich und langwierig, da sie nach der Bildung des Cyanhydrins
eine Wasserabspaltung aus demselben zum 17-Cyano-16,17-dehydroderivat,
eine Grignard-Reaktion mit dem Nitril, um das entsprechende Methylketon zu erhalten, und dann die Einführung der Hydroxylgruppe
in 17-Stellung erfordert, die noch drei weitere Stufen mit sich bringt: die Bildung des 16,17-Epoxyds,
die Umwandlung desselben in das Bromhydrin und dessen Entbromierung durch Reduktion. Insgesamt
sind dies sechs Stufen, die wie folgt schematisch wiedergegeben werden können:
45
droxy-17u-äthinylsteroid wird zuerst zum entsprechenden
Vinylderivat reduziert, dann wird bromiert unter Bedingungen, welche gleichzeitig eine Allylumlagerung
ergeben, wodurch das Brom in 21-Stellung erscheint unter gleichzeitiger Verlagerung der 20,21-stündigen
Doppelbindung in 17,20-Stellung. Durch Acetoxylierung
und hydroxylierende Oxydation erhält man dann ein 17«-Hydroxy-20-oxo-21-acetoxy-Derivat.
Diese Arbeitsweise, welche demnach gemäß dem folgenden Schema fünf Stufen umfaßt:
CH1
55
60
| OH | = CH, |
| CH = | -OAc |
| CH,- | |
| CH | |
hat einen schwerwiegenden Nachteil, nämlich die Schwierigkeiten der Bromierungsstufe. Diese Reaktion
ist kaum mit guten Ausbeuten durchführbar und kann bei gewissen Steroiden völlig versagen.
Man weiß andererseits, daß gewisse Autoren (vgl. insbesondere F. Sond heimer und R. Mec
h ο u 1 a m, J.A.C.S., 79, S. 5029 [1957]) verschiedene Ylidene des Phosphors mit Ketosteroiden kondensiert
haben, jedoch haben die erhaltenen Produkte, wie beispielsweise im Falle von 3/y-Hydroxy-17-methylenr-androsten,
keinen praktischen Wert für die Lösung des fraglichen Problems.
Andere Autoren sind bei ihren Versuchen, Phosphonoäthylacetat mit der 17-Ketogruppe von Steroiden
reagieren zu lassen, gescheitert (s. insbesondere A. K- Böse und Mitarbeiter, Tetrahedron Letters
Nr. 15, S. 959 bis 963 [1963]).
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, 17,20* Dehydrosteroide
mit einer lateralen Kette mit 2 Kohlenstoffatomen, ausgehend von entsprechenden 17-Ketoderivaten
durch Kondensation mit einem Carbanion, das von einem phosphorhaltigen Derivat stammt,
herzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 17,20-Dehydrosteroiden der allgemeinen Partial·
formel I
Die Arbeitsweise, welche auf die Äthinytiorung
zurückgreift, ist night viel rationeller. Das 17/i-Hyin
der X eine Methyl- oder eine — COOR-Gruppe, wobei R einen niedrigmolekularen Alkylrest darstellt;
bedeutet, besteht darin, daß man ein von einem
Äthylidenphosphoran oder einem Niedrigalkylphosphonoacetat
stammendes Carbanion mit einem 17-Keto-steroid der allgemeinen Partialformel II
II
dessen andere, eventuell vorhandene Ketogruppen vorher nach an sich bekannten Methoden geschützt
wurden, zum gewünschten Steroid der Partialformel I kondensiert und dessen eventuell vorhandene geschützte
Ketogruppen gegebenenfalls durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise freisetzt.
Das neue Verfahren gestattet den leichten Zugang zu 17«-Hydroxy-20-keto- und 17«,21-Dihydroxy-20-keto-steroiden,
die eine laterale Kette mit 2 Kohlenstoffatomen aufweisen, ausgehend von 17-Ketonen,
und hat den Vorteil, sehr zufriedenstellende Ausbeuten zu liefern.
Erfindungsgemäß läßt man demnach ein Äthylidenphosphoran,
insbesondere Äthylidentriphenylphosphoran, mit einem 17-Keto-steroid zum entsprechenden
17-Äthylidenderivat reagieren.
Erfindungsgemäß kann man die laterale Kette in der 17-StelIung von Steroidderivaten auch mit Hilfe
von anderen Phosphorverbindungen als den Phosphoranen, nämlich den Carbanionen, die von Estern
der Phosphonoessigsäure stammen, einführen. Insbesondere läßt man das Carbanion von Diäthylphosphonoäthylacetat
mit einem 17-Keto-steroid reagieren und erhält den entsprechenden 17,20-Dehydro-steroid-21
-säureäthylester.
Sollte das Ausgangssteroid außer der 17-Ketogruppe noch andere Ketogruppen aufweisen, die unter den
oben beschriebenen Bedingungen reagieren können, dann empfiehlt es sich, diese Gruppen vor der erfindungsgemäßen
Umsetzung auf übliche Weise zu schützen, indem man sie beispielsweise in Ketal- oder
in Amingruppen überführt.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
Herstellung von
3-Oxo-l9-nor-9/U0«- I4fl7(2o)-pregnadien
Herstellung des Reagens und des Ausgangssteroids
Herstellung des Reagens und des Ausgangssteroids
a) Man gibt 4,8 g einer 55%igeri Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zu 40 ecm wasserfreiem
Dimethylsulfoxyd und rührt 45 Minuten in Stickstoffatomosphäre
bei einer Temperatur von 80 bis 85° C. Man kühlt dann auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit 39 g Triphenyläthylphosphoniumbromid,
suspendiert in 80 ecm wasserfreiem Dimethylsulfoxyd und rührt eine Viertelstunde.
b) Zur Erläuterung wird die Herstellung von 3-Pyrrolidyl-17-oxo-9/M0«-,I3-5-östradien beschrieben:
Zu einer Lösung von 0,6 g 3-Oxo-9/J,10a-17-/J-hydroxy-,l4-östren
in 120 ecm Aceton gibt man die Lösung von 218 mg Chromsäureanhydrid in 0,2 ecm
Schwefelsäure und 12 ecm Wasser hinzu.
Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; dann wird mit Wasser gefällt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organischen Extrakte werden nach Waschen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
über Natriumsulfat getrocknet und dann destilliert. Man isoliert das rohe Diketon in praktisch
quantitativer Ausbeute.
Durch Anteigen in 1,8 ecm Isopropyläther erhält man 540 mg 3,17-Dioxo-9/i, 10a- l4-östren vom
F. = 135°C.
Man gibt 2 ecm Pyrrolidin zu 1,005 g 3,17-Dioxo-9/*,10«-.
l4-östren und erhitzt 10 Minuten auf 85 bis
90" C. Zu der heißen Lösung gibt man 30 ecm Methanol.
Das 3- Pyrrolidyl- 17-oxo-9/f,10«- I3·5-östradien
ίο kristallisiert im Milieu aus. Man trennt durch einfaches
Absaugen und erhält 1,07 g des Produktes vom F. = 1600C.
Erfindungsgemäße Kondensation
Man gibt 3,1 g 3-Pyrrolidyl-17-oxo-9/i,lOa- 13S-östradien
in die nach der obigen Vorschrift hergestellte Suspension und rührt 23 Stunden unter
Stickstoff bei einer Temperatur von 50 bis 55° C. Man kühlt ab, nimmt in Wasser und Benzol auf,
wäscht die Benzolphase mit Wasser und extrahiert dann mit 1 n-Salzsäure.
Man läßt die saure Lösung I Stunde stehen und macht sie dann mit 1 n-NaOH alkalisch. Man extrahiert
den erhaltenen Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet und dampft die organische
Phase ein.
Man chromatographiert das erhaltene Produkt an
Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid,
das 0,5% Aceton enthält. Man kristallisiert aus Isopropyläther um und gewinnt 1,344 g 3-Oxo-19-nor-
9/UOa- I4l7«°>-pregnadien vom F. = 900C.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
B e i s ρ i e 1 2
Herstellung von 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-
11/i-hydroxy-19-nor- l517(20)-pregnadien-
100-carbonsäure
Man rührt 40 Minuten bei Zimmertemperatur ein Gemisch aus 68 ecm Dioxan, 10,1 g Triphenyläthylphosphoniumbromid
und 11,4 ecm einer 2,2 n-Lösung von Butyllithium in Hexan. Man destilliert etwa
15 ecm Lösungsmittel in 30 Minuten ab, bis die
Temperatur der Dämpfe 100 bis 101° C erreicht und
fügt 1,002 g 10,11-Lacton der 3-Athylendioxy-ll^-hydroxy-H-oxo-^-nor-.
l5-androsten-10^-carbonsäure zu, die wie weiter unten beschrieben erhalten wurde.
Man bringt während 5 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß und gießt dann auf Eis. Man extrahiert
mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und chromatographiert
den Rückstand an Magnesiumsilikat. Nach
SS Waschen der Säule mit Methylenchlorid eluiert man das 10,11-Lacton der 3-Athylendioxy-ll/J-hydroxyl9-nor-/15<l7(2O)-pregnadien-l0j3-carbonsäure
mit Methylenchlorid, das 40% Äther enthält. Die Substanz schmilzt nach Reinigen bei 2050C. Ausbeute: 60 bis
70%·
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen
Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C23H30O4 = 370,47.
Berechnet ... C 74,56, H 8,16%;
gefunden.... C 74,2, H 8,2%.
gefunden.... C 74,2, H 8,2%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht
beschrieben.
10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-ll/f-hydroxy-
17-oxo-19-nor-, l5-androsten-100-carbonsäure
Man suspendiert 3,2 g Chromsäure in. 32 ecm Pyridin, kühlt bei etwa 0°C, rührt % Stunde und gibt
eine Lösung von 3,2 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy -11 ß,i Tfi - dihydroxy -19 - nor -J5 - androsten-
10/J-carbonsäure in 32 ecm doppelt destilliertem Pyridin langsam zu. (Das 10,11-Lacton der 3-Athylendioxy -1 10,17// - dihydroxy -19 - nor - Λ5 - androsten-10/)-carbonsäure ist nach der im Patent [deutsche
Auslegeschrift 1 297 104] beschriebenen Arbeitsweise
herstellbar).
Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 3,2 ecm Methanol zu
und rührt noch 1U Stunde weiter. Man nimmt das
Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und chromatographiert an Magnesiumsilikat. Man eluiert mit
Methylenchlorid, das 3% Pyridin enthält, und gewinnt 3,092 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-Il//-hydroxy-17-oxo-19-nor-.l5-androsten-10//-car-
bonsäure, die, so wie sie ist, zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird.
Zur Analyse verreibt man das eben gewonnene Produkt mit einem im Verhältnis 1:4 bereiteten
Gemisch aus Methylalkohol und Isopropyläther, saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält eine Probe
des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-llp-hydroxy-17-oxo-19-nor-/l5-androsten-10//-carbonsäure. F.
= 236°C, [α]? = +85° ± 1 (c = 0,4%. Methanol).
Berechnet ... C 70,36, H 7,31%;
gefunden.... C 70,0, H 7,2%.
B e i s ρ i e 1 3
19-nor-J3:Sl7(20)-pregnatrien-21-säureäthylester
und dessen Oberführung in 3,11-Dioxo-10/i-n-propyl-
19-nor-, l4·17<2O)-pregnadien-21 -säureäthylester
a) Herstellung des Reagens
Man suspendiert 480 mg Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Vaselinöl>
in 23,1 ecm Dimethoxyäthan und gibt dann langsam unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 2,1 ecm Diäthylphosphonoäthylacetat zu,
wobei man I Stunde wetterrührt. Man erhält eine klare, farblose Lösung.
b) Erfindungsgemäße Kondensation
Man gibt langsam und in kleinen Anteilen 600 mg 3-Athoxy-l 1,17-dioxo-10/i-n-propyl-.J3-5-östradien
in die Lösung des oben hergestellten Reagens.
Man rührt l'/2 Stunden bei Zimmertemperatur
unter Stickstoff und beendet den Arbeitsgang durch 1 stündiges Erhitzen zum Rückfluß. Anschließend
kühlt man ab und versetzt mit Wasser.
Man extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit
Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 1.055 g
3-Äthoxy-ll -oxo-lO/i-n-propyl-^-nor- |3·5'712"'-pregnatrien-21-säureäthylester, der so, wie er ist. für
die folgende Hydrolysestufe verwendet wird.
Die Verbindung wurde in der Literatur hoch nicht beschrieben.
3,1 i -Dioxo-1O/Z-n-propyl-19-nor-I417(2o'-pregnadien-21 -säureäthylester
Man löst 1,055 g des erhaltenen 3-Äthoxy-ll-oxo-10//-n-propyl-19-nor-,l3iin<2O)-pregnatrien-21-säureäthylesters in 12 ecm Äthanol, wobei man auf 55° C
erhitzt und unter Stickstoff rührt.
Man versetzt mit 1,2 ecm 1 η-Salzsäure, rührt
weiter bei 55° C während 5 Minuten, kühlt dann ab und versetzt mit Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser bis zur
Neutralität der Waschwässer, trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 1,060 g Produkt.
Man Chromatographien das erhaltene Produkt an Magnesiumsilikat, eluiert mit Methylenchlorid, das
1% Aceton enthält, verdampft im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus wasserfreiem Isopropyläther unter Rückfluß um.
Man erhält 460mg 3,1 l-Dioxo-lO/J-n-propyl-19-nor-14I7(20)-pregnadien-21-säureäthylester vom F. = 164
bis 165°C. [α]? =.+91,7° (c = 0,5%, Methanol).t
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen' Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen
Säuren und Alkalien \ unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich, in Alkoholen und Äther löslich und in
Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich sind.
Analyse: C25H34O4 = 398,52.
Berechnet ... C 75,34, H 8,59%; gefunden .... C 75,5, H 8,8%.
Das IR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Das als Ausgangsmaterial dienende 3-Athoxyll,17-dioxo-10/J-n-propyl- l35-östradien kann wie
folgt erhalten werden:
3,17-Dioxo-9«-brom-l 1 //-hydroxy- 10/f-n-propyl-. 1*-östren
Man gibt 525 mg 3,17-Dioxo-lO0-n-propyl-,l*-9(II)-östradien (hergestellt nach dem Verfahren des Patents
1 227 019) in 15 ecm Aceton und versetzt bei Lichtausschluß mit 390 g N-Bromsuccinimid. Man bringt
die Temperatur auf IOC und versetzt langsam unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit 1,5 ecm einer
wäßrigen Lösung von Perchlorsäure, die aus 1,7 ecm 65%iger Perchlorsäure und 6 ecm destilliertem Wasser
hergestellt worden ist.
Man hält das Rühren noch 15 Minuten bei etwa 10 C aufrecht, gibt dann langsam Wasser zu, extrahiert
mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man
trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 690 mg 3,17 - Dioxo - 9« - brom -11//- hydroxy-10/?-n-propyl-J*-östren, das man so, wie es ist, für die
folgende Stufe verwendet.
Dieses Produkt ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich und in der Mehrzahl der
üblichen organischen Lösungsmittel löslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
3.1 l.n-Trioxo^fj-brom-lOji-n-propyl- l*-östren
Man löst 690 mg 3.17-Dioxo-9.i-brom-l 1 ^/-hydroxy-10//-n-prop\ I- l4-östren in 3.2 ecm wasserfreiem Aceton
und 4,3 ecm Essigsäure. Man gibt unter Stickstoff bei
etwa 10". C 0,85 ecm einer Chromschwefelsäurelösung
zu, die aus 2,67 g Chromsäureanhydrid, 3 ecm Wasser, 2,3 ecm Schwefelsäure und 4 ecm Wasser hergestellt
wurde. Man rührt das Reaktionsgemisch l/2 Stunde
bei etwa 10" C und versetzt dann mit 0,4 ecm Methanol
und 10 ecm Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte bis zur Neutralität der
Waschwässer, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält 620 mg 3,11,17-Trioxo-9«-brom-10/f-n-propyl-/l4-östren,
das man so, wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.
Das Produkt ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in der Mehrzahl
der üblichen organischen Lösungsmittel löslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
3,1 l,17-Trioxo-10/f-n-propyl-/14-östren
Man löst 620mg3,1 !,n-Trioxo^u-brom-lO/i-n-propyl-,
14-östren in 12-ccm 90%iger Essigsäure und
rührt unter Stickstoff bei etwa IOC. Man gibt langsam
280 mg Zinkpulver zu, rührt noch 10 Minuten weiter, saugt dann ab und wäscht mit Essigsäure und Aceton.
Man engt die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Meth'ylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, engt im Vakuum
zur Trockne ein und erhält 500 mg eines Produktes, das man an Magnesiumsilikat Chromatographien.
Die Elution mit Methylenchlorid, das 4% Aceton enthält, und anschließendes Verdampfen unter
Vakuum zur Trockne ergibt ein Harz, das man nacheinander aus Gemischen von Methanol und Isopropyläther
(1 :10) und Aceton—Isopropyläther (2:3) umkristallisiert.
Man erhält 100 mg 3,11,17-Trioxo-10/*-n-propyl-,l4-östren
vom F. = 179 bis 180°C, [«]? = +230° (c = 0,5%, Methanol).
Die Verbindung ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen
Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C21H28O3 = 328,43.
Berechnet ... C 76,79, H 8,59%:
gefunden .... C 77,0, H 8,6%.
gefunden .... C 77,0, H 8,6%.
UV-Spektrum in Äthanol: ).max = 240 mix, E!*„
= 435.
Das IR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
3-Äthoxy-11,17-dioxo-10/i-n-propyl-. |35-östradien
Man löst 1,2 g 3,11,17-Trioxo-10/f-n-propyll4-östren
in 6 ecm Äthanol und 1,2 ecm wasserfreiem
Orthoameisensäureäthylester unter Erhitzen auf etwa 70' C und Rühren in Stickstoffatmosphäre. Man gibt
1,2 ecm einer alkoholischen Lösung zu, die 0,022 g p-ToluolsuIfonsäure je 50 ecm Äthanol enthält, und
nach 10 Minuten gibt man noch 2,4 ecm Orthoameisensäureäthylester in zwei Portionen zu. Man
rührt 20 Minuten weiter, versetzt mit 0,5 ecm Triäthylamin und kühlt auf Zimmertemperatur ab. Nach
Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit
Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man gewinnt 1,44 g Harz, das man an Magnesiumsilikat
chromatographiert; man eluiert mit Methylenchlorid, das 1 % Aceton enthält, und verdampft im
Vakuum zur Trockne. Man erhält ein Produkt, das nach Umkristallisieren aus Isopropyjäther unter Rückfluß
807 mg 3-Äthoxy-ll,17-dioxo-10/?-n-propyl-.
13-5-östradien vom F. = 134 bis 135° C liefert.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen
Alkalien unlöslich und in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich sind. -
IR-Spektrum: Qualitativ in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur. Es ergibt sich insbesondere
die Abwesenheit einer Ketofunktion in 3-Stellung und einer Doppelbindung in 4-Stellung. ί . ;
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. ,
B e i s ρ i e 1 4
Herstellung von 3-Pyrrolidyl-ll-oxo-lO/J-n-propyl-
19-nor-l3"5l7(2O)-pregnatrien-21-säureäthylester
und dessen überführung in 3,1 l-Dioxo-10/f-n-propyl-
19-nor-. I417<2o)-pregnadien-21-säureäthylester
Man gibt 82mg3-PyrroIidyl-ll,17-dioxo-10/(-n-propyl-,
l35-östradien in ein carbanionisches Reagens, das
ausgehend von 72 mg Natriumhydrid, 35 ecm Dimethoxyäthan
und 0,35 ecm Diäthylphosphonoäthylacetat nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise
hergestellt worden ist, rührt dann X1I1 Stunden
unter Stickstoff bei Zimmertemperatur und beendet durch 1 stündiges Erhitzen zum Rückfluß.
Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte bis
zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 210 mg Produkt.
Dieses erhaltene Produkt ergibt nach Umkristallisieren ausÄther 56 mg 3-Pyrrolidyl-l l-oxo-10/J-n-pröpyl-19-nor-/d3517(20|-pregnatrien-21
-säureäthylester vom F. = 20O0C.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Nadeln, die in Wasser unlöslich und in den üblichen
organischen Lösungsmitteln wenig löslich sind.
Das IR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Der Zirkulardichroismus (in Dioxan)
bei 315 πΐμ beträgt: At = +1,92.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
3.11-Dioxo-10/i-n-propy I-19-ΠΟΓ-/1417(2O)-.
pregnadien-21-säureäthylester
Man löst 45 mg des erhaltenen 3-Pyrrolidyl-l 1-oxo-1
Orf-n-propyl-19-nor- l3-5l7(2O)-pregnatrien-21-säureäthylesters
in 0,045 ecm Essigsäure, versetzt dann mit 0,45 ecm Wasser und läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur
stehen.
Dann gibt man tropfenweise 2 η-Natronlauge zu, bis ein alkalischer pH-Wert erreicht ist, rührt kräftig
und kühlt 1 Stunde auf Eis.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet unter Vakuum und erhält
36 mg Produkt, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther unter Rückfluß 30 mg 3,|l-Dioxo-10/?-
n-propyl-19-nor-. l4l7<20)-pregnadien-21-säureäthylester
vom F. = 164 bis 165'C ergibt. [«]?? = +91,7°
(c = 0,5%, Methanoi).
Diese Verbindung ist mit der im Beispiel 3 beschriebenen Verbindung identisch.
009517/192
45
Das als Ausgangsverbindung dienende 3- Pyrrolidylll,17-dioxo-10/ii-n-propyllJ5-östradien
kann wie folgt erhalten werden: Man gibt 100 mg 3,11,17-Trioxo-10/f-n-propyl-/J4-östren,
das wie im Beispiel 3 beschrieben erhalten werden kann, in 2 ecm Pyrrolidin
und erhitzt 15 Minuten unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. ·
Man verjagt das Pyrrolidin durch einen Stickstoffstrom,
bringt unter Erhitzen des Reaktionsgemisches ' auf ein Volumen von ungefähr 0,3 ecm und setzt dann
0,5 ecm Methanol zu. Man kühlt '/2 Stunde, saugt ab, wäscht mit Methanol, trocknet im Vakuum und
erhält 95 mg 3-Pyrrolidyl-ll,17-dioxo-10/i-n-propyl-,135-Östradien
vom F. = 130 bis 150° C.
Das Produkt ergibt sich in Form von Nadeln, die in Wasser unlöslich und in den üblichen organischen
Lösungsmitteln wenig löslich sind.
Das IR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
B e i s ρ i e 1 5
Herstellung von 3,11-Dioxo- l4l7(20)-pregnadien-21-säureäthylester
Man gibt 0,240 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl) in 11,5 ecm Dimethoxyäthan,
rührt unter Stickstoff bei etwa 20" C und gibt dann langsam im Verlauf von etwa 5 Minuten 1 ecm
Triäthylphosphonacetat zu. Man erhält die Innentemperatur bei etwa 20" C mit Hilfe eines Wasserbades,
rührt bei dieser Temperatur etwa 1 Stunde und gibt in kleinen Anteilen im Verlauf von 5 Minuten
0,300 g des Enoiäthers von Adrenosteron zu.
Man setzt das Rühren etwa 90 Minuten unter Stickstoff bei 200C fort, bringt dann während einer
Stunde zum Rückfluß und läßt unter Rühren 15 Stunden
bei 20" C stehen. Man gibt dann 10 ecm Wasser zu, extrahiert dann in mehreren Anteilen mit Äthyläther,
wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und destilliert im
Vakuum zur Trockne. Man erhält 0,445 g des rohen Enoiäthers von 1 l-Oxo-,l4l7(2O)-pregnadien-21-säureäthylester,
den man so, wie er ist, für die Freisetzung der Ketogruppe in 3-Stellung verwendet.
Zu diesem Zweck suspendiert man unter Rühren 0,445 g der erhaltenen Verbindung in 3 ecm Äthanol,
bringt die Suspension unter Stickstoff auf 55" C und gibt auf einmal 0,5 ecm 1 η-Salzsäure zu. Man rührt
bei der gleichen Temperatur etwa 5 Minuten weiter, kühlt dann auf etwa 20" C ab, versetzt mit 6 ecm
destilliertem Wasser, kühlt etwa 5 Minuten auf Eis, saugt die gebildeten Kristalle ab und trocknet sie.
Man erhält den rohen 3,11 -Dioxo- l4-17(20)-pregnadien-21-säureäthylester,
den man durch Auflösen in Isopropyläther, Filtrieren, Einengen auf ein kleines
Volumen und Kristallisation in der Hitze reinigt.
Man erhält 0,220 g der Verbindung vom F. = 188° C,
[«]?> = + 120° ± 1 (c = 0,54%, Aceton). Eine zweite
Ausbeute von 0,020 g des Produktes wird aus den Mutterlaugen erhalten. Eine erneute Reinigung des
Produktes kann durch Umkristallisieren aus Methanol in der Hitze vorgenommen werden.
Dieses Produkt ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform und in heißem Isopropyläther löslich und
in Wasser unlöslich.
Analyse: C23H30O4 = 370,47.
Berechnet ... C 74,56, H 8,16, 0 17,26%:
gefunden .... C 74,8, H 8,2, O 17,1%.
gefunden .... C 74,8, H 8,2, O 17,1%.
Das IR-Spektrum (Chloroform) zeigt das Fehlen der Ketogruppe in 17-Stellung und das Vorhandensein
einer starken Carbonylbande bei 1706 cm"1.
B e i s ρ i e 1 6
Herstellung von 3-Oxo-,l4-17(2O)-pregnadien
1. Herstellung des Reagens
1. Herstellung des Reagens
Man gibt 4,46 g Natriumhydrid in 37 ecm wasserfreies
Dimethylsulfoxyd, erhitzt bei etwa 80 C und rührt 45 Minuten.
Man kühlt dann auf Zimmertemperatur ab, gibt dann eine Suspension von 36,4 g Triphenyläthylphosphoniumbromid
in 74 ecm Dimethylsulfoxyd zu und rührt 15 Minuten bei etwa 20 bis 25°C.
2. Erfindungsgemäße Kondensation und Hydrolyse
Man gibt zu dem wie oben hergestellten Reagens 3 g 3-Pyrrolidyl-17-oxo-l35-androstadien, das nach
der von F. W. H e y 1 und Mitarbeiter (J. Am. Chem. Soc. 75, S. 1918 [1953]) beschriebenen Arbeitsweise
erhalten worden ist, und erhitzt 3 Stunden unter Rühren auf etwa 50 bis 55° C.
Dann kühlt man auf 20"C ab, verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser, dekantiert und extrahiert die
organische Phase mit 1 n-Salzsäurc. Man macht die sauren Extrakte durch Zugabe von 1 n-Natronlauge
alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, verdampft
zur Trockne, chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Magnesiumsilikat und eluiert mit
Methylenchlorid, das 0,5% Aceton enthält.
Man erhält einen Rückstand, der aus Petroläther
(Siedebereich 60 bis 80"C) kristallisiert und 3-Oxo-4i720)
Dieses Produkt ist farblos, unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien,
wenig löslich in Isopropyläther und in Alkohol löslich.
Analyse: C21H30O = 298,45.
Berechnet ... C 84,5, H 10,13%;
gefunden .... C 84,5, H 10,1%.
gefunden .... C 84,5, H 10,1%.
Die Verbindung ist mit der in Berichte d. dt. chem. Gesellschaft, 71, S. 1313 (1938) beschriebenen identisch.
Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Schutz nicht begehrt.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 17,20-Dehydro-steroiden
der allgemeinen Partialformel I
in der X eine Methyl- oder eine —COOR-Gruppe, wobei R einen niedrigmolekularen Alkylrest dar-
stellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein von einem Äthyiidenphosphoran
oder einem Niedrigalkylphosphonoacetat stammendes Carbanion mit einem 17-Keto-steroid
der allgemeinen Partialformel II
II
dessen andere, eventuell vorhandene Ketogruppen vorher nach an sich bekannten Methoden geschützt
wurden, zum gewünschten Steroid der Partialformel I kondensiert und dessen eventuell
vorhandene geschützte Ketogruppen gegebenen-
falls durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbanion eines Äthylidenphosphorans,·
insbesondere das Carbanion von Äthylidentriphenylphosphoran, mit einem
17-Keto-steroid unter Bildung des entsprechenden
17-Äthylidenderivates umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbanion eines Niedrigalkylphosphonoacetats,
insbesondere das Carbanion von Diäthylphosphonoäthylacetat, mit einem 17-Keto-steroid unter Bildung des entsprechenden
17.20-Dehydro-steroid-21 -säureäthylesters umsetzt.
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