DE1468638A1 - Neue Cyclopentanophenanthren-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

1 AR R R *38

DR. W.SCHALK· DIPL-ING. PETER WlRTH DIPL.-1NG.G.E.M.DANNENBERG · DR. V. SCH M I ED-KOWARZI K

FRANKFURT AM MAIN O«. HCHtNHf IMtB ITR. 39

SK/SK Syntax Corporation Case:706

Apartado 6307
Panama / Panama

Neue Cyclopentanopheioithren-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cyqlopontanophenanthrens.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich inobesondere auf ein neues Verfahren zur Herstellung der neuen 3,5-Cyclo-6ß,19-oxydosteroide, die wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden 19-nor-Verbindungen sind, die bekanntlioh von v/eaentlicher therapeutischer Bedeutung aind*

In den ÜS-Patentschriften 3 065 228, 3 033 862, 3 036 06* un<L 3 001 989 sind verschiedene Verfahren zur Herateilung einer

Sa,19-Oxydbrücke in unterschiedlichen Vorbindungen beschrieben· Br/indungsgemäß wurde festgestellt, daß die Bildung einer *e,19-0xydogruppe auch möglich ist, wenn man von einem 3»5-Cyolo-6ß-oxy~8teroid ausgeht· Die erhaltenen 3t5-Cyclo-6ß,19-oxydootcroide sind von besonderem Interesse als Zwischenprodukte bai der Herstellung von 19-nor-3teroiden, denn sie liefern durch Hydrolyse in Anwesenheit von Säuren llioht die entsprechenden

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die

Steroide ait der A --3ß»19£-"diol-Gruppierung,/durch einfache übliche Verfahren in die entsprechenden 19-nor-Derivate umgewandelt werden können«

Die erfindimgsgemäßen neuen Verbindungen werden durch die folgenden Formeln dargestellt ι

- σ— ο

..O¹

CH

In den obigen Formeln steht R für eine Ketongruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyl oxy gruppe; Q kann für eine Doppelbindung

17 16 oder die Gruppe C--C^*-H stehen, in welcher H* für ein

R¹ R₂

Waaaerstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Kohlenwasserstoffcarboxylacy1oxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht; für ein Was 3 erst off atom, eine Af-Me thy 1- oder B-Methylgruppe

• · steht; R* und R₀ zusammen die Gruppe 1 X bedeuten

niedrig alkyl

niedrig alkyl

und τ für

oder -0

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-J-

Die Acylgruppen «erden τοη Kohlenwasserstoff carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet, die gesättigt, ungesättigt, gerade, verzweigtkettig, cyclisch oder cycliachaliphatioch oder aromatisch sein und durch funktioneile Gruppen, wie »» Hydroxylgruppe^ Alkoxygruppe^ mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen» e9 Acyloxygruppenmlt bis zu 12 Kohlenstoffatomen, ee Nitrogruppen Aminogruppen oder -et» Hai oge'nat on» substituiert sein können· Typische Estergruppen sind das Acetat., Propionat, önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyaoetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat und ß~Chlorpropionat·

Heben ihrer Bedjieutung als Zwischenprodukte sind die Verbindungen der Formel A wertvolle anabolisoh-androgene Mittel, die Verbindungen der Formel B wirksam· progestatisohe Verbindungen mit guter oraler Wirksamkeit, und die Verbindungen der Pofmel 0 ώ„ben, insbesondere bei lokaler Anwendung, eine entzündungshemmende Wirkung.

Die Herstellung der erfindungsgemäSen neuen Verbindungen und ihre Umwandlung in 4a. -3ß,19-Diole kann durch das folgende Schema dargestellt werden»

11.

,1/17 5 5

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In den obigen Pormeln stent Q* für eine Doppelbindung oder die

17 16 Gruppe C — C *^V**H t in welcher Be für ein Waeserstoffatom

i I

R₅ B₆

oder eine Kohlenwaaeerstoffoarboxylacjaoxygruppe alt weniger ale 12 Kohlenstoffatomen steht; Eg steht für ein Wasserstoffatom, eineflU-Methyl- oder ß-Methylgrupp·; Ee und Bg zusammen stehen

für die Gruppe 0_v ^O I

^X{T

niedrig alkyl niedrig alkyl

Β« steht für eine Ton einer Säure der oben beschriebenen Art hergeleitete Acyloxygruppe, ein Keton, eine Acetylgruppe oder eine Dioxyacetonseitenkette, die durch eine 17#20;20,21-Bis· methylendioxygruppe geschützt ist} E, und Q* stehen gemeinsam für eine Sapogenineeitenkette; wenn Q* eine Doppelbindung 1st, so steht Β» für eine Acetylgruppef B* kann für ein Wasserstoffatoa oder eine KolienwasserstoffcarboxyX&eylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen stehen; und Y hat die oben angegebene Bedeutung.

Die AuagangBverbindung (I) im oben angegebenen Verfahren wird durch übliche Verfahren erhalten, nämlich durch Toaylieren de» entsprechenden 3ß-0xy—A -steroids mit Tosylchlorid in Pyridin und Hydrolysieren des erhaltenen 3-Tosylates in Anwesenheit von Kaliuaacetat, vorzugsweise in einem wässrigen Aoetonmedium» Eur Erzielung der 3#5-Cyclo-6ß-oxy-deriTate* Als AusgangsTerbtndung (I) kann jedes 3 »i5-Cyclo-6ß-oxysteroids vorwendet werden, das keine anderen freien Hydroxylgruppen im Molekül enthält« Am C~17 kann vorzugsweise ein Keton, eine 17-Acyloxygruppe* eine

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17ß-Acetylgruppe mit oder ohne eine Acyloxygruppe an C-1?*, eine durch eine 17»20|20,21-Biömethylendioxygruppe geschützte Dioxyacetonseitenkette, eine Sapogeninseitenkette oder andere ähnliche Subatituenten anwesend sein· Weiterhin können im Ausgangsmolekül andere» die Reaktionen nicht störende Gruppen anwesaid sein; gibt es z.B. am C-17ß einen Aoetylsubstituenten, so kann zwisohen C-16 und C-17 eine Doppelbindung oder ein, vorzugsweise durch eine Acetonidgruppe geschütztes 16e&, 1 "i^-Diol anwesend sein; ein 11-Keton, vorzugsweise im Pail von Verbindungen mit einer 17^-Dioxyaoetonkettei eine Methylgruppe an 16^oder 16ß, Halogenatome in den Stellungen 9*C und 21 und andere, «nnlicne Substltuenten«

Geeignete Auagangamaterialion sind «.3. 3_t5~Cyclo-andro3tan-6ß-ol-17-on, 3,5-Cyolo-pregnan-6ß-ol-20-on, 3,5-Cyclo-^- pregnen«5ß-ol-20-on, 17,20i20,21-Bismethylendioxy*3,5-cyclopregnan-6ß-ol-11-on, 17»20|20_t21-Bismewhylendioxy-3»5-oyclopregnan-6ß-ol, das 17-Acetat von 3»5-C.yclo-pregnan*6ß,1'Jfc6-diol-^k 20-on, löeU-Methyl^tS'-cyclo-pregnan-eß-ol^O-on, 16ß-liethyl-3,5-cyclo-pregnan-6ß-ol-20-on_# das 17-Acetat von 16e^-Methyl-3t5-cyclo-pregnan»6ß, 17^-diol-20-on, 16«6,1 "}b(/-l3opropylidendioxy-3»5-oyclo-pregnan-6ß-ol-20-on* das 17-Acetat von 16ß*>Methyl-3,5-cyclo-pregnan-6ß-17^-diol-20-on_t das 17-Acetat von 3»5-Cycloandrostan-6ß-17i3-diol und i-Diosgenin*

Gemäß der obigen Gleichung wird die Auegangsverbindung (I) mit einem Salz eines Katioramit einem Beduktionspotential über + 0,3 V. hinsichtlich seines nächsten reduzierten Cu3tandes, vorzugsweise über + 0,7 V., insbesondere Bleitetracetat

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(S. Glaaatone "Textbook of Physical Chemistry", D.Van Nostrand Company Inc.» 2 Aufl., 1952, Seiten 939» 940) in einem nicht polaren Lösungsmittel, vorzugsweise bei RUckflußtemperatur für die Dauer von 1-35 Stunden und wahlweise in Anwesenheit einer schwachen Base, wie z.B. Caloiumcarbonat behandelt und so das entsprechende 3f5-C/clo-6ß,19-oxydo-derivat (II) erhalten. In dieser Stufe werden vorzugsweise die Acylate der angegebenen Kationen verwendet, wie z.B. (neben dem bereits erwähnton Bleitetraacetat) Quecksilberdiaeetat, Silberacetat, Goldacetat und ähnliche Verbindungen· Die in dieser Stufe zweckmäßig verwendeten nicht polaren Lösungsmittel können sein: aromatische Lösungsmittel, wie 2.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Äther, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; halogeniertθ Kohlenwasserstoffe, wie 7..B« Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid und ähnliche Lösungsmittel. Wenn die 3»5-cyclo-6ß-i9-oxydo-steroide mit Mlnsral.yäuren, wie Schwefelsäure, oder mit starken organischen Säuren, wie p-loluolsulfonsäure oder Trichlores3ig3äure, vorzugsweise in katalytischen Mengen, d.h. mit 0,01*10 Gew.-^ Säure, bezogen auf die Gesauatmenge von Lösungsmittel und Steroid, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel behandelt werden, so werden die entsprechenden ^i^J-3ß»t9-Iiioxy-derlvate erhalten. Werden in dieser Stufe Lösungsmittel verwendet, die Aoylatanionen. liefern, wie Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen — entweder allein oder in Verbindung rait Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Äthylacetat - so v/erdan die entsprechenden 3ß-Acyloxy-19-oxy-Δ -derivate (IIIj R_A«Aoyl) erhalten; werden dabei Verbindungen, die Hydroxylanionen liefern, verwendet, wie Wa33er oder niedrige Alkanole oder Lösungen derselben in organischen, schwer dissoziierbaren Löuungamitteln, wio Dioxan, Tetrahydrofuran oder ähnliche Verbindungen, so wordon die entsprechenden 3ß,19-Dioxy-A⁵-derivate (III; R₄ « H) erhalt;

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Sie letztgenannte Beaktion kann in weiten Grenzen durchgeführt werden, z.B. kann die Temperatur zwischen etwa 0° und dem Siedepunkt der Reaktionemischung liegen, und die Zeit kann zwischen etwa 1-24 Stunden variieren·

Die 3#5-Cyclo-6ß,i9-oxydo-eteroide (II) können auch in den *nt~

sprechenden Derivate mit der 3ß»19-Öxy-.d -gruppierung umgewan-

Sauerst offbrücken delt werden, wenn man sie mit/hydrolyeierenden Mitteln, wie z.B.

Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer Lewis-Saure, Vorzugs«

Borweise/Trifluoridätherat, zweckmäßig bei etwa 0 etwa 15 Minuten bis 1 Stunde behandelt, wodurch die 3,5-Cyclo-6ß,19-dioxyderivate erhalten werden, die durch Hydrolyse in einem sauren Medium, wie z.B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren, und ohne notwendige Isolierung in die gewünschten 3ü,19~Dioxy-

c ge

** ^-derivate (III) uqrfrandelt werden«

Die Δ -3ß,19-Dioxyverbindungen können durch übliche Verfahren in die entsprechenden 19-nor-^erlvate umgewandelt werden. Sie können z.B* durch das Oppejaauer-Verfahren in die entsprechenden ^ -19-al-3-One oxydiert werden, die durch alkalische Behandlung die 19-nor-Δ -3-Ketone liefern. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 19-nor-Verbindungen aus den A^-3»19-Diolen besteht in der üblichen Bromierung zur Bildung der 5*,6ß-Dibrom-3,19-diole und anschließenden Oxydation, z.B. mit Jones-Reagens, zu den 5«fr,6ß-Dibrom~3-on-19-oic-Säuro!$ die durch Debromierung mit Zink in Essigsäure die Δ *-3-On-^-OiC-SaUr en? liefern, welche in Anwesenheit einer Mineralsäure leicht zu den entsprechenden 19-nor-A -3-Ketonen decarboxyliert werden können.

/ (19-Carbonsäuren)

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Die Anwendung dieser üblichen Verfahren auf die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte macht die Herstellung wichtiger 19-nor-Derivate nöglich, wie z.B. 19-nor-£*~Androsten-3»17-dion_t Androeten-17ß-ol-3-on_f 19-nor-Progesteron,

eteron usw., die ihrerseits als Ausgangayerbindungen bei der

bekannter Herstellung anderer/wichtiger 19-nor-Derirate dienen, wie e.B.

ITbfr-Äthinyl-19-nor-teatoateron us«·

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfinw dung, ohne sie zu beschränken· Y e r a u ο h 1

Zu einer Lösung aus 5 g Cortison in 200 com Chloroform wurden 40 com 37-^iger wässriger Formaldehyd und 5 oca kone. Salzsäure gegeben und die Mischung 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Sie beiden Schichten wurden getrennt; die wässrige Schicht wurde alt Chloroform gewaschen, und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert und so das 17,20»20,21-Bismethylendioxy-4l*-pregnen-3,11 -dion erhalten*

Eine Lösung aus 5 g der obigen Verbindung in 50 ecm Essigsäureanhydrid und 50 com Acetylchlorid wurde 4 Stunden unter einer Stlokstoffatmosphäre zum Sieden erhitat. Dann wurde die Reaktions mischung fast zur Trockne destilliert, abgekühlt, mit Äther verdünnt, und der organische Extrakt mit Wasser, dann mit 5-^iger Hatriumbioarbonatlöeung und schließlich mit Wasser gewaschen. So wurde das 3-Acetoxy-17»20$20,21-biomethylendioxy-^'^-pregnadien-11-on erhalten«

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Eine lösung aue 5 S der obigen Verbindung in einer Mischung aus 100 com 95-^igern Äthanol und 35 com Tetrahydrofuran wurde auf abgekühlt und unter gelegentlichem Bahren innerhalb einer Stunde zu einer kaltem lösung aua 6 g Natriumborhydrid in 50 ecm 80-Ag. Äthanol eingetropft, wobei die Reaktionstemperatur nicht über 5° ansteigen gelassen wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung weitere 2 Stunden bei 0-5° gehalten; dann wurden 2Ou ecm 10-#iges Natiiumhydroxyd zugegeben und die Lösung 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 20-#iger Salzsäure angesäuert und der kristalline Niederschlag gesammelt und gewaschen. Unkristalllsation des rohen Materials aus Aceton lieferte das 17 ,20; 20,21 -Bismethylendioxy~^--pre£nen--3ß-ol-11 -on. Versuch 2

Gemäß dem obigen Versuch wurde die Reichstein¹sehe Verbindung "S" behandelt und so nacheinander erhaltent 17,20;20,21-Bismethylendioxy-A*~pregnen-3-on, 3-Acetoxy-i7»20;20_t21-Bismethylendioxy- ^♦^-pregnadien und 17f20;20,21-Bismethylendioxy-3ß-ol.

Versuch 3

2 g des Dlaoetates von l64t>Methyl-&5-$regaen-}Q, wurden in 50 com Methanol gelöst und mit 5 ocm einer 4-#igen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxyd behandelt; die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0° gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und der feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen,

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getrocknet und aus Äthylaeetat-Methanol umkristallisiert. So wurde da3 17-Acetat von l64»~Möthyl-^⁵~pregnen-3ß,1TBir-diol-20-on erhalten·
Terauoh 4

Eine Mischung aus 6,6 g 163-Methyl-pregnenolon, 2,7 g p-Tcluolsulfonsäure und 300 ecm Essigsäureanhydrid wurde während 5 Stunden langsam destilliert; der Rückstand wurde gesammelt und in Eiswasser gegossen. Sann wurde das Produkt mit Äther extrahiert, der Extrakt nacheinander mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand bestand aus 3»20-Diacetoxy-16ßmethyl-Δ. '-pregnadien, das ohne weitere Reinigung in der nächoten Stufe verwendet wurdo«

6 g dieeer rohen 3ß»20-Diacetoxyverbindung wurden mit 4BO ecm einer 1,2 molaren Lösung von Perbenzoesäure in Benzol (2,2 molare Äquivalente) bei Zimmertemperatur in der Dunkelheit 20 Stunden behandelt. Dann wurde Wasser zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit einer wässrigen Hatriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft« Der Rückstand besteht aus dem rohen 3ö,20-Diacetoxy-16ß-methyl<-5o^,6C-1*JW>,20«i*-bis-oxydo-pregnan*

Diese rohe Oxydoverbindung wurde mit 500 ecm einer 1-^igen aethanlischen Lösung Ton Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur 1 Stunde behandelt, die Mischung durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert, unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert und das Produkt durch Zugabe von Eiswasaer ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus

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Aceton-Methanol umkristallisiert. So wurde das 3-Acetat τοη 16ß-Methyl-5#,ii&-oxydo-pregnan-3ß«17«fc-diol-2Q~on erhalten.

Zu 5 g der letztgenannten Verbindung in 80 ecm Eisessig wurde eine Mischung aus 6 g Natriumiodid, 1»6 g Natriumacetat, 320 mg Zink und 2 Tropfen Wasοer gegeben· Unter Kühlen in einem Eisbad und Ruhren wurden eur erhaltenen Mischung 600 mg Zinkstaub in kleinen Anteilen gegeben· Ea wurde weitere 6 Stunden gerührt und die Temperatur auf 25° ansteigen gelassen·

Die Beaktionsmischung wurde filtriert und das filtrat mit Eiswaeser rerdünnt, mit Natriumbioarbonat alkalisch gemaoht und mit Xthylacetat extraliiert. Der Extrakt wurde neutral gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eur Trockne eingedampft, ümkriatalliaation aus Aceton-Hexan lieferte das 3-Acetat von

Zu einer Lösung aus 4,5 g des letztgenannten Steroids in 100 ecm wasserfreiem Benzol wurden 1 g p-Xoluolsulfonsäure und 10 ecm Esaigaäureanhydrid gegeben und die Miachung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung zwecks Hydrolyse des überschüssigen Anhydrids gerührt. !Die Benzolschicht wurde abgetrennt» mit einer 10-$6igen Natriumcarbonatlusung und Wasser gewaschen. Duron Trocknen, Eindampfen und Umkriotallisation des Rückstandes aus Äthor-Kexan wurde das Diacetat ron 16ß-Methyl-&'*-pregnen-3e,1'fc6~dicl~20-on erhalten.

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Das letztgenannte Diaoetat wurde gemäß Versuch > behandelt und

so das 17-Acetat von ISß-Methyl-^-pregnen-Jß^T^-diol-^O-ou erhalten.

Versuch 5j

2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g <" ^-Androsten- 3ß-ol-17-on in 15 ο cm Benzol zugegeben) »wecke Entfernung ron

Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert· Zu der abgekühlten

lösung wurde 0,4 g p-Toluolsulfonaäure zugefügt; dann wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit

Kaliumcarbonat und Wasser gewasohen, getrocknet und eingedampft. Der Bückstand wurde auf 15 g neutraler Tonerde Chromatographierfc· Umkristallisation der mit Hexan eluierten Fraktionen aue Pent an

lieferte den 3-Tetrahydropyranylather Ton A*«._<4ndroaten~3ß-'>1-

line Lösung aus 1 g Hatriumborhydrid in 3 com Wasser wurde su einer eisgekühlten Lösung aus 1 g des obigen ithers in 120 ecm Methanol gegeben und die Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen» Das überschüssige Seagens wurde durch Zugabe ron Essigsäure zersetzt, die Lösung auf ein kleines Tolumen konzentriert (im Takuum) und mit Wasser verdünnt· Das Produkt wurde mit Äthylacetat extraliiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Bückstand wurde durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt und so der 3-Ietrahydropyranyläther von ^~Androeten«-5ß_f17ß-diol erhalten.

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Eine Mischung als den letztgenannten Produkt, 4 com Pyridin und 2 oom Sstigoüureanaydrld wurde Über ffaoht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Eiswasser gegossen, a.er gebildete Niedarüohlag abfiltriert, mit Wasοer gewaschen und getrocknet« Umkrißtallisation aus Aceton-Hexan lieferte das 3-Tetrahydropyranyläther-17-aoetat des

Zu einer Lösung des letztgenannten Produktes in 30 com Essigsaure wurden 0,5 ecm 2N-Salzsäure gegeben· Nach 5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde Eiswasser zugefügt und das Prodkt mit Methylenchlorid extrahiert· Der Extrakt wurde neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft· Umkristallisation aus Aceton-Hexan lieferte das 17-Acetat dee. Δ ^-Androsten-30,17e~diols·

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- «·- H68638

■ι'

Beispiel 1

Eine LÖBung aus 5g Δ *Pregnen-3a _f 17^ -diol-20-on-17-acexat in 25 com Pyridin wurde mit 2,5g Tosylchlorid behandelt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit Wasser· verdünnt und der Niederschlag abfiltriort, wodurch das 3ß~Tosy« lat des ^ -Pregnen-3ß»17o<» -diol-20-on-17-acetata erhalten wurde.

Eine Mischung aus 4 g der erhaltenen Verbindung, 6 § Hkliumacetat, 120 ecm Aceton und 100 ecm Wasser wurde 6 Stunden £an Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit AthylacetAt extrahiert· Der organische Extrakt wurde mit Wasser £öwascher>) über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Itethylchlorid-Kethanol umkristallisiert und so das 3»5-C^clo-pregnan-6ß,17<*~dio:i~20-~ on-17-acetat (F « 201-203⁰C) erhalten·

Zu einer Lösung aus 4g 3f5-Cyclo~andr08tan-6ß-ol-17-on in 150 ecm trockenem Benzol wurden 6g Quecksilberdiacetat und

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as

Natriumcarbonat zugegeben und die Mischung 18 Stunden zum Bückfluß erhitzt. Dana wurde abgekühlt, filtriert, zum Filtrat Wasβer zugegeben, die Benzolochicnt abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft) Nach Chromatographie des Rückstandes auf neutraler Tonerde wurde dQ3 6ß_t19-Oxydo-3,5-cydOHandrostan-.17-on erhalten· P « 137-138⁰Cf +150⁰C.

Die Reaktion kann auch' in Toluol statt Benzol und gegebenenfalls auch in Abwesenheit von Natriumcarbonat mit ähnlichen Ergebnissen durchgeführt werden.

In der gleichen Weise kann das Quecksilberdiacetat durch Silberecetat oder Goldacetat ersetzt werden·

-IT-pn wurde in 50 ecm Essigsäure gelbst, 0,1 ecm konz. Schwefelsäure zugegeben und die IJi-

■'··■■■ · '

schung 24 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde mit Wasser verdünnt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Umkristallisation aus Aceton-Heian lieferte das 3-Acetat von A⁵*Androsten-3fl»19-diol-n-.O!i· I « 158-160⁰Cf gxj^ -f4° (CHCl^).

^^: U68638

- ts -

Ab

Xn ähnlicher Weise wurden hergestellt*

das 3-Acetat von A^-I*regnen-3ßr19-diol-20-on| P » 165-167⁰Cj /ZJ^ +20° (CHCl₃)I

das 3-Acetat vom 17»20|20,21-Biemethylendioxy~ ^₁-pregnen- 3Ö,19-diol| Γ m 187-188⁰Cr SJ-q -120°ι das 3,17-Diaeetat von ^

P « 226-227°C|

Beispiel 4

6ö_t19-CfcQrdo-3|5-cyclo«androstan-17-oa wurde gemäß Beispiel 3 behandeltt wobei jedoch anstelle von Essigsäure Was&er verwendet wurde 1 so Wurde das <^^-Androsten-3ß,19-'diol-17-oi. ^rIalten»

In ähnlicher Weise wurden erhalten!

A⁵-Presaen-3ß»19-diol-2O-onf P m 190-191⁰Cf ^qS7_D +24° (CHCl₃)I 17_t20|20₉21~Bi8methylendioxy- ^^-pregnen-3ö»19-diol| P « 237-239^eC|^7_D ^₁₇₆O _{(CJIO1 )t}

da» 17-Acetat von Δr-Pregnen-3ß 117o<» 19-triol-20-on 1 °C| ^SJ 63°

245-247°C| ^SJ₃₅ -63° (CHCl₃).

Beispiel

6fl_f19-Oxydo-3_f5-.cyclo-androstan-17-on wurde in 50 coä Esöiß säure gelöst, 300 mg p-Toluolßulfoneäure zugegeben und die

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-ff

Mischung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt· Dann wurde mit Wasser verdünnt, der gebildete niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und unter Vakuum getrocknet» Umkriotallisation aus Aceton-Hexan lieferte das 3-Acetat von Δ^-Androsten-3ß,19-diol-17-on_f das identisch mit dem in Beispiel 3 erhaltenen Produkt ist*

Statt Essigsäure kann in dieser Reaktion auch Wasser verwendet werden.

Beispiel 6

Eine Mischung aus Ig eß^ig-Oaydo-^^S-cyclo-androstan-IT-on, 15 ecm Essigsäureanhydrid und 0,1 ecm einer Ätherlösung von Borfci'ifluorid wurde 30 Minuten auf O⁰C gehalten· Dann wurde in Wasser gegossen, wodurch 3t5-Qrclo^ndrosten-6fl,19~diol-17~on ausfiel, die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, der gebildete Niederschlag neutral gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert j so wurde das 3-Acβtat von ^^-Androsten~3ß,19-dioi-17-on erhalten«

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Claims (1)

1. U68638

   ' JK

   Patentansprüche

   1· Verfahren zur Herstellung von 3»5-Cyclo-6ß,i9-oxydoderivaten der Androstan-, Pregnan- oder Sapogeninreihe bzw, der entsprechenden 3ß|i9-Dio:xy- ^~endrostene, -pregnene oder -sapogenine, dadurch gekennzeichnet, aaß man das entsprechende 3»5-Cyclo-6ß-o:xy-derivat mit uu^oksilberdiacetat, Silbe^oetat oder Goldacetafc in einem nicht polaren Lösungsmittel behandelt, worauf gegebenenfalls die erhaltene 6ß,19-Oxydoverbindung mit einer Mineralsäure oder starken organischen Säure in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels umgesetzt wird· ....... ,.

   2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Qüecksilberdiacetat, Goldacetat oder Silberacecat in Anwesenheit einer schwachen Base erfolgt·

   3« Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure eine essigsaure oder wässrige Lösung von Schwefelsäure öder p-Toluolsulfonsäure verwendet wird·

   909841/1755 Neue Unteriageri im751 a*,2*.fk· 3 **^»w«**.*-*■ «■

   U68638

   4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, d&.:· das entsprechende 3»5-Cyclo-6ß, 19-oxydo-andro3tan, -preffnen oder -sapogenin mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer Lewissäure umgesetzt und das erhaltene Produkt in einer s~-irken Mineralsäure oder starken organischen Säure behandelt v/ird.

   5. Verbindungen der Formel

   in welcher C für eine Doppelbindung oder die Gruppe

   '6

   oder eine Hydroxyl·- steht, R₁ ein Wasserstoffatorn/oder eine Kohlen-

   wassersooffcarboxyacylo^-Gruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ für ein Wasserstoffatom, eine 4 -Methyl»- oder ß-Methylgruppe steht und R^ und Rg zusammen

   Gruppe A, Λ bedeuten. _;» .

   909841/1755

   bad

   Verbindungen der Formel

   U68638

   Vori:.. Y für

   oder =0 steht.

   1, 6ß. 19-0x5^00-5, S-

   6 63,19-Oxyco-5,5-cyclo-pregnan-20-on.

   9 60,Iv-OXyCO-S₁S-CyCIo-A¹ -pregnen-20-on.

   C. 17,i^y0;2G,21-Bisinethylendioxy-6ß, 19-oxyco-3 11-on.

   1. 17,20;20,21-Bismethylendioxy-6ß,19-oxido-3 5-cyclo-pregnan. 6ß, IS-öxydo-i^-cyclo-pregnan-ITfiC -ol-20-on-acetat.

   1 6-Ke-cl'xyl-6ß,,19-oxydo-5, i-cyclo-pregnan-20-on. ¹ 6ß-Klc tliyl-6ß_f 19-oxydo-3, 5-cyclo-pregnan-20-on. ¹6oC-Ae-CrIyI-OJs, 19-oxydo-3, :5-cyclo-pregnan-17cC -ol-20-o l-

   ITöC-Isopropyl-idendioxy-öß, 'i9-oxy.do-3_f 5-cyclonan-20-on, 16ß-Methyl-6ß_;19-oxydo-5,5-cyclo-pr egnan- -cI-Γ 0-on-acetat, 6ß, 19-oxydo-3, 5-cyclo-andro£tan-17ß

   80 98 4 1/1755

   BAD ORIGINAL

   H68638

   14·. 6ß,19-Oxydo-3,5-cycio-splrostan.

   15. Heilmittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 5 bis 14.

   Der Patentanwalt

   909841/1755