für die Dauer von etwa 1-24 Stunden oder mehr, vorzugeweise bei etwa
-35
C. für etwa
1 Stunden. Bei der Durchführung der obigen Verfahren
sind die Substituenten des Steroidkernes in der
3- und 17-Stellung vorzugsweise
eine Hydroxygruppe, eine Äthergruppe oder eine Estergruppe. Bei der Herstellung
der neuen
& 4_Verbindungen von Formel
111 kann das 3-Keto-
A 4_ ausgangsmaterial vor der Umwandlung der 17c<-Dihalogencyclopropylgruppe
in die 17a(-Propadienylgruppe in den Ketal- oder Enoläther umgewandelt werden; der
Ketal- oder Enoläther wird anschließend durch Behandlung mit Säure in das
-
4_ 3-Keto
6, derivat umgewandelt. Der Substituent in der 3-Stellung des
A 4_ und Z(lo)-Steroidkernes kann ebenfalls ein Ester, z.B. eiii Acetat,
Benzoat usw., oder ein Äther, z.B. Tetrahydropyran-2-yl-äther oder Tetrahydroftiran-2-yloäther,
sein, die vorzugsweise vor der Umwandlung der 17u(-Dihalogencyclopropylgruppe in
d.ie 17o#-Propadienylgruppe gebildet werden. Der Substituent in der 17,Stellung
des Steroidausgangsmaterials kann vor der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
in ähnlicher Weise eine Hydroxylgruppe, eine veresterte Gruppe, z.B. Acetoxy, Benzoyloxy
usw., oder eine verätherte Gruppe, z.B. Tetrahydropyran-2-yloxy oder Tetrahydrofuran-2-yloxy,
vorzugsweise eine veresterte oder verätherte Gruppet sein. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen gemäß Formel
111, in welcher R für Wasserstoff steht, d.h. die
19-nor-2#-17*# -Diene können auch hergestellt werden durch Behandlung derä 5(1-(»-17CK-Diene
der Formel III mit einer schwachen Säure oder Base zur Verlagerung der Doppelbindung
aus der 5-(10)-Stellung in die 4-Stellung. Die Verbindung von Formel III, in welcher
A für die Gruppe
steht., d.h. die A5(10)-Verbindungen, können ebenfalls aus den
A 4_ 19-nor-Steroiden
der Formel III erhalten werden. Für diese Umwandlung wird ein,6 4_ 19-nor-Steroid
der Formel lIv durch Behandlung mit einem niedrigen Alkylorthoesterg z.B. Methylorthoformiat
usw., in Anwesenheit einen Säurekatalysators in den Enoläther umgewandelt.. Der
Enoläther wird dann mit einer Säure, z.B. Oxalsäure, behandelt und ergibt eine Mischung
des gewünschten
iL#b5(I0)-Steroids der Formel II# und des
A 4_ 19-nor-Ausgangsmaterials, die durch übliche Verfahren, z.B. durch
Chromatographiö, getrennt wird. Die neuen Steroide der allgemeinen Formel II$, in
welcher
A für
steht, zeigen eine östrogene Wirksamkeit,und sind geeig,-not zur Behandlung verschiedener
Erkrankungen, in welchen derartige Mittel indiziert sind, wie Östrogendefizienzen,
Menopause, usw.
D iese Verbindungen können auch in derselben Weise wie bekannte-Östrogene
in der Veterinärmedizin und bei der Kontrolle und Regulierung der Fruchtbarkeit
verwendet werden. Weiterhin zeigen diese Mittel eine Antiandrogenwirksamkeit. Sie
können in den üblichen pharmazeutischen Formen in Dosen, die der zu behandelnden
Erkrankung entsprechen, verabreicht werden. Die neuen Steroide der allgemeinen Formel
lIt, in welcher
A für
steht, zeigen eine progestatische Wirksamkeit und eignen sich zur Behandlung verschiedener
menstrueller Störungen und bei der Kontrolle und Regulierung der Fruchtbarkeit.
Sie können in den üblichen pharmazeutischen Formen in Dosen, die der zu behandelnden
Erkrankung entsprechen, verabreicht werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen
die vorliegende Erfindungi ohne sie zu beschränken.
B a i s P |
Zu,einer Suspension aus 1 C 1.7o("(21, 28-Dichlortyclgpro- |
PYI)-1 7ß-(tetrahydropyran-2t-ylöxy)-östr-4-en-3-on in' |
7f5 cem wasserfreiem, pöroxydfreiem Dioxan wurde 1,2
cem |
frisch destilliertes Äthylorthoforiniat und 098 C p-Toluol- |
sulfonßätire zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten
bei |
Zimmertemperatur gerührt und weitere'30 Minuten stehen |
gelassen; dann wurde
0,8 cem Pyridin und anschließend Wasser zugefügt# bis
sich das Material verfestigte. Dieser Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und an der Luft getrocknet und ergab 3-Äthoxy-17d,--(2f, 21-di-Chlorcyclopropyl)-17ß-(ietr,ähydropyran-2t-yloxy)-Untra-3,5-dien.
Eine Mischung aus
1 g des oben hergestellten Enoläthersi 4 molaren Äquivalenten
Natriume, thylsul-finylearbanion und 40 ccm DimethyIsulfoxyd wurde unter Stickstoff
24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde die-Reaktionsmischung
in Wasser gegossen und mit Methylen-
chlorid extrahiert. Die-Extrakte wurden mit Wasser
ge- |
waschen, getrocknet und.eingedampft und Eingaben 3-Äthoxy- |
179(-propdienyl-17ß-(tetra-hydropyran-2i--yloxy)-östra- |
Zu einer Lösung aus
1 g der oben hergestellten 3-Äthoxy-17,9(-propadionylverbindung
in
10 cem Aceton wurde einige Tropfen 36-c,#iger Salzsäure zugefügt. Die
Mischung wurde einige Minuten auf Wasserbadtemperatur erhitzt, mit Wasser verdünnt
und filtriert. Der so gesammelte Feststoff wurde getrocknet und aus Aceton/Hexan
umkristallisiert und ergab 17LK-Propydienyl-17ß-hydroxydstr-4-en-3-on.
Durch Wiederholung des obigen Verfahren unter Verwendung |
voll 17c(-(2f, 2t-Dichloreyelopropyl)-17ß-(tetrahydropyran- |
21-yloxy)-18-äthyldstr-4-en-3-on, 170(-(2f , 2f-Dichl.or-3f- |
inethyleyclopropyl)-17ß-(tetrahydropyran-21-yloxy)-östr-4- |
en-3-on, 17a(-(21, 21-Dichlorcyclopropyl)-17ß-(tetrahydro- |
pyran-21-yloxy)-18-methylbstr-4-en-3-on, 17o(-(21, 2t- |
Dichlorcyclopropyl)-17ß-(tetrahydropyran-21-yloxy)-,18- |
methylandrost-4-en-3-on oder 17ak-(21, 21-Dichlorcyclo- |
-on |
propyl)-17ß-(tetrahydropyran-21-ylox#)-androst-4-en-3' |
als Ausgangsmaterial wurde 17d.-Propadienyl-17ß-hydroxy- |
18-äthylöstr-4-en-3-ong 17a(-(3f-Methylpropadienyl)-17ß- |
hydroxyöstr-4-en-3-on, 17cK-PropadienY1-17ß-hydroxy-18- |
methylöstr-4-en-3-on, 17«-Propadienyl-17ß-hydroxy-18- |
methylandrost-4-en-3-on bzw. 179-Propadienyl-17ß-hydroxy- |
androst-4-en-3-on erhalten.
Eine Mischung aus
1 g 17d-(2f, 2f-Dichloreyelopropyl>-17ß-(tetrahydropyran-21.yloxy)-östr-4-en-3-on,
25 ccm trockenem Benzol,
5 com Äthylenglykol und
50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
wurde 4 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluß erhitzt. Dann
wurde die Reaktionsmischung mit wässriger Natriumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trocknen eingedampft und lieferte 3-Äthylendioxy-17v(-(21# 24-dichloreyelo-propyl)-17ß-(tetrahy,dropyran-2t-yloxy)-östr-5-en,
das aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden kann. Zu einer Lösung aus
1 g der oben hergestellten Verhindung in 4o cem wasserfreiem Äther wurden
innerhalb von
10 Minuten unter Rühren
3 molare Äquivalente Butyllithium
in
wasserfreiem Äther eingetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf
-35 0 C.
gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde
1 Stunde bei
-35 0 C.
stehen gelasseny dann wurde sie auf Zimmertemperatur ansteigen geIassen, in Wasser
gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft und lieferten 3-Äthylendioxy-17o(-propadienyl-17ß-(tetrahydropyran-21..yloxy)-östr-5-en.
Eine Mischung aus
0,5 g der oben hergestellten 17a(-Propadienylverbindung
in
30 ccm Aceton und
5d mg p-Toluolaulfonsäure wurde
15 Stunden
bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde sie in Eiswasser gegossen und mit
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral' gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther
verrieben und ergab l"M-PropadienY1-17ß-hydroxydetr-4-en-3-ong das aus Aceton/Hexan
umkristallisiert wurde.
B s p i e l_ 3
Zu einer zum Rückfluß
erhitzten Lösung aus
1 g 17o(-(219 2#-Di--chlorcyclopropyl)-östr-4-en-17ß-01-3-on,
193 9
Magnesiumspänen'und
25 äcm wasserfreiem Äther wurden innerhalb
einer Stunde
5,7 g Äthylbromid zugefügt, Nach beendeter Zugabe wurde die
]Reaktionamischung eine weitere Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann vorsichtig
durch tropfenweise Zugabe von Wasser und anschließend durch 10-%iae Salzsäure hydrolysiert.
Die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergab 17&-Propadienyl-detr-4-en-17ß-01-3-on.
Wurden andere 17,c4-(21, 21-Dichlorcyclopropyl)-verbindungen |
diesem Verfahren unterworfen, so erhielt man die ent- |
sprechenden 179(-Pr'#padienylderivate. So wur.den z.B. durch |
Behandlung von 17J-(22, 21-Dichlorcyclopropyl)-östra- |
1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol, 17cc-(21, 21,
Dichlorcyclo- |
propyl)-18-äthylästra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol, |
3-Methoxy-17d-(2t, 28-dichlorcyclopropyl)-östra-
1, 3, |
5 (10)-trien-17ß-01, - 17d-(21, 28-Dielilorcyclopropyl)-18- |
methyl.östra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol oder 3-Methoxy- |
17,g-(2f, 28.dichlor-31-methylcyclopropyl,)-17ß-hy droxy-18- |
methylöstra-1, 3, 5 (10)-trien nach dem obigen Verfahren |
174-Propadi.enylöstra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol, |
17o(-Propadienyl-18-äthylö.gtra-'1, 3, 5 (lo)-trien-3,
17ß- |
diol, 3-Methoxy-17cK-propadienyldstra-1, 3, 5 (10)-trien- |
17ß-01, 17&#-Propadienyl-18-methylöstra-1,
3, 5 (10)- |
trien-3, 17ß-diol bzw. 3-Methoxy-174-(3t-methylpropadienyl)- |
17ß-hydroxy-18-methylöstra-1, 3, 5 (10)-trien erhalten. |
B e i s p i e 1 4
Eine Mischung aus
1 g 17o(-(21, 29-Dichlorcyclopropyl)-17ß-(tetrahydropyran-28-yloxy)-18-methylöstr-4-en-3ß-Ols
4 molaren Äquivalenten Kalium-tert.-butoxyd und
35 Ccm Dimethylaulfoxyd unter
Stickstoff wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde die
Röaktionsmischung'in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten
17«-
Propadienyl-17ß-(tetrahydropyran-29,yloxy)-18-ihethylöm3tr-4-ön-3ß-ol,
13
c i s p i
e 1 5
Eine Mischung aus
1 g
174-(21, 2#-Dichlorcyblopropyl)-17ß-(tetrahydropyriin-21-yloxy)-östr-4-en-3ß-oi,
4 molaren Äquivalenten Natriummethylsulfinylearbanion und 40 ccm trockenes Dimethylsulfoxyd
wurde unter Stickstoff 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde
die Reaktionsmischung in Wasser gegossen'und mit Methylenchlorid extrahiert. Der
organische Extrakt wurde einige male mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft
und ergab 17d-Propadienyl-17ß-(tetrahydropyran-29-yloxy)-östr-4-en-3ß-oi. In ähnlicher
Weise wurde das Verfahren dieses Beispiels zur Umwandlung anderer, oben beschriebener
174-Dichlorcyclopropylverbindungen in das entsprechende 174-Propadienyl-derivat
angewendet. B e
i a p 1 e 1 6
1 g 17«-PropadienY1-17ß-hydroxy-18-methyldstr-4-en-3-on
in
50 ccm Dloxan', die
50 cem Methylorthoformiat und
50 mg
p-Toluolsulfonsäure enthielten, wurde
1 Sti;nde gerührt. Dann wurde
1 ccm Pyridin zugefügt und die Reaktionn-Mischung auf
500 ccm mit
Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet und ergab
0,7 g
gemischte Enoläther. Eine Lösung aus
0,5 g der gemischten Enoläther
in
30 ccm Aceton wurde mit einer Lösung aus 0,2 Oxalsäure in
10 ccm
Wasser behandelt. Der Reaktion schloß sich eine Dünn-
;in, iind nach beendotor Hydrolyse |
wurden .300 ccm Wasser, die 1 Äqui- |
valent Nzitr-k#-#iiearbonat enthielten, zugefügt und das Produkt |
durch Extraktion mit Äther isoliert. Das Rohprodukt wurde durch
präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und ergab 17o(-Prop.;idi(-,nyl-17ß-hydroxy-18-methylöstr-5
(10)-en-3-on und 174(-PropadienY1-17ß-hydroxy-18-methylöstr-4-en-3-on.
B e i s pie
1 7
2 ccm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus
1 g 17u(-Propadienyl-17ß-hydroxyöstr'4-en-3-on
8 in
15 ccm
Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa
1 ccm abdestilliert,
und zur abgekühlten Lösung wurde 0,4
g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Diese
Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann wurde sie mit wässriger
Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, Der Rückstand
wurde auf neutraler Tonerde ehromatographiert, wobei mi-t Hexan eluiert wurde; so
wurde 17«-Propadienyl-17ß-(tetrahydropyran-21-yloxy)-östr-4-en-3-on erhalten, das
aus Päan umkristallisiert wurde.
B e i s p i e 1 8
Eine Mischung
aus
1 g 17o(-PropadienY1-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on,
1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat,
50 ccm Essigsäure und
25 ccin Essigsäureaiihydrid wurde 24 Stunden
bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in Wasser gegossen und gerührt. Diese
Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte getrocknet und
eingedampft und ergaben 17e-Propadienyl-17ß-aoetoxyöstr-4-en-3-on.