DE1593448B1

DE1593448B1 - 13ss-AEthyl-gon-4-en-3-on-thioketale,deren Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE1593448B1
Application number: DE19661593448
Authority: DE
Inventors: Dr Hughes Gordon Alan; Herchel Dr Smith
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1966-06-13
Filing date: 1966-10-19
Publication date: 1971-11-25
Also published as: DK114343B; FR1505847A; ES331807A1; YU32919B; BR6684711D0; SE325568B; BE692054A; GB1147798A; NL6614507A; FR6173M; NL153881B; YU210166A; CH473112A

Description

Die Erfindung betrifft Derivate von 13/?-Äthyl-17/?-hydroxygon-4-enen, die Herstellung solcher Derivate und deren Verwendung.

Es ist bekannt, daß Verbindungen der Formel

stand der vorliegenden Erfindung sind, weisen die Struktur der Formel (II) auf.

(H)

(D

(CH₂)„

worin R¹ eine Alkylgruppe, R² eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R³ Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, R² in transStellung zu R¹ steht, R¹ und die Wasserstoffatome H im Ring C in der trans-anti-trans-Konfiguration sind und X eine säurehydrolysierbare, geschützte 3-Oxo-Gruppe ist, und eine in 5-Stellung endende und gegebenenfalls eine zweite, in 3-Stellung endende, äthylenische Bindung vorgesehen ist, brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden A⁴- oder /I⁵⁽¹⁰⁾-Ketone sind. Viele dieser 3-Ketone besitzen wertvolle, pharmazeutische Eigenschaften.

Es wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte Verbindungen innerhalb der Klasse der chemischen Zwischenverbindungen der vorstehenden Formel (I) besonders wertvolle, pharmazeutische Eigenschaften aufweisen. Diese neuen Verbindungen, die Gegen-In dieser Formel ist R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe, R⁵ eine Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder Chloräthinylgruppe und η 2 oder 3. Vorzugsweise ist R⁵ eine Äthinyl- oder Chloräthinylgruppe. 3-Äthylendithioketale, d.h. Verbindungen, in welchen η 2 ist, werden bevorzugt. Beispiele für die Acylgruppe R⁴ sind die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe. Der bevorzugte Ester ist das Acetat.

Sie sind kräftige progestationelle Mittel mit geringer oder keiner anabolischen oder androgenen Wirksamkeit. Bekanntlich ist in einem progestationellen Mittel die Gegenwart anabolischer oder androgener Aktivitäten Ursache unerwünschter Nebenwirkungen.

In der nachstehenden Tabelle werden nun Versuchsergebnisse bezüglich der androgenen, anabolischen und progestationellen Aktivitäten bei einer Reihe von repräsentativen, erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu bekannten Verbindungen wiedergegeben.

Herschberger-Test	anabolische Aktivität	Clauberg-Test
androgene Aktivität	TP = 100	progestationelle Aktivität
TP = 100	inaktiv	P = 100
inaktiv	6	200
inaktiv	9	65
1 bis 2%	6	35
1	inaktiv	32
inaktiv	28

Standard (TP = Testosteronpropionat

P = Progesteron)

1. (±)-3,3-Äthylendithio-13/S-äthyl-17a-äthinylgon-4-en-17/S-ol

2. (±)-3,3-Äthylendithio-13/?-äthyl~17a-chloräthinylgon-4-en-17/S-ol

3. (±)-17^-Acetoxy-17a-chloräthinyl-3,3-äthylendithio-13/?-äthylgon-4-en

4. (±)-13£-Äthyl-17a-methyl-3,3-äthylendithiogon-4-en-17/S-ol

5. (±)-13ßl7a-Diäthyl-3,3-äthylendithiogon-4-en-17/S-ol. ·

Wie aus diesen Versuchsergebnissen entnommen werden kann, sind somit die erfindungsgemäßen Verbindungen bei guter progestationeller Aktivität tatsächlich in den beiden untersuchten anderen Richtungen nicht oder nur sehr schwach aktiv.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung von Thioketalen der allgemeinen Formel

C₂H₅

worin R⁵ eine Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder
Chloräthinylgruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Acylgruppe und η 2 oder 3 ist, wobei
man in an sich bekannter Weise entweder

(a) ein entsprechendes 3-Keton der allgemeinen
Formel

C,H_S

60

65

(CH₂)_n

(III)

worin R⁴ und R⁵ wie oben erläutert sind, mit Äthan-

oder Propan-dithiol in Gegenwart eines sauren Katalysators thioketalisiert, oder

(b) ein entsprechendes 17-Keton der allgemeinen Formel

C₂H₅

(IV)

(CH₂),

worin η 2 oder 3 ist, in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden organometallischen Reagenz, alkyliert, und gegebenenfalls erhaltene 17^-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise verestert.

Demgemäß kann ein 3-Keton der Formel (III) entweder mit.Äthan-l,2-dithiol oder Propan- 1,3-dithiol in Gegenwart eines geeigneten Katalysators thioketalisiert werden. Der Katalysator kann eine starke Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder p-Toluol-sulfonsäure oder eine Lewissäure, beispielsweise Bor-trifiuorid, Aluminium-chlorid oder Zink-chlorid sein. Zur Durchführung des Verfahrens kann das 3-Keton mit dem Dithiol in einem Lösungsmittel, wie Benzol in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluol-sulfonsäure, unter fortwährendem Entfernen des Wassers, am Rückfluß gehalten werden. Es ist aber auch möglich, daß man das 3-Keton und das Dithiol in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Essigsäure in Gegenwart einer Lewissäure ungefähr bei Raumtemperatur stehenläßt, bis die Reaktion beendet ist. Gasförmiger Chlorwasserstoff oder p-Toluol-sulfonsäure können an Stelle von Lewissäure verwendet werden. Ein bevorzugter Katalysator ist Bor-trifluorid-ätherat.

Weiter kann erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel (II), worin R⁴ Wasserstoff ist, durch Reaktion des entsprechenden 17-Ketons mit einem organometallischen Reagenz, das geeignet ist, die Gruppe R⁵ unter nachfolgender Bildung des tertiären Carbinols zu schaffen, erhalten werden.

Bevorzugte organometallische Verbindungen sind entsprechende Lithiumverbindungen, wie Lithiummethyl, Lithiumäthyl, Lithiumacetylid und Lithiumchloracetylid. Andere Reagenzien, die verwendet werden können, sind die Methyl- oder Äthiny!magnesiumhalogenide, vorzugsweise die Bromide.

Die 17-Ester der Erfindung können durch Veresterung der entsprechenden 17-Hydr oxy verbindung hergestellt werden. Die Veresterung sollte unter ausreichend milden Bedingungen, zur Vermeidung der Dehydratisierung der 17-Carbinolgruppe, durchgeführt werden. So kann die 17-Hydroxyverbindung mit geeigneten Acylierungsmitteln acyliert werden, beispielsweise der Säure, dem Säureanhydrid, Säurehalogenid oder Ester der Acylierungssäure mit einem niederen Alkohol in einem geeigneten Medium und gegebenenfalls unter Erhitzen. Die Acylierung wird im allgemeinen durch Reaktion eines Acylchlorids, beispielsweise Acetylchlorid, mit der 17-Hydroxy verbindung in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, durchgeführt.

Gegenstand der Erfindung sind schließlich noch Antikonzeptionsmittel mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

-R⁵

(CH₂)„

worin R⁴ Wasserstoff oder eine niedere Acylgruppe, R⁵ eine Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder Chloräthinylgruppe und η 2 oder 3 ist, neben üblichen pharmakologisch annehmbaren Träger- und/oder Hilfsstoffen.

Besonders wertvolle, erfindungsgemäße progestationale Mittel sind 3,3-Äthylen-dithio-13/S»äthyl-17et-äthynyl-17/S-hydroxy-gon-4-en, 3,3-Äthylen-dithio-13/3-äthyl-Ha-chlorathynyl-17/3-hydroxy-gon-4-en und ihre Acetate. Solche Mittel können hergestellt werden, indem man eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger z. B. durch Mischen in Verbindung bringt. Das Produkt, das bei einer Gesamtsynthese erhalten wird, die keine geeignete Trennungsstufe beinhaltet, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die 13/?-Konfiguration haben, in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form mit den entsprechenden 13a-Enantiomeren, wie in dem obigen Beispiel vorhanden. DieRacemate werden als (±)-13/?-Verbindungen gekennzeichnet (Horeau—Reichstein [vgl. Fieser und Fieser, Steroids 1959, 336]), wonach das Enantiomere der 13/3-Konfiguration als die d-Form und sein Antipode das Enantiomere der 13a-Konfiguration als die 1-13/S-Form bezeichnet wird, so daß das Racemat die dl-13β- oder (± )-13/i-Verbindung ist. Diese Erfindung befaßt sich nicht mit den 13a-Antipoden, und wo in dieser Beschreibung eine Bezeichnung verwendet wird, die auf eine 13/3-Verbindung hinweist, wie in der Formel (II) oder wie ein S^-Äthylen-dithio-DjS-äthyl-na-äthynyl-n/S-hydroxy-gon-4-en, ohne ein den Trennungszustand anzeigendes Symbol, so ist damit die Verbindung selbst gemeint, ohne Bezugnahme auf ihren Trennungszustand unter Ausschluß des 13a-Enantiomeren. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, bei welchen Temperaturen in ⁰C angegeben werden.

Beispiel 1

Äthandithiol (0,5 ecm) und Bor-trifiuorid-ätherat (0,5 ecm) werden zu (± )-13/S-Äthyl-17a-äthinyl-17/S-hydroxygon-4-en-3-on (1,0 g) in Methanol (30 ecm) bei 20° während 15 Minuten zugegeben. Wasser wird, um das Gemisch zu verdünnen, zugegeben, welches mit Chloroform extrahiert wird. Die organische Lösung wird gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird auskristallisiert durch Zugabe und Umkristallisieren aus Methanol, das ein wenig Aceton enthält unter Bildung von (±)-13/3-Äthyl-17a-äthinyl-3,3-äthylendithiogon-4-en-17/3-ol (0,44 g), Schmelzpunkt 172 bis 174°; Infrarotabsorptionsspitzen bei 2,97, 3,45 μ. (Gefunden: 70,9 C, 8,0 H, 15,9 S; die Bruttoformel C₂₃H₃₂O₂S erfordert 71,1 C, 8,3 H, 16,5 S.)

Beispiel 2

(±) - 13/S -Äthyl - Π β - hydroxy - gon - 4 - en - 3 - on (0,47 g) in Methanol (5,0 ecm) und Äthandithiol (0,25 ecm) wurde mit Bor-trifluorid-ätherat (0,25 ecm) behandelt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 15 Minuten stehengelassen, auf 0° gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet unter Bildung von (±) - 3,3 -Äthylendithio - 13/S - äthyl - gon - 4 - en-Ylß-o\(0,38 g), Schmelzpunkt 167 bis 169°. (Gefunden:

69.1 C, 8,9 H; die Bruttoformel C₂₁H₃₂OS₂ erfordert

69.2 C, 8,85 H.)

Das Thioketal (0,38 g) in Toluol (40 ecm) und Cyclohexan (5,0 ecm), das Aluminiumisopropoxyd (0,5 g) enthielt, wurde 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß behandelt. Der gekühlten Lösung wurde Wasser (2,0 ecm) zugegeben und anschließend wasserfreies Natriumsulfat. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein roher, gummiartiger Rückstand (0,44 g) zurückblieb, der in frisch destilliertem Dimethylacetamid (15 ecm) gelöst und mit Acetylen gesättigt wurde; dann wurde der Lithiumacetylidäthylendiamin-Komplex (1,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde in einer Acetylenatmosphäre 4 Stunden gerührt, auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, verdampft und unter Bildung von (±) - 3,3 -Äthylendithio -13)3 - äthyl - 17a - äthinylgon-4-en-17/5-ol (doppelter· Schmelzpunkt 154,5 bis 156° und 173 bis 176°) auskristallisiert.

Beispiel 3

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird (±) - 13jS - Äthyl - 17a - äthinyl - Π β - acetoxy-3,3 - äthylendithiogon - 4 - en aus (±) - 13/3 - Äthyl-17a-äthinyl-17/i-acetoxygon-4-en-3-on (1,0 g) hergestellt. Das Produkt hatte einen Fp. von 224 bis 226°.

Beispiel 4

Äthandithiol (1,0 ecm) und Bortrifluoridätherat (1,0 ecm) wurden zu (±)-13^-Äthyl-17a-chloräthinyl-17/S-hydroxygon-4-en-3-on (2,0 g) in Methanol (35 ecm) zugegeben und das Gemisch bei 20° 15 Minuten stehengelassen. Nach Abkühlen auf 0° wurde der Niederschlag filtriert und aus Chloroform/Methanol unter Bildung von (±)-13/S-Äthyl-17a-chloräthinyl-17/S-hydroxy-3,3-äthylendithiogon-4-en (1,66 g) umkristallisiert; Schmelzpunkt 202 bis 205°, Infrarotabsorptionspeaks bei 2,97, 3,44, 3,52, 4,54 μ. Analyse für C₂₃H₃₁ OClS:

Berechnet ... C65,3, H7,4, C18,4, S 15,1%; gefunden .... C 65,0, H 7,1, Cl 8,7, S 15,3%.

Beispiel 5

(±)- 13/S-Äthyl- Ha-chloräthinyl-17^- acetoxygon-4-en-3-on (1,0 g) in Methanol wird mit Äthandithiol und Bortrifluoridätherat, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt unter Bildung von (±)-13^-Äthyl-1 la - chloräthinyl -1 Iß - acetoxy - 3,3 - äthylendithiogon-4-en. Fp.: 196 bis 198° nach Umkristallisation aus Methanol.

65 Analyse für C₂₅H₃₃ClO₂S₂:

Berechnet ... C 64,55, S 13,79%; gefunden .... C 64,31, S 14,20%.

Beispiel 6

Eine Lösung von (±)-13/S-Äthyl-3,3-äthylendithiogon-4-en-17-on (2,5 g) in trockenem Benzol (70 ecm) wird zu 3molarem ätherischem Methylmagnesiumbromid (30 ecm) zugegeben und das Gemisch 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird in eiskaltes, wäßriges Ammoniumchlorid gegossen, die organische Schicht abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird aus Methanol unter Bildung von (±)-13/S-Äthyl-17a-methyl-3,3-äthylendithiogon-4-en-17/?-ol umkristallisiert. Fp.: 160 bis 163°.

Beispiel 7

Äthylbromid (3,0 g) in Äther (5 ecm) wird langsam einer Suspension von Lithiumdraht (0,43 g) in Äther (10 ecm) bei —10° in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird bei 25° 18 Stunden gerührt, dann mit (±)-13^-Äthyl-3,3-äthylendithiogon-4-en-17-on (1,0 g) in trockenem Benzol (10 ecm) behandelt und 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach 48stündigem Rühren bei 25° wird das Gemisch auf eine Eis-Ammoniumchlorid-Mischung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet, verdampft, über neutraler Tonerde chromatographiert und mit Benzol sowie Benzol, das zunehmende Anteile von Äther enthält, eluiert. Nach Eluieren des Ausgangsmaterials mit Benzol wird das Produkt späterer Eluate zusammengegeben und aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert unter Bildung (±) -13/3,17 - Diäthyl - 3,3 - äthylendithiogon-4-en-17jö-ol als Methanolat; Fp.: 169 bis 171°.

B e i s ρ i e 1 8

(±)-13^-Äthyl-17a-äthinyl-3,3-äthylendithiogon-4-en-17/S-ol (0,5 g) wird mit Pyridin (0,4 ecm), nachfolgend mit Essigsäureanhydrid (8 ecm) und Acetylchlorid (4 ecm) behandelt, das Gemisch bei 100° 2 Stunden erhitzt und dann zum Trocknen unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wird Äther zugegeben und das Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert unter Bildung von (±)-13£-Äthyl- 17/8-acetoxy-17a - äthinyl - 3,3 - äthylendithiogon - 4 - en. Fp.: 224 bis 226°.

Claims

Patentansprüche :

1. 13(S-Äthyl-gon-4-en-3-on-thioketale der allgemeinen Formel

C₇H,

(H)

(CH₂)„

worin R⁵ eine Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder Chloräthinylgruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe und η 2 oder 3 ist.

2. 3,3 -Äthylendithio -13/3 - äthyl - 17a - äthinyl-17/3-hydroxygon-4-en.

3. Verfahren zur Herstellung von Thioketalen der allgemeinen Formel

--R⁵

(b) ein entsprechendes 17-Keton der allgemeinen Formel

C₉H,

(CH₂),

worin R⁵ eine Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder Chloräthinylgruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe und η 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise, entweder

(a) ein entsprechendes 3-Keton der allgemeinen Formel

(CH₂)„

worin η 2 oder 3 ist, in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden organometallischen Reagenz alkyliert und gegebenenfalls erhaltene 17^-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise verestert.

4. Antikonzeptionsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

QH₅ OR⁴

-R⁵

worin R⁴ und R⁵ wie oben erläutert sind, mit Äthan- oder Propan-dithiol in Gegenwart eines sauren Katalysators thioketalisiert oder worin R⁴ Wasserstoff oder eine niedere Acylgruppe, R⁵ eine Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder Chloräthinylgruppe und η 2 oder 3 ist, neben üblichen pharmakologisch annehmbaren Träger- und/oder Hilfsstoffen.

109548/518