DD139583A6 - Delta hoch-15-steroide - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine Weiterentwicklung des Verfahrens zur Herstellung von Δ·5-steroiden nach DD-PS 126 925. Danach werden AlS-sterbide der allgemeinen Formel I, worin Wasserstoffatom, Trialkylsilyl» oder Acylgruppe; R, Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeuten, durch R,-Alkinylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt, worin Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der ^="- Bindungen in 4,5-, 5,6~ oder 5,10-Position sowie weitere besondere Bindungen oder Gruppierungen bedeuten. Erfindungsgemäß bedeutet Y in Formel II eine mit Äthandithiol-(1.2) geschützte Ketogruppe, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in 4,5-Position liegt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in dar Huraan-Medizin als Arzneimittel angewandt. - Formeln I und II
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren 7,ur Herstellung von & 15-Steroiden nach DD-PS 126 925,
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel in der Humanmedizin.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus den DS-PS 1 468 604, 1 620 102 und 1 793 603 sind Verfahren zur Herstellung von Steroiden bekannt geworden»
Insbesondere sind in der DD-PS 126 925 der allgemeinen Formel I
Steroide
(D
beschrieben«
worin
-2- 2.3.1979
.AP C 07 G/208 663 (54 024/11
R ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl- oder Äcylgruppe und ' '
R eine Athinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeuten.
Als Acylreste R kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage« Bevorzugte Säuren sind organische Carbon-» und Sulfonsäuren mit 1 - 16, insbesondere 1-11, Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen cycloaliphatische^ aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören« Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein-» oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein« Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halo ge na tome erwähnt.
Die Alkylgruppen der Trialkylsilylgruppe sollen jeweils 1-4 Kohlenstoff atome enthalten, wobei die Tr ime thy lsi IyI-= gruppe bevorzugt ist»
IC
Die © -Steroide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden·
Die Herstellung der Δ «Steroide der allgemeinent'Formel I erfolgt in DD-PS 126 925 dadurch, daß man ein 17-0xosteroid der allgemeinen Formel II
S 66 3 ~3- 2.3.1979
AP C 07 G/208 663 (54 024/11)
(II),
Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der zjzzz Bindungen in 4, 5, 5»6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff»Kohlenstoff-Doppel« bindung und die anderen Kohlenstoff~Kohlenstoff~Ein~ fachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff». Doppelbindung oder die Gruppierung C—--——C-g bedeuten,
OR1 ·
wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Acyl-, Sulfonyl- oder Hitrogruppe darstellt,
nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe eines den Rest
R abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Oarbinols am 17-C-Atom einführt, wobei HOR* zur 15,16-Doppe!bindung abgespalten wird, eine primär eingeführteSchutzgruppe abspaltet und* je nach der letfztlich gewünschten Bedeutung von R im Endprodukt, gegebenenfalls die 17-Hydro2cygruppe vor oder nach der- Schutzgruppenabspaltung verestert*
AP C 07 G/208 663 (54 024/11)
Als Silylreste R1 kommen Trialkylsilyl-, insbesondere Trimethylsilyl-, oder Dialkylsilyl-, insbesondere Dime thylsiIyI-reste, in Frage,
Als Acylreste Rf sind die Reste organischer Carbonsäuren geeignet. Besonders geeignet sind Acylreste mit etwa 1 - 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Acetyl-, Trifluoracetyl-g Propionyl-, Butyryl-,-Valeryl-, Heptanoyl- und Benzoylrest.
¥on den SuIfonylresten R? sind beispielsweise der Mesyl-, ÄthansUlfonyl-i Propionylsulfonyl- und p-To.sylrest geeignet.
Die Einführung des Restes R kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinyl* verbindung vorgenommen werden* Solche metallorganischen Verbindungen 3ind zum Beispiel Alkalimetallacetylide, wie zum Beispiel Kalium- und Lithiumacetylids, -chloracetylid bzw« -methylacetylid·
Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel II zur Reaktion gebracht werden» So kann man zum Beispiel auf das 17-Kston In einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein 'Alkalimetall, insbesondere Kalium, natrium oder Lithium, in Gegenwart eines G4-* oder Cc-Alkohols oder von Ammoniak oder in Form von zum Beispiel Butyllithium einwirken lassen· Lithium« chloracetylid kann aus 1,2-Bichloräthylen und einer ätherischen Lithiummethyllösung gebildet werden«
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AP G 07 G/208 663 (54 024/11)
Als metallorganische Athinylverbindungen sind auch Äthinylmagnesium- oder Äthinylzinkhalogenide, insbesondere A'thinylmagnesiumbroniid oder -jodid, geeignet.
Als Lösungsmittel sind Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol us?/· geeignet.
Die Umsetzung des 17-0s:osteroids mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels wird geiaäß DD-PS 126 925 in einer bevorzugten Ausführungsform beim Vorliegen einer als Ketal geschützten 3-Ketogruppe vorgenommen. Die Ketalreste leiten sich von den üblicherweise zum Schutz freier Oxogruppen verwendeten Alkohole ab, beispielsweise genannt sind Äthyienglykol und 2,2-Dimethyl-i,3-propan-diol·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines weiterent wick'elten und verbesserten Verfahrens zur Herstellung von & -Steroiden in guter Ausbeute und hoher Reinheit.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch geeigneten Reaktionsablauf einen besseren Schutz der 3-Ketogrupp'e vor der Umsetzung der 17-Ketogruppe zu gewehrleisten*
Erfindungsgemäß verläuft der Schutz der 3-Ketogruppe vor der Umsetzung der 17-Ketogruppe mit einer metallorganischen Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propionylgruppe durch Ketalbildun.g in 3-Stellung besonders günstig, v/enn man das 3j17-Diketon mit Athandithiol-(1,2) umsetzt.
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Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß DD-PS 126 925 zur Herstellung von Δ -Steroiden der allgemeinen Formel I durch
ρ R -Alkinylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß Y in Formel II eine mit Äthandithiol-(1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in 4,5-Po3ition liegt.
Die Vorteile des neuen Verfahrens bestehen darins daß das 3»3-Dithioäthylenketal in fast quantitativer Ausbeute gebildet wird und daß eine Verbindung mit einer stabilen Schutzgruppe entsteht, die nach wieder abgespalten werden kann»
Schutzgruppe entsteht, die nach der R -Alkinylierung leicht
Bei dem erfindungsgemäßen Schutz der 3-Ketogruppe mit Athandithiol-(1,2) entsteht eine einheitliche Verbindung mit einer 4-En-Struktur, die in einfacher Weise durch Kristallisation gereinigt werden kann« Bei dem Verfahren nach DD-PS 126 entsteht durch Schutz der 3~Ketogruppe mit 2,2-Dimethyl-l,3~ propandiol ein Substanzengemisch von 5(6)- und 5(1O)-Sn-Struktur? das durch Chromatographie gereinigt werden muß.
Die Bildung des Thioketals erfolgt nach "Synthesis" 1974, Seite'32, in polaren Lösungsmitteln, wie zum.Beispiel'in einem niederen Alkohol» insbesondere Methanol, oder in einer niederen Garbonsäure, insbesondere Eisessig^ in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie zum Beispiel Bortrifluorid-Ätherat, bei Temperaturen von etwa 0 - 500C8
Die Spaltung des Thioketals erfolgt nach ''Tetrahedron .letters11 1972, Seite 1989? mit Hethyljodiä in einem wäßrigen niederen Alkohol unter Zusatz von Calciumcarbonate
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Ausführungsbei s pie!
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern:
50,0 g 15 <X-Kydroxy-18-methyl-4~östren»3,17~dion in 750 ml Methanol werden unter Argon bei Raumtemperatur mit 25 ml Äthandithiol-(1,2) und 10 ml Bortrifluorid-Ätherat versetzte Innerhalb einer Stunde kristallisiert ein Teil des Produktes aus, während der Rest der Substanz durch Kühlung mit Eis/ Wasser zur Kristallisation gebracht wird. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Hexan umlcristallisiert» Ss v/erden 54» 0 g 3,3-Äthylendithio-15 €&»hydroxy»18-.methyl-4~östren-17-on erhalten.
Schmelzpunkt? 213,50C,
Zu 14;β g 3»3~Äthylendithio-15 Ü>hydroxy~18-methyl-4~östren 17-on in 75 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren 15 ml Methansulfonsäurechlorid langsam getropft. Nach 1,5 Stunden gibt man 75 ml Dimethylformamid und 45 g latriumacetat (wasserfrei) hinzu9 rührt das Gemisch 28 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dieses dann in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Die lösung wird rait Aktiv-Kohle behandelt* Es werden 12,1 g
AP C O? G/208 663 (54 024/11)
3,3-Äthylendithio-18-.methyl-4si5-östradien-17-on erhalten. Sine aus Aceton/Hexan umkristallisierte Probe hat den Schmelzpunkt 215,80C*
Acetylen wird ca, 45 Minuten durch eine mit Eis/Wasser gekühlte Lösung von HO ml Butyllithium (15 %±g in Hesan) in 450 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschließend tropft man 12,1 g 3»3-lthylendithio-18-methyl-4»15-östradien-17-on in 450 ml Tetrahydrofuran hinzu· Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid~Lösung,: verdünnt mit Essigester, wäscht mit Y/asser und trocknet über Natriumsulfat· Das Rohprodukt wird in Aceton mit Aktiv-Kohle gereinigte Ss werden 12,0 g 17 <X -Äthinyl-3,3-äthylendithio-18-methyl-4»15-östradien-17ß-ol erhalten. Eine aus Aceton/Hexan umkristallisierte Probe hat den Schmelzpunkt 152?2°C.
Be i ,S1 /p/i eiM 1 .4,
7,4g 17ä-A'thinyl-3» 3-äthylendioxy-i 8-methy*l-4»15-östradie&- 17ß.-ol. in 200 ml 95 tigern wäßrigen Methanol werden mit 20 ml Methyljodid und 3,5 g Calciumcarbonat 19 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im-Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. ITach Chromatographieren des'Rohproduktes an Kieselgel mit 15 - 20 %.Aceton/Kexan werden 4,7 g 17 a-A'th,iByl-17ß-hydroxy-18-methyl-4» 15-östradien-3~on vom Schmelzpunkt 19S°C erhalten»
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A? C 07 G/208 663
(54 024/11)
B ei s_p i e 1
Zu 65 ml 1,2-Dichloräthylen in 325 ml Äther tropft man bei 0° G unter Einleiten von Argon 320 ml einer 5 &igen ätherischen Lithiummethy!lösung. Nach 1 Stunde gibt man 28,2 g 3,3-Äthylendithio-18-methyl-4,15-östradien-17-on in 700 ml Tetrahydrofuran zu und rührt bei Raumtemperatur. !lach 2,5 Stunden versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 33»2 g 3»3-Äthylendithio-i7<t-chloräthinyl~18-methyl~4j15-östradien-17ß-ol als öliges Produkt. = -115,2°.
B eisp i e 1 6 {
33,2 g 3,3-Äthylendithio-17 tt~chloräthinyl-18-methyl-4>15-östradien-17S-ol in 500 ml 95 %igem Methanol werden mit 70 ml Methyljodid und 15g Calciumcarbonat 22 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet. ITach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 13 - 15 % Aceton/Hexan v/erden 16,5 g 17a-Chloräthinyl-17ß»hydroxy^18-methyl--4?15~ östradien-3-on mit dem Schmelzpunkt 155 C erhalten»
Methylacetylen wird 30 Minuten durch eine mit Eiswasser gekühlte Lösung von 50 m 1 η-Butyllithium (15 £ig in Hexan) in 100 ml Tetrahydrofuran geleitet« Unter Rühren und Einleiten von Argon gibt man 2?0 g 3,3-lithylendithio-18-
J ©6 3 -10- 2.3.1979
AP C 07 G/208 (.54 024/11)
methyl~4»15-östradien-i7~on in 20 ml Tetrahydrofuran zu. EFach 1,5 Stunden versetzt man die Lösung vorsichtig mit einer gesättigten Ammoniumchloridl'dsung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat« Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert«, Mit 10 % Aceton in Hexan eluiert man 1*9 g 3,3-Äthylendithio-18-methyl-17ce-propin-1-yl-4j'"5-"östradien-I7ß«ol als öliges Produkt· --66°.
B e, i S11P11J eM 1 nii ,8
IfO g 3,;3-A"thyleJadithio-18-methyl-17iS>propin-1-yl-4»15-b"stradien-17ß-ol in 40 ml 95 % wäßrigem Methanol werden analog Beispiel 6 mit Methyljodid und Calciumcarbonat umgesetzt und aufgearbeitet. ITach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton/Isopropyläther v/erden 320 mg 17ß-Hy.droxy-i8-methyl-17 S'-propin-i -yl-4» 15~östradien-3-on vom Schmelzpunkt 82° C erhalten«
Claims (1)
- Erfindungsanspruch.15Verfahren zur Herstellung von Δ -Steroiden der allgemeinen Formel I(I)R ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl- oder Acylgruppe und 'R eine Athinyl-, Chloräthinyl- oder Propiny!gruppe bedeuten,2
durch R -Alkinylierung von Verbindungen der allgemeinenI'ormel II(ID12- 2.3.1979. AP C 07 G/208 (54 024/11)eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der ^^Ξ Bindungen in 4,5-» 5»6~ oder 5,10-Positioii, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung Cj1- "a^i6OR«bedeuten, wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Acyl-9 Sulfonyl- oder Nitrogruppe darstellt nach DD-PS 126 925, gekennzeichnet dadurch, daß Y in Formel II eine mit Äthandithiol-(1,2) geschützte Ketogruppe be~ deutet und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in 4»5-Position liegt»
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