DK147005B - Fremgangsmaade til fremstilling af 18-methyl-4,15-oestradien-3-oner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 18-methyl-4,15-oestradien-3-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK147005B DK147005B DK485378AA DK485378A DK147005B DK 147005 B DK147005 B DK 147005B DK 485378A A DK485378A A DK 485378AA DK 485378 A DK485378 A DK 485378A DK 147005 B DK147005 B DK 147005B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- estradien
- hexane
- ethylenedithio
- propyn
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims description 5
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- -1 chloroethynyl Chemical group 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- NANJFPZFEUIDND-MYBOQGECSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,15s)-13-ethyl-15-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(C[C@@H]4O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NANJFPZFEUIDND-MYBOQGECSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100393304 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GPD1 gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000000476 acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005905 alkynylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N lithium;chloroethyne Chemical compound [Li+].ClC#[C-] OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
- C07J33/007—Cyclic thioketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK (^)
|É (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 147005 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 4853/78 (51) Int.CI.3: C07J 1/00 (22) Indleveringsdag: 31 okt 1978 (41) Alm. tilgængelig: 01 maj 1979 (44) Fremlagt: 12 mar 1984 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 31 okt 1977 DE 2749104 31 okt 1977 DE 2749105 (71) Ansøger: ‘SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT; Berlin und Bergkamen, 1 Berlin 65, DE.
(72) Opfinder: Helmut *Hofmeister; DE, Rudolf *Wiechert; DE, Klaus *Annen; DE, Henry *Laurent; DE.
(74) Fuldmægtig: Firmaet Chas. Hude (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 18-methyl--4,15-østradien-3-oner
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 18-methyl-4,15-østradien-3-oner med den almene formel I
® OK
§ > I * (i). ·
tf H
i- I_L
*
D
2 147005 hvori R betegner en ethynyl-, chlorethynyl- eller propynylgruppe.
Forbindelserne med den almene formel I besidder værdifulde steroid-hormonegenskaber og kan anvendes som farmaceutika.
Fra patentansøgning nr. 4543/76 er det kendt at fremstille de oven-15
nævnte Δ -steroider med den almene formel I, ved at man i et 17-oxosteroid med den almene formel II
-X
B
A (II) hvori Y betegner en fri eller fortrinsvis som ketal beskyttet keto- gruppe, og en af --- bindingerne i 4,5-, 5,6- eller 5,10-stillingen betegner en carbon-carbon -dobbeltbinding og de andre carbon-carbon-enkeltbindinger, og A-B betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding eller gruppen - C.^, hvori R' betegner et hydrogenatom, OR' en silyl-, acyl-, sulfonyl- eller nitrogruppe, ved hjælp af i og for sig kendte metoder ved hjælp af et middel, som afgiver resten R , indfører denne rest under dannelse af et tertiærtcarbinol ved 17-C-atomet, hvorhos HORr afspaltes til dannelse af 15,16-dobbeltbindingen og en primært indført beskyttelsesgruppe afspaltes.
Som silylgrupper R' kommer trialkylsilyl-, specielt trimethylsilyl-, eller dialkylsilyl-, specielt dimethylsilylgrupper på tale.
Som acylgrupper R' egner sig resterne af organiske carboxylsyrer. Særligt egnede er acylgrupper med ca. 1-10 carbonatomer, f.eks. acetyl-, trifluoracetyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl-, hepta= noyl- og benzoylgruppen.
Af sulfonylgrupperne R' egner sig f.eks.mesyl-, ethansulfonyl-, propionylsulfonyl- og p-tosylgruppen.
3 147005
Indføringen af gruppen R kan foretages ved hjælp af kendte metoder med en metalorganisk ethynyl-, chlorethynyl- eller propynylforbin-delse. Sådanne metalorganiske forbindelser er f.eks. alkalimetal= acetylider som f.eks. kalium- og lithiumacetylid, -chloracetylid eller -methylacetylid.
De metalorganiske forbindelser kan også dannes in situ og bringes til reaktion med 17-ketonen med formlen II. Således kan man f.eks. lade acetylen og et alkalimetal, specielt kalium, natrium eller lithium, i nærværelse af en C^- eller -alkohol eller af ammoniak indvirke på 17-ketonen i et egnet opløsningsmiddel, eller man kan f.eks. lade butyllithium indvirke. Lithiumchloracetylid kan dannes af 1,2-dichlorethylen og en etherisk 1ithiummethylopløsning.
Som metalorganiske ethynylforbindelser egner sig også ethynylmagne= sium- eller ethynylzinkhalogenider, specielt ethynylmagnesiumbromid eller -jodid.
Som opløsningsmiddel egner sig dialkylethere, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen osv.
Omsætningen af 17-oxosteroidet ved hjælp af et middel, som afgiver resten R , sker ifølge patentansøgning nr. 4543/76 i en foretrukket udførelsesform ved nærværelse af en som ketal beskyttet 3-ketogruppe. Ket al grupperne er afledt af de sædvanligvis, "til beskyttelse · af frie oxogrupper anvendte alkoholer. Eksempelvis skal nævnes ethylenglycol og 2,2-dimethyl-l,3-propandiol.
Det har nu vist sig, at ketaldannelsen i 3-stillingen forløber særlig gunstigt, når man omsætter 3,17-diketonen med ethandithiol-(1,2).
Den foreliggende opfindelse angår således en videreudvikling af den i ansøgning nr. 4543/76 beskrevne fremgangsmåde.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved, at man thioketaliserer forbindelser med den almene formel II
147005 4
Η I
I Jv. J A
(ID, hvori A-B betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding eller gruppen ?15 C16 , hvori R’ betegner et hydrogenatom, en silyl-, acyl-, OR' sulfonyl- eller nitrogruppe, med ethandithiol-(l,2) i 3-stillingen, derpå ifølge i og for sig kendte metoder om nødvendigt afspalfeér·' HOR1 under dannelse af 15,16-dobbeltbindingen, og ved hjælp af et middel, som afgiver resten R, indfører denne rest i 17a-stillingen under dannelsen af en tertiær carbinol og hydrolyserer 3-thioketal= gruppen.
Fordelene ved den hidtil ukendte fremgangsmåde består i, at 3,3-dithioethylenketalet dannes i næsten kvantitativt udbytte, og at der dannes en forbindelse med en stabil beskyttelsesgruppe, som efter R-alkynyleringen let igen kan afspaltes.
Ved beskyttelsen af 3-ketogruppen med ethandithio-(1,2) ifølge opfindelsen dannes en homogen forbindelse med en 4-en-struktur, som på simpel måde kan renses ved krystallisation. Ved den kendte fremgangsmåde ifølge patentansøgning nr. 4543/76 dannes ved beskyttelse af 3-ketogruppen med 2,2-dimethyl-l,3-propandiol en stofblanding med 5(6)- og 5(10)-en-struktur, som det er nødvendigt at rense ved kromatografi.
Dannelsen af thioketalet sker ifølge "Synthesis" 1974, side 32, i polære opløsningsmidler,som f.eks. i en lavere alkohol, specielt methanol,eller i en lavere carboxylsyre, specielt eddikesyre, i nærværelse af en sur katalysator,som f.eks. bortrifluoridetherat , ved temperaturer på ca. 0-50°C.
* 147005 5
Spaltningen af thioketalet sker ifølge "Tetrahedron Letters" 1972, side 1989, med methyljodid i en vandig lavere alkohol under tilsætning af calciumcarbonat.
De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere:
Eksempel 1 50,0 g 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 750 ml methanol behandles under Argon ved stuetemperatur med 25 ml ethandithiol-(1,2) og 10 ml bortrifluoridetherat. I løbet af en time udkrystalliserer en del af produktet, medens resten af stoffet bringes til krystallisation ved afkøling med is/vand. Krystallisatet suges fra, vaskes med vand, tørres i vakuum og omkrystalliseres fra acetone/ hexan. Der fås 54,0 g 3,3-ethylendithio-15a-hydroxy-18~methyl-4-østren-17-on.
Smeltepunkt: 213,5°C.
Eksempel 2
Til 14,6 g 3,3-ethylendithio-15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-17-on i 75 ml pyridin tildryppes under iskøling og omrøring langsomt 15 ml methansulfonsyrechlorid. Efter 1,5 times forløb tilsættes 75 ml dimethylformamid og 45 g natriumacetat (vandfri),omrøres blandingen i 28 timer ved stuetemperatur^og sættes denne derpå til is/vand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i eddikeester og tørres over natriumsulfat. Opløsningen behandles med aktivt carbon.
Der fås 12,1 g 3,3-ethylendithio-18-methyl-4,15-østradien-17-on. En fra acetone/hexan omkrystalliseret prøve har smeltepunktet 215,8°C.
Eksempel 3
Acetylen ledes i ca. 45 minutter gennem en med is/vand afkølet opløsning af 140 ml butyllithium (15iig i hexan) i 450 ml tetrahydro= 6 147005 furan. Derpå tildryppes 12,1 g 3,3-ethylendithio-18-methyl-4,15-østradien-17-on i 450 ml tetrahydrofuran. Der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Derpå behandles opløsningen forsigtigt med mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet renses i acetone med aktiv-carbon. Der fås 12,0 g 17a-ethynyl-3,3-ethylendithio-18-methyl-4,15-østradien-17|3-ol. En fra acetone/hexan omkrystalliseret prøve har smeltepunktet 152,2°C.
Eksempel 4 7.4 g 17a-ethynyl-3,3-ethylendithio-18-methyl-4,15-østradien-17|3-ol i 200 ml 95%ig vandig methanol omrøres med 20 ml methyljodid og 3.5 g calciumcarbonat i 19 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 15-20% acetone/hexan fås 4,7 g 17a-ethynyl-178-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 198°C.
Eksempel 5
Til 65 ml 1,2-dichlorethylen i 325 ml ether dryppes ved 0°C under tilledning af Argon 320 ml af en 5%ig etherisk lithiummethylopløs-ning. Efter 1 times forløb tilsættes 28,2 g 3,3-ethylendithio- 18-methyl-4,15-Østradien-17-on i 700 ml tetrahydrofuran og der omrøres ved stuetemperatur. Efter 2 1/2 times forløb behandles opløsningen forsigtigt med mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter inddampning i vakuum fås 33,2 g 3,3-ethylendithio-17a-chlor= ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-17|3-ol som et olieagtigt produkt.
[aJD = -115,2°.
Eksempel 6 33,2 g 3,3-ethylendithio-17a-chlorethynyl-18-methyl-.4r15-østradieri-17β-ο1 i 500 ml 95%ig methanol omrøres med 70 ml methyljodid og
Claims (1)
- 7 147005 15. calciumcarbonat i 22 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 13-15% acetone/hexan fås 16,5 g 17a-chlorethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-Østradien-3-on med smeltepunktet 155°C. Eksempel 7 Methylacetylen ledes i 30 minutter gennem en med isvand afkølet opløsning af 50 ml n-butyllithium (15%ig i hexan] i 100 ml tetra= hydrofuran. Under omrøring og tilledning af Argon tilsættes 2,0 g 3,3-ethylendithio-18-methyl-4,15-østradien-17-on i 20 ml tetra= hydrofuran. Efter 1 1/2 times forløb behandles opløsningen forsigtigt med mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med eddike- Si ester, vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Med 10% acetone i hexan elu-eres 1,9 g 3,3-ethylendithio-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østra= dien-17|3-ol som et olieagtigt produkt. [a]D = -66°. Eksempel 8 1,0 g 3,3-ethylendithio-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-17β-ο1 i 40 ml 95%ig vandig methanol omsættes analogt som beskrevet i eksempel 6 med methyljodid og calciumcarbonat og oparbejdes. Efter omkrystallisation af råproduktet fra acetone/isopropylether fås 320 mg 173-hydroxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 82°C. Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af 18-methyl-4,15-østradien-3-oner med den almene formel I
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2749105 | 1977-10-31 | ||
| DE2749104 | 1977-10-31 | ||
| DE2749105A DE2749105C2 (de) | 1977-10-31 | 1977-10-31 | Verfahren zur Herstellung von Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und Propinylsteroiden der Östranreihe |
| DE2749104A DE2749104C2 (de) | 1977-10-31 | 1977-10-31 | Verfahren zur Herstellung von δ↑15↑ -Steroiden |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK485378A DK485378A (da) | 1979-05-01 |
| DK147005B true DK147005B (da) | 1984-03-12 |
| DK147005C DK147005C (da) | 1984-08-27 |
Family
ID=25773014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK485378A DK147005C (da) | 1977-10-31 | 1978-10-31 | Fremgangsmaade til fremstilling af 18-methyl-4,15-oestradien-3-oner |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT365608B (da) |
| CA (1) | CA1122591A (da) |
| CH (1) | CH639106A5 (da) |
| DD (1) | DD139583A6 (da) |
| DK (1) | DK147005C (da) |
| ES (1) | ES473096A2 (da) |
| HU (1) | HU178117B (da) |
| IT (1) | IT1159936B (da) |
| NL (1) | NL7808509A (da) |
-
1978
- 1978-08-16 NL NL7808509A patent/NL7808509A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-05 ES ES473096A patent/ES473096A2/es not_active Expired
- 1978-10-17 IT IT28810/78A patent/IT1159936B/it active
- 1978-10-25 DD DD78208663A patent/DD139583A6/de unknown
- 1978-10-30 CA CA314,900A patent/CA1122591A/en not_active Expired
- 1978-10-30 AT AT0774478A patent/AT365608B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-30 HU HU78SCHE659A patent/HU178117B/hu unknown
- 1978-10-31 CH CH1121878A patent/CH639106A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-31 DK DK485378A patent/DK147005C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA774478A (de) | 1981-06-15 |
| DK147005C (da) | 1984-08-27 |
| IT1159936B (it) | 1987-03-04 |
| DD139583A6 (de) | 1980-01-09 |
| ES473096A2 (es) | 1979-07-01 |
| HU178117B (en) | 1982-03-28 |
| AT365608B (de) | 1982-02-10 |
| IT7828810A0 (it) | 1978-10-17 |
| CA1122591A (en) | 1982-04-27 |
| NL7808509A (nl) | 1979-05-02 |
| CH639106A5 (en) | 1983-10-31 |
| DK485378A (da) | 1979-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU185184B (en) | Process for the preparation of 3beta,7beta,15-trihydroxy-5-and rosten-17-on and 3,15-dipivaletes thereof | |
| SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
| PT1831239E (pt) | Processo para a preparação de γ-lactona do ácido 17- hidroxi-6β, 7β; 15β, 16β-bismetileno-17α- pregn-4-eno-3- ona-21 carboxílico e intermediários chave para este processo | |
| JP2008521875A (ja) | １７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法およびこの方法のための重要中間体 | |
| HU182607B (en) | Process for preparing pregnane-21-aldehydes | |
| JPH0543592A (ja) | プレグナン誘導体 | |
| DK167766B1 (da) | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| US4267106A (en) | New process for the preparation 17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregnene and pregnadiene-21-carboxylic acid γ-lactones | |
| US3009934A (en) | 2beta-halo-3alpha-hydroxy-5alpha-androstan-17-ones and derivatives thereof | |
| US6117994A (en) | Intermediates for 16β-methyl steroids | |
| DK171578B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| DK147005B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 18-methyl-4,15-oestradien-3-oner | |
| US4054563A (en) | Process for the manufacture of spiro compounds of the steroid series | |
| US4057561A (en) | D-Homo-19-norsteroids | |
| NO304115B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av 10<beta>-H-steroider | |
| US4055562A (en) | Process for preparing pregn-20-yne compounds and novel product produced thereby | |
| US4145346A (en) | Preparation of 3β-hydroxy-27-norcholest-5-ene-25-one and intermediates thereof | |
| US4451404A (en) | 16β-Methyl steroid process | |
| DK147406B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-acylthio-17beta-hydroxy-4-androsten-3-oner | |
| CA2427632C (en) | Process for the production of 4-(17.alpha.-substituted-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyde-(1e or 1z)-oximes | |
| US4213912A (en) | Process for preparing steroidal [16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters | |
| SU399138A1 (ru) | Способ получения 17-азастероидов | |
| US4113722A (en) | Steroidal[16α,17-b]benzodioxins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |