SU671733A3 - Способ получени производных 15-стероидов - Google Patents

Способ получени производных 15-стероидов

Info

Publication number
SU671733A3
SU671733A3 SU762407731A SU2407731A SU671733A3 SU 671733 A3 SU671733 A3 SU 671733A3 SU 762407731 A SU762407731 A SU 762407731A SU 2407731 A SU2407731 A SU 2407731A SU 671733 A3 SU671733 A3 SU 671733A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
estradien
mixture
solution
hexane
Prior art date
Application number
SU762407731A
Other languages
English (en)
Inventor
Хофмайстер Хельмут
Вихерт Рудольф
Аннен Клаус
Лаурент Генри
Штайнбек Херманн
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752546062 external-priority patent/DE2546062A1/de
Priority claimed from DE19762636405 external-priority patent/DE2636405C2/de
Priority claimed from DE19762636407 external-priority patent/DE2636407A1/de
Priority claimed from DE19762636404 external-priority patent/DE2636404C2/de
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU671733A3 publication Critical patent/SU671733A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ А15-СТЕРОИДОВ
1
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных А 5-стероидов общей формулы
где R - атом водорода, триметилсилильный остаток или ацильна  группа Ci-Cie;
R -т-этинильный, хлорэтинильный или пропинильный остаток;
X - атом кислорода или одна из групп
/Н
OR
или NOR где JR - атом водорода или ацильна  группа , а R - атом водорода , ацильна  групна или метильный радикал, обладаюодих ценными фармакологическими свойствами.
Использование известной реакции Гринь ра с кетогруппой стероида I позвол ет получить новые производные А -стероидов, обладающие фармакологической активностью .
Цель изобретени  - получение новых производных А -стероидов общей формулы I, что достигаетс  описываемым способом , заключающимс  в том, что 17-оксостероид общей формулы
:
{11)
уде Y - свободна  или защищенна  в виде кетал  кетогруппа; символ тгг в положени х 4,5/5,6 или 5,10 представл ет собой двойную углерод-углеродщ ю св зь, а другие св зи - простые углерод-углеродные св зи;
-А-В - двойна  углерод-углеродна  св зь или группировка
Cl5-CiS
k
где R - триметилсилильна  группа или 2 ацетильный остаток, подвергают взаимодействию с металлоорганическим этинильным , хлорэтинильным или пропинильным
соединением с получением соединени  общей формулы I, где R - атом водорода, защитную групну Y отщепл ют и в зависимости от желаемого значени  R и X в конечном продукте, оксигруппу в положении 17 этерифицируют до или после отщеплени  защитной группы Y, и/или восстанавливают 3-кетогруппу с помощью комплексного гидрида металла при температуре от О до 50°С, или 3-кетогруппу ввод т во взаимодействие с солью гидроксиламипа в присутствии основани  до получени  3-оксима и в случае необходимости 3-оксигруппу этерифицируют от сложных эфиров, или 3-оксим этерифицируют до сложных или простых эфиров с последующим выделением целевых продуктов известными методами.
Предлагаемый способ может осуществл тьс  с помощью металлоорганического этинильного, хлорэтинильного или пропинильного соединени . Такими металлоорганическими соединени ми  вл ютс , например , ацетилиды щелочных металлов: ацетилид кали  и лити , хлорацетилид кали  и лити , соответственно метилацетилид кали  или лити .
Металлоорганическое соединение можно получать in situ и вводить во взаимодействие с 17-кетоном формулы II. Так, например , можно на 17-кетон в пригодном растворителе воздействовать ацетиленом и щелочным металлом, в особенности, калием, натрием или литием, в присутствии €4- или Сб-спирта, или аммиака, или, например, бутиллити . Литийхлорадетилид можно, например, получать из 1,2-дихлорэтилена и эфирного раствора метиллити .
В качестве металлоорганических этинильных соединений также используют этинилмагний- или этинилцинкгалогениды, в особенности этинилмагнийбромид или-йодид .
В качестве растворителей пригодны диалкиловые эфиры, тетрагидрофуран, диоксан , бензол, толуол и т. д.
Дл  этерификации 17-оксигруппы провод т взаимодействие с кислотами или ангидридами кислот в присутствии более сильных кислот, например трифторуксусной кислоты или  -толуолсульфокислоты, при комнатной температуре или при несколько повышенной температуре; или взаимодействие с ангидридом кислоты в присутствии третичного амина при нагревании, примерно при 20-200°С.
Если в качестве третичного амина примен ют вместе пиридин и 4-(диметиламино)пиридин , то этерификаци  может проводитьс  при комнатной температуре.
Отщепление 3-кетозащитной группы, которое может осуществл тьс  до или также после возможной этерификации, осуществл ют по известным методам. Дл  расщеплени  кетал  используют, например, минеральные кислоты: хлорную кислоту, серную
кислоту или сол ную кислоту, или органические кислоты, например щавелевую кислоту . Расщепление кетал  провод т, например , в спиртовом растворе или в других пол рных растворител х, например ацетоне , при температуре примерно от 20 до 100°С.
Восстановление осуществл ют путем гидрировани  гидридом металла. В качестве
доноров водорода в особенности оказываютс  пригодными комплексные гидриды, например боргидрид натри  и литийтри (трег-бутокси) -алюминийгидрид. Восстановление с помощью боргидрида натри 
осуществл ют предпочтительно в водноспиртовом растворе и восстановление с помощью литий-три- (трет - бутокси) - алюМинийгидрида - в эфирном растворе. Чтобы избежать одновременного восстановлени 
углерод-углеродных двойных св зей, примен ют м гкие реакционные услови , т. е. восстановление проводитс  при О-50°С.
Дл  этерификации оксигруппы в положении 3 провод т взаимодействие с ангидридом кислоты или галоидангидридом кислоты в присутствии третичного амина, например пиридина, коллидина или триэтиламина , при комнатной температуре. 3-Оксигруппу можно также этерифицировать с помощью ангидрида кислоты при использовании сильной кислоты, как  -толуолсульфокислота , или с помощью соответствующей кислоты и ангидрида трифторуксусной кислоты при комнатной температуре.
При этерификации в присутствии кислого катализатора при комнатной температуре или в присутствии основного катализатора при повышенной температуре 20- 200°С одновременно могут также этерифицироватьс  оксигруппы в 3- и 17-положении .
Взаимодействие 3-кетона с солью гидроксиламина с образованием оксима обычно провод т в присутствии основани . В качестве оснований пригодны, например, пиридин , коллндин или бикарбонат натри , карбонат натри , ацетат натри  и гидроокись натри , в водно-спиртовом растворе. В качестве солей гидроксиламина пригодны гидрохлорид или гидросульфат. Взаимодействие провод т при 20-150°С.
3-Оксим можно этерифицировать или превращать в простой эфир по обычным методам. Этерификацию осуществл ют, например , с помощью соответствующей кислоты или галоидангидрида, или ангидрида этой кислоты Б присутствии третичного амина, например пиридина или коллиднна, при комнатной температуре. В качестве
третичного амина пригоден также 4-диметиламинопиридин в пиридине. В случае, если должны этерифицироватьс  обе свободные оксигруппы 3-оксим-17-карбинола одновременно, то работают при 20-150°С
или этерифицируют с помощью соответствующей кислоты в присутствии ангидрида трифторуксусиой кислоты или аигидрида соответствующей кислоты в присутствии сильной кислоты, например трифторуксусной , хлорной или п-толуолсульфокисЛоты. Образование простого эфира 3-оксима с алкильной или циклоалкильной группой осуществл ют обычно с помощью соответствующего алкил- или циклоалкилгалогенида в присутствии сильного основани , как раствор едкого натра, при использовании пол рного растворител , например гексаметилфосфортриамида , при О-30°С или в присутствии сильного основани , как гидрид натри , при использовании простого эфира - тетрагидрофурана, или пол рного растворител , как диметилсульфоксид, при 30-100°С. Образование простого эфира 3-оксима также может происходить с помощью диазоалкана, предпочтительно, с помощью диазометана. Пример 1. 17сс-Этинил-17р-окси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-он. 7,5 г магниевых стружек в 140 мл тетрагидрофурана ввод т во взаимодействие с 25 мл бромистого этила с образованием этилмагнийбромида. К этому раствору Гринь ра добавл ют 300 мл тетрагидрофурана и при охлаждении льдом примерно в течение 40 мин пропускают ацетилен. Затем прикапывают раствор 5 г 18-метил-3,3 (2,2 - диметил - Г,3 - пропандиол)-5- и 5(10),15-эстрадиен-17-она в 200 мл тетрагидрофурана и раствор оставл ют перемешиватьс  при комнатной температуре. Спуст  2 ч раствор осторожно смешивают с раствором хлористого аммони , и разбавл ют эфиром. Органическую фазу многократно промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают в вакууме досуха . После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле с помощью смеси 2,5-2,9% ацетона с гексаном получают 3,1 г 17а-этинил - 18-метил - 3,3- (2,2-диметил-1 ,3 - пропилендиокси)-5,15- и 5(10),15эстрадиен-17р-ола , которые перемешивают в 70 мл метанола и 14 мл воды с 2,3 г щавелевой кислоты в течение 40 мин при температуре кипени  с обратным холодильником . Раствор разбавл ют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и обрабатывают активным углем. После перекристаллизации из смеси ацетон/гексан получают 1,4 г 17а-этинил-17р-окси - 18 - метил - 4,15-эстрадиен3-она; т. пл. 197,9°С. Пример 2. 17а-Этинил-17р-окси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-З-он. 3,0 г магниевых стружек в 56 мл тетрагидрофурана ввод т во взаимодействие с 9,6 г бромистого этила с получением этилмагнийбромида . Раствор Гринь ра разбавл ют 100 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0°С. В течение 30 мин пропускают ацетилен, затем прикапывают раствор 2,0 г 18-метил - 3,3-(2,2 - диметил - 1,3-пропилепдиокси )-15а - триметилсилилокси - 5- и 5(10)-эстрен - 17 -она в 80 мл тетрагидрофурана и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Раствор обрабатывают по примеру 1. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. С помощью смеси 3,5-4,5% ацетона с гексаном элюируют 700 мг 17а-этинил-18 - метил-3,3-(2,2-диметил-Г ,3 - пропилендиокси) - 5(10);15-эcтpaдиeн-17p-oлa; т. пл. 223-225°С (разложение ), которые по примеру 1 перемешивают с 500 мг щавелевой кислоты в 12 мл метанола и 1,5 мл воды в течение 15 мин при температуре кипени  с обратным холодильником . Сырой продукт перекристаллизуют из смеси ацетона с гексаном. Выход 510 мг 17а-этинил-17р-окси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-она; т. пл. 190-192°С. Пример 3. 17а-Этинил-17р-окси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-он. 5,0 г магниевых стружек в 100 мл тетрагидрофурана ввод т во взаимодействие с 18 мл бромистого этила с образованием этилмагнийбромида. Раствор разбавл ют 100 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0°С. В течение 30 мин пропускают ацетилен , затем добавл ют раствор 4,5 г 15аацетокси - 18-метил-3,3-(2,2-диметил-1,3пропилендиокси )-5- и -5(10)-эстрен-17-она в 80 мл тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и обрабатывают по примеру 1. Полученный сырой 17а-этинил-18-метил3 ,3-(2,2-диметил-1,3 - пропилендиокси)-5, 15-5(10)-15-эстрадиен-17р-ол (3,7 г) в 70 мл метанола и 14 мл водь перемешивают с 2,5 г щавелевой кислоты в течение 45 мин при температуре кипени  с обратным холодильником . Раствор разбавл ют эфиром, промывают водой и сушат над с)льфатом натри . Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетона с гексаном. Получают 2,1 г 17а-этинил-17р-окси-18метил-4 ,15-эстрадиен-3-она; т. пл. 189- Пример 4. 17р-Ацетокси-17а-этинил18-метил-4 ,5-эстрадиен-3-он. Раствор 2,0 г 17а-этинил-17р-окси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-она в 40 мл коллидина и 13 мл ацетангидрида кип т т в токе азоа в течение 5 ч. Поеле охлаждени  аствор выливают в смесь воды со ьдом. Продукт реакции экстрагируют лористым метиленом, промывают поледовательно 2 н. сол ной кислотой, раствором бикарбоната натри  и водой и сушат над сульфатом натри . Сырой проукт хроматографируют на силикагеле. Смесью 25-30%-ного уксусного эфира с ексаном элюируют 950 г 17р-ацетокси-17атинил-18-метил - 4,15 - эстрадиен-3-она, оторый после перекристаллизации из смеи ацетон - метанол плавитс  при 163- 164°С.. ,
Пример 5. 17а-Этинил-17р-бутирилокси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-он.
500 мг 17а-Этинил-17р-окси-18-метил-4, 15-эстрадиен-З-она в 2 мл ангидрида масл ной кислоты и 2 мл коллидина нагревают в течение 10 ч в атмосфере азота и при температуре кипени  с обратным холодильником . Обрабатывают как описано в примере 4. После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 310 мг 17а-этинил-17р-бутирилокси-18-метил-4 ,15 - эстраднен-3-она, который после перекристаллизации из смеси ацетон - метанол нлавитс  при 160- 162°С.
Пример 6. 17а-Этинил-17р-гецтаноилокси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-он,
300мг 17а-этинил-17р-окси-18-метил-4,15эстрадиен-З-она и 2 мл ангидрида энантовой кислоты и 2 мл коллидина перемешивают в течение 17 ч в атмосфере азота при 170°С. Продукт реакции обрабатывают но примеру 4. Избыточную энантовую кислоту удал ют путем перегонки с вод ным паром. Полученный после экстракции эфиром продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон - гексан.
. Получают 175 мг 17а-этинил-17р-гептаноилокси-18-метил-4 ,15-эстрадиен - 3-она в виде масла.
Пример 7. 17сс-Этинил-18-мeтил-17poктaнoилoкcи-4 , 15-эстр адиен-3-он.
Из раствора 3,5 мл ангидрида каприловой кислоты в 250 мл бензола отгон ют 50 мл. После охлаждени  до комнатной температуры смешивают с 3,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спуст  30 мин добавл ют 4,0 г 17а-этинил-17р-окси-18метил-4 ,15-эстрадиен-З-она и перемешивают дальнейшие 2 ч. Реакционный раствор при охлаждении льдом смешивают с 50 мл смеси ацетона с водой (1:1) перемешивают 30 мин и затем сгущают в вакууме. Остаток раствор ют в хлористом метилене, промывают раствором бикарбоната натри  и водой и высушивают над сульфатом натри . Сырой продукт хроматографируют на силикагеле . Смесью 14-18%-ного уксусного эфира с гексаном элюируют 2,3 г 17а-этинил-18-метил - 17р - октаноилокси - 4,15эстрадиен-З-она в виде масла.
Пример 8. 17а-Этинил-18-метил-17рундеканоилокси-4 ,15-эстрадиен-3-он.
Из раствора 4,0 г ундециловой кислоты в 300 мл бензола отгон ют 50 мл. После охлаждени  до комнатной температуры смешивают с 4,5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Спуст  30 мин добавл ют 4,0 г 17а-этинил-17р-окси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-о а . Перемешивают 2,5 ч и раствор обрабатывают по примеру 7. Сырой продукт хроматографируют на силикателе смесью 18-25%-ного уксусного эфирна с гексаном.
Получают 2,6 г 17а-этинил-18-метил-17рундеканоилокси-4 ,15 - эстрадиен-3-она в виде масла.
Пример 9. 17сс-Этинил-17р - гексадека5 поилокси-18-метил-4,15-эстрадиен-3-он.
Из раствора 4,1 г пальмитиновой кислоты в 200 мл бензола отгон ют 40 мл. После охлаждени  до комнатной температуры смешивают с 2,3 мл ангидрида трифторук10 сусной кислоты. Спуст  30 мин добавл ют 4,2 г 17а - этинил - 17р - окси-18-метил-4,15эстрадиен-3-она и перемешивают еше 2 ч. Продукт реакции смешивают цри охлаждении льдом с 30 мл смеси ацетон - вода 15 (1:1), перемешивают 30 мин и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток раствор ют в хлористом метилене и промывают в вакууме досуха. Остаток раствор ют в хлористом метилене и промывают 10 мл 20 10%-ного раствора едкого натра. Выпавший осадок пальмитата натри  отсасывают , раствор промывают до нейтральной реакции , высушивают и сгуш,ают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на сили5 кагеле.
Смесью 12-16%-ного уксусного эфира с гексаном элюируют 2,8 г 17а-этинил-17ргексадеканоилокси-18-метил - 4,15 - эстрадиен-3-она в виде масла.
0 Пример 10. 17а-Этинил-17р-окси-18метил-4 ,15-эстрадиен-З-он.
Ацетилен в течение примерно 45 мин пропускают через охлажденный лед ной водой раствор 100 мл  -бутиллити  ( примерно 15%-ный в гексане) в 350 мл тетрагидрофурана . Затем цри перемешивании прикапывают 10,0 г 18-метил-3,3-(2,2-диметил-Г ,3-процилендиокси) - 5- и -5(10)-15эстрадиен-17-она в 100 мл тетрагидрофура0 на. Спуст  30 мин раствор смешивают с насьоденным раствором хлористого аммони , разбавл ют уксусным эфиром, промывают водой н высушивают над сульфатом натри . Раствор сгуш,ают в вакууме досуха, 5 причем получают 11,4 г сырого 17а-этинил18-метил-3 ,3-(2,2 - диметил-1,3-пропилендиокси )-5- и -5(10),15 - эстрадиен-17р-ола, которые суспендируют в 70 мл ацетона. Добавл ют 0,1 мл концентрированной сол ной 0 кислоты, перемешивают 2 ч при комнатной температуре и раствор выливают в лед ную воду. Выпавший в осадок продукт отсасывают , раствор ют в уксусном эфире и высушивают над сульфатом натри . После 5 хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью 20%-ного ацетона с гексаном получают 4,8 г 17а - этинил-17р - окси-18-метил-4 ,15 - эстрадиен-3-она; т. пл. 199-200°С.
0 Пример И. 17р-Ацетокси-17а - этинил- . 18-метил-4,15-эстрадиен-З-он.
К 2,0 г 17об-этинил - 17р-окси-18-метил4 ,15-эстрадиен-З-она в 20 мл хлористого метилена добавл ют 40 мл ацетангидрида и 10 мг п-толуолсульфокислоты. Раствор перемешивают в атмосфере азота в течение 6 ч при комнатной температуре, затем разбавл ют уксусным эфиром, промывают до нейтральной реакции раствором бикарбоната натри  и высушивают над сульфатом натри . После хроматографировани  на силикагеле смесью 7-9%-ного ацетона - гексан получают 560 мг 17|3-ацетокси-17а-этицил-18-метил-4 ,15 - эстрадиен-3-она; т. пл. после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан 163-164°С.
Аналогичным образом получают 17р-бутирилокси- , гептаноилокси-, октаноилокси-, ундаканоилокси- и гексадеканоилокси-17аэтинил-18-метил-4Л5-эстрадиен-3-он .
Пример 12.17а-Этинил-17р-триметилсилилокси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-он.
1,5 г 17а-этинил-17р-окси-18-метил-4,15эстрадиен-3-она в 30 мл пиридина при охлаждении льдом смешивают с 8 мл триметилхлорсилана . Спуст  3 ч реакционную смесь выливают в лед ную воду. Выпавший в осадок продукт отсасывают, раствор ют в хлористом метилене, промывают водой и высушивают над сульфатом натри . После обработки сырого продукта в ацетоне активным углем и перекристаллизации из смеси ацетон - гексан получают 1,18 г 17а-этинил-17р-триметилсилилокси - 18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-она; т. пл. 158-159°С.
Пример 13. 17а-Этинил-18 - метил-4, 15-эстрадиен-3,|3,17р-диол.
К 2,0 г 17а-этинил-17|3-окси - 18-метил-4, 15-эстрадиен-З-она в 60 мл тетрагидрофурана медленно добавл ют раствор 5,0 г литий-три- (грег - бутокси)-алюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана и перемешивают 1 ч при комнатной темепратуре в атмосфере азота. Раствор приливают при перемешивании в содержаш,ую серную кислоту лед ную воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, раствор ют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натри . После хроматографировани  сьфого продукта на силикагёле смесью 10-13%-ного ацетона с гексаном и перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 400 мг 17а-этинил-18-метил4 ,15-эстрадиен-Зр,17р-диола; т. пл. 143- 144°С.
Пример 14. 17р-Ацетокси-17а-этинил18-метил-4 ,15-эстрадиен-3,|3-ол. 1,5 г 17р - ацетокси-17а - этинил-18-мeтил4 ,15-эcтpaдиeн.-3-oнa в 40 мл тетрагидрофурана аналогично примеру 13 ввод т во взаимодействие с 4,5 г литий-три-(г/7ег-бутокси )-алюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана . Спуст  час раствор выливают в содержашую серную кислоту лед ную воду и обрабатывают аналогично примеру 13. После хроматографировани  , сырого продукта на силикагёле смесью 5-8%-ного ацетона с гексаном получают 530 мг 17рацетокси-17а - этинил - 18 - мeтил-4,15-эcтpaдиeн-3p-oлa .
Пример 15. 17а-Этинил-18-метил-17ртриметилсилилокси-4 ,15-эстрадиен-Зр-ол.
2,0 г 17а-этинил-18-метил-17р-триметилсилокси-4 ,15-эстрадиен-З-она в 60 мл тетрагидрофурана по примеру 13, ввод т во взаимодействие с 5 г литий-три-(трет-бутоксн )-алюминийгидрида в 30 мл тетрагидрофурана . Раствор спзст  45 мин выливают в лед ную воду и обрабатывают по
примеру 13. После хроматографировани  сырого продукта на силикагёле смесью 4- 7%-ного ацетона с гексаном получают 960 мг 17а-этинил-18-мeтил-17|3-тpимeтилcилилoкcи-4 ,1 5-эстрадиен-Зр-ола.
Пример 16. Зр-Ацетокси-17а-этинил-18метил-4 ,15-эстрадиен-17р-ол.
230 мг 17а-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен-3р ,17р-диола в 3 мл пиридина перемешивают с 1,5 мл ацетангидрида в течение
2 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в лед ную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают последовательно разбавленной серной кислотой и водой и сушат над сульфатом натри . После очистки сырого продукта путем препаративной хроматографии (система : эфир/хлороформ 8:2) получают 115 мг Зр-ацетокси17а-этинил-18-метил - 4,15 - эстрадиен - 17рола .
Пример 17. 17а-Этинил-Зр-гептаноилокси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-17р-ол.
800 мг 17а-этннил-18-метил-4,15-эстрадиен-3р ,17р-диола в 5 мл пиридина перемешивают с 3 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 4-х часов при комнатной темнературе . Раствор разбавл ют бензолом и подвергают перегонке с вод ным паром. Реакционную смесь экстрагируют из водного остатка после перегонки с помошью хлористого метилена.
После хроматографировани  сырого продукта на силикагёле смесью ацетон - гексан получают 210 мг 17а-этинил-33-гептаноилокси-18 - метил-4,15-эстрадиен-17р-ола в
виде масл нистого продукта.
Пример 18. 17а-Этинил-Зр-изопропилсульфонилокси-18-метил - 4,15 - эстрадиен17Р-ОЛ . Раствор 450 мг 17а-этинил-18-метил-17ртриметилсилилокси-4 ,15-эстрадиен-Зр-ола в 40 мл абсолютного бензо.ла при комнатной температуре смешивают с 5 мл триэтиламина и затем при интенсивном перемешивании с 2,5 мл хлоргидрида изопронилсульфокислоты . Перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, затем выливают в лед ную воду и экстрагируют эфиром. Эфирную базу промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают. Полученный сырой 17а-этинил-3р-изопропилсульфонилокси-18-метил - 17р - триметилсилилокси-4 ,15-эстрадиен (430 мг) при комнатной температуре смешивают с 50 мл сол нокислого метанола и перемешивают в
течение 10 мин при комнатной температуре. Раствор нейтрализз ют раствором бикарбоната натри  II затем сгущают в вакуз ме. Остаток раствор ют в хлористом метилене, промывают водой и сушат над сульфатом натри . После хроматографгфовапи  сырого продзкта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 170 мг 17а-этинил33 - изопропилсульфоиилокси- 18 - метил-4 15-эстрадиен-17|р-ола. Пример 19. 17а - Этинил-18-метил-Зр 17р-диундеканоилокси-4,15-эстрадиен. Из раствора 4,0 г зндециловой кислоты в 300 мл бензола отгон ют 50 мл. После охлаждени  до комнатной температуры смешивают с 4,5 мл ангидрида трифторл ксусной кислоты. Спуст  30 мин добавл ют 3,2 г 17а - этинил - 18 - метил - 4, 5-эстрадиен-Зр,17|р-диола. Перемешивают 2,5 часа и реакционный раствор смешивают с 50 мл смеси ацетон - вода (1 : 1). Смесь перемешивают 30 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток раствор ют в хлористом метилене, промывают раствором бикарбоната натри  н водой и сушат над сульфатом натри . После хроматографировани  сыоого продзкта на силикагеле смесью 15-20%-ного уксусного эфира с гексаном получают 1,3 г 17а-этинил-18метил - 3(3,17|3 - диундекапоилокеи - 4,15 - эстрадиена в виде масла. Пример 20. 17|3-Ацетокси-17а-этииилЗр-гептаноилокси-18-метил-4 ,15-эстрадиен. 450 мг 17р-ацетокси-17а-зтинил-18-метил4 ,15-эстрадиен-36-ола в 3 мл пиридина перемешивают с 2,5 мл ангидрида энаитовой кислоты в течение 3 ч при комнатной температуре . Раствор разбавл ют бензолом и обрабатывают аналогичном примеру 17. После хроматографировани  сырого продукта на силик геле смесью ацетон - гексан получают 85 мг 17|3-ацетокси-17а-этннил-3|3-гептаноилокси-18 - метил-4,15-эстрадиена в виде масла. Пример 21. 17а-Этилен-36,17В - дигексадрканоилокси-18-метил-4 ,15-эстрадиен. Из раствора 5 г пальмитиновой кислоты в 250 мл бензола отгон ют 65 мл. После охлаждени  до комнатной температуры прикапывают 2,8 мл ангидрида трибторуксусной кислоты и спуст  30 мин добавл ют 2.7 г 17а-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен-Зр ,17В-диола. Спуст  5 часов реакционную смесь при охлаждении льдом смешивают с 35 мл смеси ацетона с водой (1 : 1), перемешивают 30 мин и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток раствор ют в хлористом метилене и промывают 10 мл 10%-ного раствора едкого натра. Выпавший осадок пальмитата отсасывают, раствор промывают до нейтральной реактгии, высушивают и сгущают в вакууме. СЫРОЙ ПРОДУКТ хпоматографируют на силикагеле. С помощью смеси з ксусный эфир - гексан получают 820-мг 17а-этинил-3|3,17,6-дигексадека1юилокси-18 - метил-4,15-эстрадиена . Пример 22. 17а-Этинил-18-метил-3-оксимино-4 ,15-эстрадиен-173-ол. К 2,0 г 17а-Этинил-17р-окси-18-метил-4, 15-эстрадиен-З-она в 60 мл метанола и 2 мл воды добавл ют 1,0 г гидроксиламингидрохлорида и 1,0 г бикарбоната натри . РеакиионнзЮ смесь перемешивают 2,5 ч ПРИ 65°С и затем концентрируют в вакууме. Остаток раствор ют в уксусном эфире, промывают водой и сзшат иад езльфатом натри . После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетой - гексан получают 350 мг 17а-этинил18-метил-З - оксимино-4,15 - эстрадиен-17|5ола: т. пл. . Пример 23. 17р)-Ацетокеи - 17р-этинил18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-оиоксим. 2,4 г 17р-ацетокси-17а - этинил-18-метил4 ,15-эстрадиеи-З-она в 60 мл метаиола и 2 мл воды ввод т во взаимодействие, как оиисаио в примере 22, с 1,0 г гидроксиламингидрохлорида и 1,0 г бикарбоната натри . Спуст  1,5 часа реакционную смесь обпабатызают аналогичио примеру 22. После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 760 мг 17р)-ацетокси-17а-этинил-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-оноксима. Пример 24. 17а - Этииил-18-метил-17рундеканилокси-4 ,15-эстрадиен-3-оноксим. 1,9 г 17а-этинил-18 - метил - 176-ундеканоилоксн-4 ,15-эстрадиен-З-она в 50 мл метанола и 1,5 мл воды ввод т во взаимодействие , как описано в примере 22, с 1,0 г гидроксиламиигилрохлорида и 1,0 г бикарбоната натри . Реакционную смесь спуст  2 ч обрабатывают аналогнчно примеру 22. Сырой продз кт хроматограЛируют на силикагеле смесью  цетон - гексан. Получают 600 мг 17а-этинил-18-метил17Р-ундеканоилокси-4 ,15-эстрадиен-3 - оноксима в виде м с.ла. Пример 25. 17а - Этинил-З-метоксимино-18-метил-4 ,15-эстрадиен-17р-ол. 4.8 г 17а-этинил - 18 - метил-3-оксимино4 ,15-эстрадиен-176 - ола в 100 мл гексаме-. тил(Ьосфортриамида ПРИ охлаждении льдом и ППОПУСКЯЯИИ  зот  смешивают с 10 мл 5%-ного раствора гидроокиси натри  и 10 мл йодистого метила. Сиуст  1 ч раствор выливают в СОЛЯНОКИСЛУЮ (содержащую со-. л ную кислоту) смесь воды со льдом. Экстрагирз ют эфиром, промывают п створ водой до нейтральной реакции и сун1ат над сульфатом натри . Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетона с гексаном. 700 jfr 17а-этинил - 3-метоксн мино-1Я-метил - 4,15 - эстрадиент - 7р-ола, Т. пл. 149-150°С. П р I г е р 26, 17-.,- тинил-3-циклопентилксимино-18-г .:стил-4,15-эстрадиен-17Р-ОЛ. 2,7 г 17а-этинил - 18-метил-3-оксимино-4, 15-эстрадиен-17р-ола в 65 мл гексаметилфосфортриамида при комнатной температуре и в атмосфере азота ввод т во взаимодействие с 7 мл 25%-ного раствора гидроокиси натри  и 7 мл циклопентилбромида и спуст  4 ч обрабатывают аналогично примеру 25. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон - гексан и получают 145 мг 17а-этинил-3-циклопентилоксимино-18-метил - 4,15 - эстрадиен17р-ола . Пример 27. 3-Ацетоксимино-17а-этинил-18-метил-4 ,15 - эстрадиен-17р-ол. 250 мг 17а - этинил-18-метил-З-оксимино4 ,15-эстрадиен-17р-ола в 3 мл пиридина перемешивают с 1,5 мл уксусного ангидрида в течение I ч при комнатной температуре. Раствор выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют хлористым метиленом, промывают последовательно разбавленной серной кислотой и водой и высушивают над сульфатом натри . Сырой продукт очиш,ают путем препаративной хроматографии (система : эфир/хлороформ 8:2). Получают 135мг 3-ацетоксимнно-17аэтинил-18-метил-4 ,15-эстрадиен- 17р-ола. Пример 28. 17а - Этинил-3-изобутирилоксимино-18-метил-4 ,15-эстрадиен-17р-ол. 380 мг 17а - этинил-18-метил-З-оксимнно4 ,15-эстрадиен-17|3-ола в 4 йл пиридина перемешивают с 2 мл ангидрида изомасл ной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре. После обработки аналогично примеру 27 и хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 170 мг 17а-этинил-3 - изобутирилоксимино-18-метил-4 ,15-эстрадиен-17р-ола. Пример 29. 17а-Этинил-3-гептаноилоксимино-18-метил-4 ,15-эстрадиен-17р-ол. 700 мг 17а - этинил-18-метил-З-окисимно4 ,15-эстрадиен-17р-ола в 5 мл пиридина перемешивают в течение 3-х часов при комнатной температуре с 3 мл ангидрида энантовой кислоты. Раствор разбавл ют бензолом и подвергают перегонке с вод ным паром . Продукт реакции экстрагируют из водного остатка после перегонки с помоидью хлористого метилена. После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 190 мг 17а-этинил-3-гептаноилоксимино-18-метил-4 ,15-эстраднен - 17рола в виде масл нистого продукта. Пример 30. 17р-Ацетокси-3 - ацетокснмино- 17а-этинил-18-метил-4,15-эстрадиен. Г 460 мл 17р-ацетокси - 17а - этинил-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-оноксима 5 мл пиридина перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре с 2 мл уксусного ангидрида . Раствор выливают в смесь воды со льдом и обрабатывают как описано в примере 27. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон - гексан. Получают 290 мг 17р-ацетокси-2-ацетоксимино-17а-эти .иил-18-метил-4,15 - эстрадиена . Пример 31. 17р - Ацетокси-17а-этииилЗ-изобутирилокснмино-18-метил - 4,15 - эстрадиен . 400 мг 17р-ацетокси-17сс-этинил-18-метил4 ,15-эстрадиен-З-оноксима в 4 мл пиридина перемешивают с 2 мл ангидрида изомасл ной кислоты в течение 30 мин 1ipH комнатной температуре. После обработки аналогично примеру 27 и хроматографировани  сырого продукта на силикагеле получают 180 мг 17р - ацетокси - 17а-этинил-3-изобутирилоксимино-18-метил-4 ,15-эстрадиена. Пример 32. 17р - Ацетоксн - 17а-этинил-3-гептаноилоксимино-18-метил - 4,15эстрадиен . 800 мг 17р - ацетокси - 17а-этннил-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-оноксима в 6 мл пиридина перемешивают с 3,5 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 2,5 ч при комнатной температзфе. Раствор разбавл ют бензолом н обрабатывают аналогично примеру 29. После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 380 мг 17р-ацетоксн-17а-этинил-З-гептаноилоксимино-18-метил - 4,15-эстрадиена . Пример 33. 17р - Ацетокси-17а-этинил3-метоксимиио-18-метил-4 ,15-эстрадиена. 1,3 г 17р - ацетокси-17а - этинил - 18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-оноксима в 30 мл гексаметилфосфортриамида ввод т во взаимодействие аналогично примеру 4 с 3,5 мл 25%-ного раствора гидроокиси натри  в 3,5 мл йодистого метила. Спуст  1,5 ч раствор выливают в содержаш:ую сол нз ю кислоту смесь воды со льдом и обрабатывают аналогично примеру 25. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетона с гексаном. Получают 580 мг 17р-ацетокси-17а-этинил-З-метоксимино-18-метил - 4,15-эстрадиеиа . Пример 34. 3-Ацетоксимино-17а-этинил-17р-бутирилокси-18-метил-4 ,15 - эстрадиен . 500 мг 17а-этинил-17р-бутирилокси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-оноксима в 5 мл пиридина перемешивают с 25 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч при комнатной температуре . Раствор выливают в смесь воды со льдом и обрабатывают по примеру 27. После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 370 мг 3-ацетоксимино-17аэтиннл-17р-бутирилокси-18-метнл - 4,15 - эстрадиена . Пример 35. 17а-хлорэтинил-17р-окси18-метил-4 ,1 б-эстрадиен-3-он. К 2,3 мл 1,2-дихлорэтилена в 40 мл абсолютного эфира в атмосфере аргона при комнатной температуре добавл ют 32 мл
15
2 м эфирного раствора метиллити . Спуст  30 мин прикапывают 2,0 г 18-метил-3,3-(2, 2-диметил - Г,3 - пропилендиокси)-5- и -5(10),15-эстрадиен-17-она в 70 мл тетрагидрофурана и перемешивают 1,5 ч при 60°С. После охлаждени  раствор осторожно смешивают с насыщенным раствором хлористого аммони , разбавл ют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натри . Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон - гексан.
Получают 1,2 г 17а - хлорэтинил-3,3-(2, 2 - диметил-1,3 - пронилендиоксн)-18-метил-5- и -5(10),15-эстрадиен-17р-ола, которые в 10 мл метанола и 1 мл воды перемешивают 4 ч при 65°С с 400 мг щавелевой кислоты. Раствор нейтрализуют раствором бикарбоната натри  и сгущают в вакууме . Остаток раствор ют в уксусном эфире, промьтвают водой и сушат над сульфатом натрн .
После очистки путем препаративной хроматографии (система : эфир/хлороформ 8 : 2) и перекристаллизации нз смесн ацетон - гексан получают 170 мг 17а-хлорэтинил-17р-окси-18 - метил-4,15 - эстрадиен-3она; т. пл. 153-154°С.
Пример 36. 17р-Ацетокси - 17а - хлорэтиннл-18-метнл-4 ,15-эстрадиен-З-он.
1,0 г 17а - хлорэтинил - 17р - окси - 18-метил-4 ,15-эстрадиен-3-она в 10 мл пиридина перемешивают с 5 мл уксусного ангидрида и 50 мг 4-(диметиламино) - ниридина в течение 4 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Раствор выливают в содержащую серную кислоту смесь воды со льдом. Выпавший в осадок продукт отсасывают , раствор ют в хлористом метилене, промывают водой и сушат над сульфатом натрн . После хроматографнрованн  сырого продукта на силнкагеле смесью ацетона с гексаном получают 760 мг 17|3-ацетокси17а-хлорэтинил-18-метил-4 ,15 - эстрадиен-3она .
Пример 37. 17р - Бутирнлокси - 17ахлорэтиннл-18-метил-4 ,15-эстр адиен-3-он.
400 мг 17а-хлорэтинил-17р - оксн-18-метил-4 ,15-эстрадиен-3 - она в 4 мл пиридина перемешивают с 2 мл масл ного ангидрида и 20 мг 4-(днметнламнно)-пиридина в течение 5 ч при комнатной температуре. Продукт реакции внос т в нодкнслепную серной кислотой смесь воды со льдом и обрабатывают но нрнмеру 36.
После хроматографировани  сырого продукта на снликагеле смесью ацетона с гексаном получают 220 мг 17р - бутирилокси17а - хлорэтинил - 18-метил-4,15-эстрадиен3-она .
Пример 38. 17а - хлорэтинил-18-метил17р - ундеканонлокси-4,15-эстрадион-3-он.
Из раствора 3,5 г ундециловой кислоты в 300 мл бензола отгон ют 70 мл. После охлаждени  до комнатной температуры сме16
шивают с 4 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Снуст  30 мин добавл ют 3,2 г 17а - хлорэтинил - 17р - окси-18-метил-4,15эетрадиен-3-она . Перемешивают 2,5 часа. 5 При охлаждении льдом смещивают с 50мл смеси ацетона с водой (1: 1), перемешивают 30 мин и затем концентрируют в вакууме . Остаток раствор ют в хлористом метилене , промывают раствором бикарбоната 10 натри  и водой и над сульфатом натри . Сырой продукт хроматографнруют на силикагеле. С помощью смеси уксусный эфир - гексан получают 1,1 г 17сс-хлорэтинил-18-метил - 17р - ундеканоилокси - 4, 5 15-эстрадиен-З-она в виде масла.
Пример 39. 17а - Хлорэтинил-18-метил4 ,15-эстрадиен-Зр,17р-диол.
К 1,2 г 17а - хлорэтинил - 17,р-окси-18-метил-4 ,15-эстрадиен-З-она в 30 мл тетрагид0 рофурана медленно добавл ют раствор 3,0 г лнтий-три-(трет-бутокси) - алюмннийгидрнда в 25 мл тетрагндрофурана и перемещивают 1 ч нрн комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор выливают при нере5 мещнванин в подкисленную серной кнслотой воду со ль/чом. Вьшавшнй в осадок продукт отфильтровывают, раствор ют в уксусном эфире, промывают водой и над сульфатом натрн .
0 После хроматографированн  сырого продукта на силнкагеле смесью ацетона с гексаном получают 380 мг Па - хлорэтинил18-метнл - 4,15 - эстрадиен-3р,17р-диола.
Пример 40. 17В - Ацетоксн-17а-хлор5 этнннл-18-метил-4,15-эстрадиен-3-ол.
900 мг 17р - ацетокси-17а - хлорэтинил18-метил - 4,15-эстрадиен-З-она в 25 мл тетрагндрофурана ввод т во взаимодействие, как описано в примере 39, с 2,3 г лнтий0 три-(трет - бутоксн) - алюминийгндрида в 20 мл тетрагндрофурана. Спуст  I ч раствор выливают в подкисленную серной кислотой воду со льдом н обрабатывают аналогично примеру 5.
5 После очнсткн сырого продукта путем препаративной хроматографии (система: : эфнр/хлороформ, 8:2) получают 410 мг 17(5 - ацетокси - 17а - хлорэтинил-18-метнл4 ,15-эстр аднен-Зр-ола. 0
Пример 41. 17р - Ацетокси - 17а-хлорэтинил-Зр - гептанонлоксн-18-метил-4,15 -эстрадиен .
400 мг 17р ,- ацетокси-17сс - хлорэтинил5 18 - метил - 4,15-эстрадиен-Зр-ола в 3 мл ннрндина перемешивают с 2,5 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 3 ч нри комнатной температуре. Раствор разбавл ют бензолом и подвергают перегонке с во0 д ным паром. Реакцнонный продукт экстрагируют из водного остатка после перегонки хлористым метиленом.

Claims (1)

  1. После хроматографировани  сырого продукта на силнкагеле смесью ацетОн - гексан нопхчают 170 мг 17р - ацетоксн-17а- -jy XvTop3THHH.4-3p-гептаиоилокси - 18 - метил4 ,15-эстрадиена. Пример 42. 17а - Хлорэтинил - 18-метил-3-оксимино-4 ,15-эстрадиен-17р-ол. К 2,3 г 17а-хлорэтииил - 17р - окси- 18метил-4 ,15-эстрадиен-3-она в 60 мл метанола и 2 мл воды добавл ют 1,0 г гидроксиламингидрохлорида и 1,0 г бикарбоната натри . Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 65°С и затем концентрируют в вакууме . Остаток раствор ют в уксусном эфире , промывают водой и сушат над сульфатом натри . После хроматографнровани  сырого нродукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 1,4 г 17а - хлорэтинил-18-метил-3-оксимино - 4,15 - эстрадиен-17р-ола. Прим-ер 43. 17|3-Ацетокси-17а - хлорэтинил-18-метил-4 ,15 - эстрадиен - 3 - оноксим . 1,2 г 17р - ацетокси-17а - хлорэтинил-18метил - 4,15-эстраднен-З-она и 35 мл метанола и 1,2 мл воды ввод т во взаимодействие , как описано в примере 42, с 600 мг гидроксиламингидрохлорида и 700 мг бикарбоната натри . Спуст  час реакционную смесь обрабатывают аналогично примеРУ 42. После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 750 мг 17р-ацетокси-17ахлорэтинил-18-метил - 4,15 - эстрадиен - 3оноксима . Пример 44. 17а - Хлорэтинил-3-гептаноилоксимино-18-метил - 4,15 - эстрадиен17Р-ОЛ . 850 мг 17а - хлорэтинил-18-метил-З-оксимино-4 ,15 - эстрадиен - 17р-ола в 6 мл пиридина перемешивают с 3,5 мл ангидрида энантовой кислоты в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор разбавл ют бензолом и подвергают перегонке с вод ным паром. Продукт реакции экстрагируют из водного остатка носле перегонки хлористым метиленом. После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетон-гексан получают 210 мг 17а-хлорэтинил-3-гептаноилоксимино-18-метил - 4,15 - эстрадиен-17р - ола. Пример 45. 17а - Хлорэтинил-3-метоксимино - 18 - метил-4,15 - эстрадиен-17р-ол. 2,6 г 17а - хлорэтинил-18-метил-З-оксимино-4 ,15 - эстрадиен-17|3 - ола в 50 мл гексаметилфосфортриамида при охлаждении льдом и пропускании азота смешивают с 2 мл 25%-ного раствора гидроокиси натри  и 5 мл йодистого метила. Спуст  час раствор выливают в подкисленную сол ной кислотой смесь воды со льдом. Эстрагируют эфиром, раствор промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натри . Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон - гексан . Получают 510 мг 17а-хлорэтинил - 3-метоксимино - 18 - метил-4,15-эстрадиен-17рола . Пример 46. 17р-0кси - 18 - метил-17апропин-1-ил-4 ,15-эстрадиен-3-он. Метилацетилен примерно в течение 30 мин пропускают через охлажденный смесью льда и воды раствор 60 мл н-б тиллити  (15%-ный в гексане) в 250 мл тетрагидрофурана . Затем при перемешивании прикапывают 5,8 г 18-метил-3,3-(2,2-днметил-Г ,3 - пропилендиокси)-5- и 5(10), 15-эстрадиен-17-она в 60 мл тетрагидрофурана . Спуст  2 ч раствор осторожно смешивают с насышенным раствором хлористого аммони , разбавл ют уксусным эфиром , промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натри . Раствор концентрируют в вакууме досуха, причем получают 4,6 г сырого 18-метил-3,3-(2, 2-диметил - 1,3 - пропилендиокси) - 17апропин - 1-ИЛ-5- и 5(10),15-эстрадиен-17рола , которые суспендируют в 50 мл ацетона и при комнатной темнературе смешивают с 0,1 мл концентрированной сол ной кислоты. Спуст  1 ч раствор выливают в смесь воды со льдом. Выпавший осадок отсасывают, раствор ют в уксусном эфире и сушат над с чьфатом натри . Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетон-гексан. Получают 1,8 г 17р - окси-18-метил-17апропин - 1-ил - 4,15 - эстрадиен-3-она. Пример 47. 17р-Ацетокси - 18-метил17а-лропин-1-ил-4 ,15-эстрадиен-3-он. 250 мг 17р-окси-18-метил-17а - пронинил4 ,15:эстрадиен-3-она в 2,5 мл пиридина перемешивают с 1 ацетангидрида и 10 мг 4-(диметиламино)-ниридина в течение 2 ч в атмосфере азота при комнатной температуре . После обработки, по примеру 36 и хроматографировани  сырого нродукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 110 мг 17р - ацетокси - 18 - метил - 17сспропин-1-ил-4 ,15-эстрадиен-3-она. Пример 48. 18-Метил-17а - пропин-1ил-4 ,15-эстрадиен-Зр, 17р-диол. 800 мг 17р - окси - 18-метил-17а-пропин1-ил-4 ,15-эстрадиен-3-она в 25 мл тетрагидрофурана ввод т во взамодействие, как описано в примере 39, с 1,4 г литий-три (грет-бутокси)-алюминийгидрида в 15 мл тетрагидрофурана. Спуст  час раствор выливают в подкисленную серной кислотой воду со льдом и обрабатывают аналогично примеру 39. После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетон - гексан получают 250 мг 18-метил-17а-пропин1 -ил-4,15-эстрадиен-Зр, 17р-диол а. Пример 49. 18-Метил-3-оксимино-17апропин-1-ил-4 ,15-эстрадиен-17р-ол. 1,2 г 17р-окси-18-метил-17а - пропин-1ил-4 ,15-эстрадиен-3-она в 30 мл метанола и 1 мл воды перемешивают с 800 мг гидрокcиv aмингидpoxлopидa и 800 мг бикарбоната натри  в течение 3-х часов при 65°С Реакционную смесь концентрируют в вакууме . Остаток раствор ют в уксусном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом натри . После хроматографировани  сырого продукта на силикагеле смесью ацетона с гексаном получают 430 мг 18-мет11л-3-оксимино-17а - пропил - 1 - ил-4,15-эстрадиен17р - ола. Пример 50. 17р-Ацетокси - 18-метил17а-пропин-1-ил-4 ,15-эстрадиен-3-оноксим. 700 мг 17р-ацетокси-18-метил-17а-нропин-1-ил-4 ,15 - эстрадиен-3-она в 30 мл метанола и 1 мл воды ввод т во взаимодействие по примеру 49 с 600 мг гидроксиламиногидрохлорида и 700 мг бикарбоната натри . Спуст  час реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 49. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле смесью ацетона с гексаном. Получают 240 мг 17 - ацетокси-18-метил-17а-пропин-1-ил-4 ,15 - эстрадиен - 3-оноксима . Пример 51. 3-Циклопентилоксимино18-метил - 17а - пропив - 1-ил-4,15-эстрадиен-17р-ол . 1,1 г 18-метил - 3 - оксимино-17а-пропин1-ил-4 ,15-эстрадиен-17р-ола в 30 мл гексаметилфосфортриамида при комнатной температуре и в атмосфере азота ввод т во взаимодействие с 3 мл 25%-ноге раствора гидроокиси натри  и 30 мл циклопентилбромида . Спуст  4 ч обрабатывают аналогично примеру 45. Сырой продукт хроматографируют на циликагеле смесью ацетона с гексаном. Получают 115 мг 3-циклопентилоксимино-18-метил-17а-пропин-1-ил-4 ,15 - эстрадиен-17р-ола . Пример 52. 17а - этинил-17р-окси-18метил-4 ,15-эстрадиен-3-он. В трехгорлую колбу помещают 240 мл тетрагидрофурана и 60 мл гексана и охлаждают до -70°С. Затем добавл ют при вводе ацетилена смесь из 180 мл 15%-ного раствора бутиллити  (в гексане) и 180 мл тетрагидрофурана. 30 г 18-метил - 4,15-эстрадиен-3 ,17-диона раствор ют в 210 мл тетрагидрофурана, тетрагидрофурановый раствор прикапывают в литийацетилидный раствор и добавл ют 30 мл тетрагидрофурана . При дальнейшем вводе ацетилена перемешивают 60 мин при -70°С. После удалени  избыточного ацетилена разлагают 150 мл метанола и 45 мл концентрированной сол ной кислоты. Добавл ют 375 мл воды и отгон ют смесь растворителей. Выпавшее веш;ество отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции. Сырой продукт (34,6 г) перекристаллизовывают из эфира и этилацетата . Получают 24,0 г 17а-этинил-17р-окси-18метил-4 ,15-эстрадиен-3-она; т. пл. 198°С. Формула изобретени  1. Способ получени  производных Л -стероидов обшей формулы где R - атом водорода, триметилсилильный остаток или ацильна  группа Ci-Cie; R2 - этинильный, хлорэтинильный или пропинильный остаток; X - атом кислорода или одна из групп или NOR4, где R -атом водорода или ацильна  группа Ci-Cie; R - атом водорода, ацнльна  группа Ci-Су или метильный радикал, отличаюшийс  тем, что 17-оксостероид общей формулы (ir где Y - свободна  или защищенна  в виде кетал  кетогруппа; символ гг в положени х 4,5/5,6 или 5,10 представл ет собой двойную углерод-углеродную св зь, а другие св зи - простые углерод-углеродные св зи; -А-В - двойна  углерод-углеродна  св зь или группировка - Cis-Cie. где R - триметилсилильна  группа или ацетильный остаток, подвергают взаимодействию с металлоорганическим этинильым , хлорэтинильным или пропинильньш соединением с получением соединени  общей формулы I, где R - атом водорода, защитную группу Y отщепл ют и в зависимости от желаемого значени  R и X в конечном продукте оксигруппу в положении 17 этерифицируют до или после отщеплеи  защитной группы Y, и/или восстанавивают 3-кетогруппу с помощью комплексого гидрида металла при температуре от до 50°С, или 3-кетогруппу ввод т во взаиодействие с солью гидроксиламина в приутствии основани  до получени  3-оксима в слзчае необходимости 3-оксигруппу терифицируют до сложных эфиров, или -оксим этерифицируют до сложных или ростых эфиров с последующим выделеием целевых продуктов.
    2122
    Приоритет по признакам:где R -атом водорода пли адил Ci-Cie,
    10.10.75,где X -атом кислорода, R -атом водорода, ацил Cj-€7, метил; водород, ацильиа  группа С -Cie; R -R - хлорэтинил, пропинил.
    этинил R - триметилсилил;Источники информации,
    PJ5 прин тые во внимание при экспертизе
    12.08.76,где Х- группа ,,з илиNOR I- Р - - Титов Ю. А. Полный син ORтез стероидов, М., 1967, с. 86.
    671733
SU762407731A 1975-10-10 1976-10-08 Способ получени производных 15-стероидов SU671733A3 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752546062 DE2546062A1 (de) 1975-10-10 1975-10-10 Delta hoch 15 -steroide
DE19762636405 DE2636405C2 (de) 1976-08-12 1976-08-12 Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19762636407 DE2636407A1 (de) 1976-08-12 1976-08-12 Delta hoch 15 -steroide
DE19762636404 DE2636404C2 (de) 1976-08-12 1976-08-12 Δ↑1↑↑5↑-17α-Äthinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU671733A3 true SU671733A3 (ru) 1979-06-30

Family

ID=27432034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762407731A SU671733A3 (ru) 1975-10-10 1976-10-08 Способ получени производных 15-стероидов

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4081537A (ru)
JP (1) JPS5246060A (ru)
AT (1) AT358199B (ru)
AU (1) AU500942B2 (ru)
BE (1) BE847090A (ru)
BG (1) BG34187A3 (ru)
CA (1) CA1069885A (ru)
CH (2) CH630392A5 (ru)
CY (1) CY1119A (ru)
DD (1) DD126925B3 (ru)
DK (2) DK138749C (ru)
ES (1) ES452226A1 (ru)
FI (1) FI56389C (ru)
FR (1) FR2326927A1 (ru)
GB (1) GB1569135A (ru)
GR (1) GR60835B (ru)
HK (1) HK41381A (ru)
HU (1) HU176164B (ru)
IE (1) IE43742B1 (ru)
IT (1) IT1070580B (ru)
KE (1) KE3153A (ru)
LU (2) LU75961A1 (ru)
MX (1) MX3847E (ru)
MY (1) MY8200128A (ru)
NL (2) NL187116C (ru)
NO (2) NO144490C (ru)
NZ (1) NZ182237A (ru)
PH (1) PH12941A (ru)
PL (1) PL103002B1 (ru)
PT (1) PT65697B (ru)
SE (2) SE415839B (ru)
SU (1) SU671733A3 (ru)
YU (1) YU39668B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178784A (en) * 1963-03-27 1965-04-20 Krauthamer Charles Magnetic pocket pencil holder
DE3002746A1 (de) * 1980-01-23 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 1-hydroxysteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
DE3005374A1 (de) * 1980-02-11 1981-08-20 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 3-desoxy-delta hoch 15 -steroide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3042529A1 (de) * 1980-11-07 1982-06-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3214690A1 (de) * 1982-04-16 1983-10-27 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
CN1008820B (zh) * 1985-05-10 1990-07-18 施林工业产权保护股份公司 17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制备方法
CA1317283C (en) * 1986-11-05 1993-05-04 Douglas Alan Livingston Steroidal 17–-silyl ethers and process to corticoids and progesterones
DE3710728A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-13 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
EP0555360A1 (en) * 1990-10-29 1993-08-18 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
DE4329242A1 (de) * 1993-08-26 1995-03-02 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestodenester
US5567830A (en) * 1994-02-14 1996-10-22 Cocensys, Inc. Process for synthesis of acetylenic carbinols
IT1271004B (it) 1994-09-09 1997-05-26 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione del gestodene
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
UA89766C2 (en) 2003-12-12 2010-03-10 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Transdermal delivery system of gestodene
EP2354150A1 (en) 2010-02-09 2011-08-10 Laboratoire Theramex Process for the preparation of gestodene
PT2613772T (pt) 2010-09-06 2017-03-06 Bayer Ip Gmbh Emplastros transdérmicos de dose baixa com alta libertação de fármaco
CN105237605B (zh) * 2014-07-11 2019-01-25 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用
CN115850359B (zh) * 2022-12-14 2024-06-11 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种孕二烯酮杂质i的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3475463A (en) * 1966-07-11 1969-10-28 Sterling Drug Inc 15,16-unsaturated 19-norsteroids and their preparation
US3433785A (en) * 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
DE2439082A1 (de) * 1974-08-12 1976-02-26 Schering Ag 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL103002B1 (pl) 1979-05-31
NL930071I1 (nl) 1993-09-01
FI56389B (fi) 1979-09-28
FR2326927A1 (fr) 1977-05-06
LU88290I2 (de) 1994-05-04
NO144967C (no) 1981-12-16
IE43742L (en) 1977-04-10
HK41381A (en) 1981-08-28
DK77678A (da) 1978-02-21
NO801013L (no) 1977-04-13
DD126925A5 (ru) 1977-08-24
GR60835B (en) 1978-08-31
YU245276A (en) 1982-08-31
ES452226A1 (es) 1977-11-01
SE415839B (sv) 1980-11-03
CH626636A5 (en) 1981-11-30
FI56389C (fi) 1980-01-10
IT1070580B (it) 1985-03-29
DK143604B (da) 1981-09-14
AT358199B (de) 1980-08-25
AU500942B2 (en) 1979-06-07
KE3153A (en) 1981-09-18
CH630392A5 (de) 1982-06-15
NZ182237A (en) 1978-09-20
HU176164B (en) 1980-12-28
SE428929B (sv) 1983-08-01
NL930071I2 (nl) 1994-02-16
NL7611073A (nl) 1977-04-13
JPS6119640B2 (ru) 1986-05-17
IE43742B1 (en) 1981-05-20
NL187116C (nl) 1991-06-03
NL187116B (nl) 1991-01-02
DK138749C (da) 1979-04-02
NO144967B (no) 1981-09-07
FR2326927B1 (ru) 1979-09-28
PT65697B (pt) 1978-04-17
CA1069885A (en) 1980-01-15
DD126925B3 (de) 1990-06-06
PH12941A (en) 1979-10-18
MX3847E (es) 1981-08-18
BG34187A3 (en) 1983-07-15
ATA748776A (de) 1980-01-15
BE847090A (fr) 1977-04-08
NO763434L (ru) 1977-04-13
MY8200128A (en) 1982-12-31
DK454376A (da) 1977-04-11
JPS5246060A (en) 1977-04-12
FI762876A (ru) 1977-04-11
GB1569135A (en) 1980-06-11
NO144490C (no) 1981-09-09
DK138749B (da) 1978-10-23
DK143604C (da) 1982-02-22
CY1119A (en) 1981-12-04
NO144490B (no) 1981-06-01
LU75961A1 (ru) 1977-05-09
SE7907224L (sv) 1979-08-30
US4081537A (en) 1978-03-28
AU1851076A (en) 1978-04-13
SE7611145L (sv) 1977-04-11
YU39668B (en) 1985-03-20
PT65697A (en) 1976-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU671733A3 (ru) Способ получени производных 15-стероидов
KR960010793B1 (ko) 9-알파-히드록시 스테로이드 및 그의 제조방법
AU2005311060B2 (en) A process for the preparation of 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,l6beta-bismethylene-17alpha-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid gamma-lactone and key-intermediates for this process
JPS5933600B2 (ja) 新規な１１，１１−アルキリデンステロイドの製造方法
US5194602A (en) 9α-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids
HU191131B (en) Process for preparing 13-alpha-alkyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing such compounds
US3166577A (en) 1, 2-dimethyl estrogens and intermediates used in the production thereof
EP0189951B1 (en) New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process
YOSHII et al. Studies on the synthesis of cardiotonic steroids. I. Efficient synthesis of cardenolides
FI87791B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer
JPH027959B2 (ru)
US3377365A (en) (optionally 17-alkylated) 11beta, 13beta-dialkylgona-1, 3, 5(10)-triene-3, 17beta-diols, ethers and esters thereof
HU177452B (en) Process for preparing new d-homo-steroids
US4052421A (en) 13-ethinyl-steroids and processes for their manufacture
US3682895A (en) Synthesis of 3-hydroxy-5-bufa-20,22-dienolide
US4031074A (en) Process for the preparation of 11β-hydroxy-18-alkyl-estrane compounds
US3231567A (en) Process for the preparation of 3-hydroxy- and 3-alkoxy-estratrienes and intermediates therefor
Huy et al. An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione
CS203913B2 (en) Process for preparing derivatives of estradiene
US4119627A (en) Process for the manufacture of 6β,7-methylene-3-oxo-4-ene steroids
US3767685A (en) Novel 11beta-halo-steroids of the oestrane series
US3312720A (en) 3-desoxy-19-nor-androstenes
NO791729L (no) Fremgangsmaate til oppbygning av hydroksyacetyl-sidekjettinger av sterioider av pergnantype, nye 21-hydroksy-2o-okso-17alfa-pregnanforbindelser og farmasoeytiske preparater inneholdende disse
US3845040A (en) Protection of steroid carbonyl group by enolisation
US3159620A (en) Process for the preparation of 17 alpha-ethynyl-19-norandrostene compounds