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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer Ats-Steroide der Formel
EMI1.1
worin Rl Wasserstoff, eine Acyl- oder Trialkylsilylgruppe ist, R2 eine Äthyinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe be deutet und X die Gruppe der Formel NOH ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2
mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R1 Wassersoff ist, entsprechend verestert.
3. Verfahren zur Herstellung neuer Ats-Steroide der Formel
EMI1.3
worin R1 Wasserstoff, eine Acyl- oder Trialkylsilylgruppe ist, R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeutet und X' die Gruppe der Formel NOR4 ist, worin R4 eine Alkyl gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoff atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel
EMI1.4
worin R1 Wasserstoff, eine Acyl- oder Trialkylsilylgruppe ist, R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeu tet und X die Gruppe der Formel NOH ist, herstellt und diese anschliessend entsprechend veräthert.
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Al5-Steroiden der Formeln
EMI1.5
worin R1 Wasserstoff, eine Acylgruppe oder Trialkylsilylgruppe, R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe, X die Gruppe der Formel NOH, und X' die Gruppe der Formel NOR4, worin R4 Alkyl oder
Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen ist, bedeuten.
Entsprechende in 15,16-Stellung gesättigte Steroide der Formel I sind in den deutschen Auslegeschriften Nrn.
1 468 604, 1 618 855, 1 620102 und 1 793 641 beschrieben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Ats-Steroide zeigen jedoch eine stärkere gestagene Wirkung.
Als Acylreste R1 kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbon- und Sulfonsäuren mit 1-16, insbesondere 111, Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatischaliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, B-eyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinessigsäure, Morpholinessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.
Als Sulfonsäuren, die insbesondere für R3 in Betracht kommen, seien genannt: Methan-, aaithan-, fl-Cholräthan-, Propan-, Isoprapan-, Butan-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Benzol-, p-Toluol-, p-Chlorbenzolsulfonsäure, ferner N,N-Dimethyl-, Diäthyl-, Bis(ss-Chloräthyl)-aminosul- fonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure.
Unter der Trialkylsilylgruppe soll vorzugsweise eine solche mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vorzugsweise die Trimethylsilylgruppe, verstanden werden.
Unter einem Alkylrest R4 sollen vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, und Äthylgruppe verstanden werden.
R4 ist auch Cycolalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Cyclopentylgruppe.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden. So sind die Verbindungen der Formel I durch starke gestagene, ovulations- und nidationshemmende Wirksamkeit ausgezeichnet.
Die höheren Ester der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeichnen sich durch protrahierte Wirksamkeit aus.
Die Verbindungen können zum Beispiel in Antikonzeptionspräparaten Verwendung finden, wobei sie als Gestagenkomponente in Kombination mit einer östrogenwirksamen Hormonkomponente, wie zum Beispiel Äthinylöstradiol, oder als alleinige Wirkkomponente eingesetzt werden. Die Verbindungen können aber auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen eingesetzt werden.
Zum Gebrauch können die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet werden. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen in Frage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes ist abhängig von der Applikationsform. So enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise 0,01-0,5 mg Wirkstoff und Lösungen zur parenteralen Applikation vorzugsweise 1-100 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung.
Die Dosierung der genannten Arzneimittel kann sich mit der Form und dem Zweck der Verabfolgung ändern. Beispielsweise die tägliche kontrazeptive Dosis bei oraler Applikation bei 0,01 bis 0,5 mg.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI2.1
mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base umsetzt.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher Rl Wasserstoff ist, können entsprechend verestert werden.
Die Verbindungen der Formel IA werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der Formel I, wie weiter oben beschrieben, herstellt und dann entsprechend veräthert.
Für die sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung kommen die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung angewendeten Verfahren in Frage.
Für die Veresterung der 17-Hydroxygruppe sei beispielsweise die Umsetzung mit Säuren oder Säureanhydriden in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur; oder die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins in der Wärme bei etwa 20-200" C genannt.
Werden Pyridin und 4- (Dimethylamino)-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam angewandt, kann die Veresterung bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die erfindungsgemässe Umsetzung des 3-Ketons mit Hydroxylaminsalz zum 3-Oxim wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen eignen sich zum Beispiel Py ridin, Collidin oder Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat und Natriumhydroxid in wässrigalkoholischer Lösung. Als Salze des Hydroxylamins werden das Hydrochlorid oder das Hydrogensulfat bevorzugt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1500 C vorgenommen.
Das 3-Oxim kann nach üblichen Methoden veräthert werden.
Die Verätherung des 3-Oxims mit einer entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkylgruppe wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkylhalogenid in Gegenwart einer starken Base, wie Natronlauge, unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels, wie z. B. Hexamethylphosphorsäuretriamid bei 0-300 C oder in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, unter Verwendung eines äther, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, oder eines polaren Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid bei 30-1000 C durchgeführt. Die Verätherung des 3-Oxims ist auch mit einem Diazoalkan, insbesondere mit Diazomethan, möglich.
In den nachfolgenden Präparaten wird die Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel El beschrieben.
Präparat 1 l 7a-Sithinyl-17jB-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on
7,5 g Magnesiumspäne werden in 140 ml Tetrahydrofuran mit 24 ml Athylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Zu dieser Grignard-Lösung gibt man 300 ml Tetrahydrofuran und leitet bei Eiskühlung ungefähr 40 Minuten Acetylen ein. Dann tropft man eine Lösung von 5 g 18-Me thyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propandiol)-5- und 5(10),15 östradien-17-on in 200 ml Tetrahydrofuran zu und lässt die Lösung bei Raumtemperatur rühren. Nach 2 Stunden wird die Lösung vorsichtig mit einer Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Äther verdünnt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 2,5-2,0 O/o Aceton/Hexan werden 3,1 g 17a-Äthinyl-18 methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5,15- und 5(10),15-östradien-17ss-ol erhalten, die in 70 ml Methanol und 14 ml Wasser mit 2,3 g Oxalsäure 40 Minuten unter Rückfluss gerührt werden. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und mit Aktiv-Kohle behandelt. Nach Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan werden 1,4 g 17a-Äthinyl-17ss-hydroxy-18-methyl- 4,15-östradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 197,90 C.
Präparat 2 17a-Äthinyl-17ss-hydwxy-17-meffiyl-4, 15-östradien-3-on
3,0 g Magnesiumspäne werden in 56 ml Tetrahydrofuran mit 9,6 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Die Grignardlösung wird mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt und aufl00 abgekühlt. Man leitet 30 Minuten Acetylen ein, tropft anschliessend eine Lösung von 2,0 g 18-Me thyl-3,3-(2'.2'-dimethyl- 1',3'-propylendioxy)- 1 5a-trimethyl- siloxy-5- und 5(10)-östren-17-on in 80 ml Tetrahydrofuran zu und lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
Mit 3,54,5 0/o Aceton/Hexan werden 700 mg 17a-Äthinyl-18-methyl 3,3-(2'.2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5(10),15-östradien- 17ss-ol [Schmelzpunkt 223-2250 (Z)] eluiert, die, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 500 mg Oxalsäure in 12 ml Methanol und 1,5 ml Wasser 15 Minuten unter Rückfluss gerührt werden. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 510 mg 17a-Äthinyl-17ss-hydroxy- 1 8-methyl-4,15-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 190 192 C.
Präparat 3
17a-Äthinyl-17ss-hydroxy-1 8-methyl-4,15-östradien-3-on 5,U g Magnesiumspäne werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 18 ml Äthylbromid zu Athylmagnesiumbromid umgesetzt.
Die Lösung wird mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt und auf 0 abgekühlt. Man leitet 30 Minuten Acetylen ein, gibt anschliessend eine Lösung von 4,5 g 15a-Acetoxy-18-methyl- 3,3-(2'.2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östren
17-on in 80 ml Tetrahydrofuran zu, lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren und arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Das erhaltene rohe 17a-Äthinyl-18-methyl-3,3 (2',2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5,15- und 5(10),15-östra dien-17ss-ol (3,7 g) wird in 70 ml Methanol und 15 ml Wasser mit 2,5 g Oxalsäure 45 Minuten unter Rückfluss gerührt.
Die Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 2,1 g 17a-Äthinyl-17ss-hydroxy-17-methyl-4,15-östradien-3- on erhalten. Schmelzpunkt 189-1920 C.
Präparat 4 17ss-Acetoxy-17a-äthinyl-17-methyl-4,15-östradien-3-on
Eine Lösung von 2,0 g 17a-Äthinyl-17-hydroxy-18- methyl-4,15-östradien-3-on in 40 ml Collidin und 13 ml Acetanhydrid wird 5 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Eis/Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, nacheinander mit 2n-Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 25-30 o/o Essigester/Hexan werden 950 mg 17fl-Acetoxy-17a-äthinyl-1 8-methyl-4, 15-östradien-3-on eluiert, das nach Umkristallisieren aus Aceton/Methanol bei 163-1640 C schmilzt.
Präparat 5
17a-Äthinyl-17ss-butyryloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on
500 mg 17a-itthinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-östra- dien-3-on werden in 2 ml Buttersäureanhydrid und 2 ml Collidin 10 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt.
Es wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 310 mg 17a-Äthinyl-17ss-butyryloxy18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aceton/Methanol bei 16e-1620 C schmilzt.
Präparat 6 17a-Äthinyl-17,B-heptanoyloxyl 8-methyl-4, 1 5-östradien-3 -on
300 mg 17a-Äthinyl-17fl-hydroxy-18-methyl-4, 15östra- dien-3-on werden in 2 ml Önanthsäureanhydrid und 2 ml Collidin 17 Stunden unter Stickstoff bei 1700 C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Überschüssige Önanthsäure wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das nach Ätherextraktion erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 175 mg 17a-Äthinyl-17ss-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on als öl erhalten.
Präparat 7
17a-Äthinyl-1 8-methyl-17ss-octanoyloxy-4,15-östradien-3-on
Aus der Lösung von 3,5 ml Caprylsäureanhydrid in 250 ml Benzol werden 50 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 3,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 4,0 g 17a Äthinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on zu und rührt weitere 2 Stunden. Die Reaktionslösung wird unter Eiskühlung mit 50 ml Aceton/Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
Mit 14-18 o/o Essigester/ Hexan werden 2,3 g 17a-Äthinyl-18-methyl-17fl-octanoyl- oxy-4,15-östradien-3-on als öl eluiert.
Präparat 8
17n-Äthinyl-17-methyl-1 7fl-undecanoyloxy-4,15-östradien-
3-on
Aus der Lösung von 4,0 g Undecylsäure in 300 ml Benzol werden 50 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 4,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten werden 4,0 g 17a-Äthinyl-17ss-hy- droxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on zugegeben. Es wird 2,5 Stunden gerührt und die Lösung, wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 18-25 O/o Essigester/Hexan chromatographiert. Es werden 2,6 g 17a-Äthinyl-lo -methyl-17ss-undecanoyloxy-4,15- östradien-3-on als öl erhalten.
Präparat 9 17a-Sithinyl-17p-hexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-östra- dien-3-on
Aus der Lösung von 4,1 g Palmitinsäure in 200 ml Benzol werden 40 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 2,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 4,2 g 17a-Äthinyl-17ss- hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on zu und rührt weitere 2 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird unter Eiskühlung mit 30 ml Aceton/Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschliessend unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit 10 ml 10prozentiger Natronlauge gewaschen. Der ausgefallene Niederschlag von Natriumpalmitat wird abgesaugt, die Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
Mit 12-16 O/o Essigester/Hexan werden 2,8 g 17a Athinyl- 17ss-hexadecanoyloxy-lS-methyl-4,15-östradien-3-on als öl eluiert.
Präparat 10 17a-Äthinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on
Acetylen wird etwa 45 Minuten durch eine mit Eiswasser gekühlte Lösung von 100 ml n-Butyllithium ( 15 0/oil in Hexan) in 350 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschliessend tropft man unter Rühren 10,0 g 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5- und 5(10), 15-östradienl7-on in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach 30 Minuten versetzt man die Lösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 11,4 g rohes 17a-Äthinyl-18 methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-östradien-17ss-ol erhalten werden, die man in 70 ml Aceton suspendiert.
Man gibt 0,1 ml konzentrierte Salzsäure hinzu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt die Lösung in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 20 o/o Aceton/Hexan werden 4,8 g 17a-Äthinyl-17ss- hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 199-2000 C erhalten.
Präparat 11 1 7fl-Acetoxy- 17a-äthinyl-1 8-methyl-4, 15-östradien-3-on
Zu 2,0 g 17a-Äthinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-östra- dien-3-on in 20 ml Methylenchlorid werden 40 ml Acetanhydrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 7-9 o/o Aceton/Hexan werden 560 mg 17ss- Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten.
Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan: 163-1640 C.
Analog werden erhalten: 17,5-Butyryloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-, Undecanoyloxy- und Hexadecanoyloxy l7a-äthinyl-1 8-methyl-4, 15-östradien-3-on.
Präparat 12 17a-Äthinyl-17/y-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-östra- dien-3-on
1,5 g 17a-Äthinyl- 17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien3-on in 30 ml Pyridin werden unter Eiskühlung mit 8 ml Tri methylchlrarsilan versetzt. Nach 3 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchloridlösung gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Behandlung des Rohproduktes in Aceton mit Aktiv-Kohle und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 1,18 g 17a-Äthinyl 17ss-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten.
Schmelzpunkt: 158-1590 C.
Beispiel 1 17a-Äthinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-östradien-17ss-ol
Zu 2,0 g 17a-Äthinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4, 15-östra- dien-3-on in 60 ml Methanol und 2 ml Wasser werden 1,0 g Hydroxylaminohydrochlorid und 1,0 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei 650 C gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/ Hexan werden 350 mg 17a-Athinyl-18-methyl-3-oximino- 4,15-östradien-17ss-ol erhalten.
Schmelzpunkt: 110-1120 C.
Beispiel 2 17ss-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3- onoxim
2,4 g 17fl-Acetoxy-17a-äthlnyl-18-methyl-4,15-östradien- 3-on in 60 ml Methanol und 2 ml Wasser werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0 g Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 760 mg 17B-Acetoxy- 17a-äthinyl-1 8-methyl-4, 15-östradien-3-onoxim erhalten.
Beispiel 3 17a-Äthinyl-18-methyl-17ss-undecanoyloxy-4,15- östradien-3-onoxim
1,9 g 17a-Äthinyl-18-methyl-17fl-undecanoyloxy-4, 15- östradien-3-on in 50 ml Methanol und 1,5 ml Wasser werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0 g Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 600 mg 17a-Äthlnyl-18-methyl-17fl-undecanoyloxy-4, 15-östradien-3- onoxim als öl erhalten.
Beispiel 4
17a-Äthinyl-3-methoximino-1 8-methyl-4, 15-östradien-17fl-ol
4,8 g 17a-Äthinyl-18-methyl-3-oximino-4, 15-östradien- 17ss-ol in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden unter Eiskühlung und Einleitung von Stickstoff mit 10 ml 25prozentiger Natriumhydroxidlösung und 10 ml Methyljodid versetzt. Nach 1 Stunde gibt man die Lösung in salzsäurehaltiges Eis/Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Lösung mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 700 mg 17a-Äthinyl-3-meth oximino-1 8-methyl-4,15-östradien-17ss-ol erhalten.
Schmelzpunkt: 149-1500 C.
Beispiel 5
17a-Äthinyl-3-cyclopentyloximino-l 8-methyl-4,15- östradien-17,B-ol
2,7 g 17a-Athinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-östradien- 17fl-ol in 65 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 7 ml 25 /oiger Natriumhydroxidlösung und 7 ml Cyclopentylbromid umgesetzt und nach 4 Stunden analog Beispiel 4 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 145 mg 17a-Äthinyl-3-cyclopentyloximino- 18-methyl-4,15-östradien-17P-ol erhalten werden.
Beispiel 6 17,8-Acetoxy-17a-äthinyl-3-methoxyimino-18-methyl-
4,15-östradien
1,3 g 17a-Acetoxy-17ss-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien -onoxim in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden analog Beispiel 4 mit 3,5 ml 25 0/obiger Natriumhydroxidlösung und 3,5 ml Methyljodid umgesetzt. Nach 1,5 Stunden wird die Lösung in salzsäurehaltiges Eis/Wasser gegeben und analog Beispiel 4 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 580 mg 17ss-Acetoxy-17a-äthinyl-3-methoximino- 18-methyl- 4,1 5-östradien erhalten.
Beispiel 7
17a-Cbloräthinyl-1 8-methyl-3-oximino-4, 15-östradien-
17ss-ol
Zu 2,3 g 17a-Chloräthinyl-17fl-hydroxy-1 8-methyl-4,15- östradien-3-on in 60 ml Methanol und 2 ml Wasser werden 1,0 g Hydroxyaminhydrochlorid und 1,0 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 650 C gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/ Hexan werden 1,4 g 17a-Chloräthinyl-18-methyl-3-oximino- 4, 15-östradien-17fl-ol erhalten.
Beispiel 8 17ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl-i 8-methyl-4, 15-östradien
3-onoxim
1,2 g 17ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl-18-methyl-4,15- östradien-3-on in 35 ml Methanol und 1,2 ml Wasser werden, wie im Beispiel 7 beschrieben, mit 600 mg Hydroxylaminohydrochlorid und 700 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 7 aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan erhält man 750 mg 17ss-Acetoxy-1 7a-chloräthinyl-17-methyl-4,15-östradien-3onoxim.
Beispiel 9
17a-Chtloräthinyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-östra- dien-17ss-ol
2,6 g 17a-Chloräthinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-östra- dien-17B-ol in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden unter Eiskühlung und Einleiten von Stickstoff mit 2 ml 25 obiger Natriumhydroxidlösung und 5 ml Methyljodid versetzt. Nach einer Stunde gibt man die Lösung in salzsäurehaltiges Eis/Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Lösung mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 510 mg 17a-Chloräthinyl-3-meth oximino-18-methyl-4,15-östradien-17P-ol erhalten.
Beispiel 10
18-Methyl-3-oximino-17a-propin-1-yl-4,15-östradien-
17ss-ol
1,2 g 17ss-Hydroxy-18-methyl-17a-propin-1-yl-4,15- östradien-3-on in 30 ml Methanol und 1 ml Wasser werden mit 800 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 800 mg Natriumhydrogencarbonat 3 Stunden bei 650 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 430 mg 18-Methyl-3-oximino-17o.-propin-1 -yl-4, 15-östra- dien-17,B-ol erhalten.
Beispiel 11 1 7ss-Acetoxy1 8-methyl-17a-propin-1-yl-4, 1 5-östradien
3-onoxim
700 mg 17ss-Acetoxy-18-methyl-17a-propin-1 -yl-4,15- östradien-3-on in 30 ml Methanol und 1 ml Wasser werden, wie im Beispiel 10 beschrieben, mit 600 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 700 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 10 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 240 mg 17ss-Acetoxy-18-methyl-17a-propin-1 -yl-4,15-östra- dien-3-onoxim erhalten.
Beispiel 12
3-Cyclopentyloximino-18-methyl-17a-propin-1-yl-4,15 östradien-17ss-ol
1,1 g 1 8-Methyl-3-oximino-17a-propin-1-yl-4, 15-östra- dien-17,B-ol in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 3 ml 25 0/obiger Natriumhydroxidlösung und 3 ml Cyclopentylbromid umgesetzt. Nach 4 Stunden wird aufgearbeitet analog Beispiel 9.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 115 mg 3-Cyclopentyloximino-18methyl- 17a-propinXl-yl-4,15-östradien-17/S-ol erhalten.