DE2056512B2

DE2056512B2 -

Info

Publication number: DE2056512B2
Application number: DE19702056512
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. Kerb; Rudolf Dr. Wiechert; Hermann Dr. Steinbeck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1970-11-10
Filing date: 1970-11-10
Publication date: 1980-04-03
Also published as: GB1377975A; AT308985B; DE2056512A1; AT319489B; CH590886A5; DE2056512C3; CH601348A5; CS166291B2; BE775190A; CS166290B2; FR2113873B1; FR2113873A1; CH591519A5; DK127851B; AT319490B; NL7115418A; HU163628B; ES394771A1; CS166289B2

Description

wendet werden. Bevorzugt geeignet sind die Reste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1 - 11 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäurc, önanthsäure.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten, insbesondere Antikonzeptionsmittel.

Es wurde gefunden, daß die neuen I7«-Hydroxyl6(\,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dione der allgemeinen Formel I starke ovulationshemmende Eigenschaften bei nur geringer gestagener Wirkung besitzen.

Die folgende Tabelle zeigt die überraschend große Dissoziation ',wischen ovulationshemmender und gestagener Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe am Beispiel des 17A-ALCtOXy-16«,18-dimelhyl-4-pregnen-3,20-dions im Vergleich zu den bekannten 17«-Acetoxy-I6<%-methyl-4-pregnen-3,20-dion und 17ot-Acetoxy-4-pregnen-3,20-dion.

Suhstiin/

Cliiubcrg Test p.o. Schwellenwert

Ovuliitionshcmmung p.o.

Dosis Hemmung

(mg) Γ»)

17(/-Acctoxy-16
4-pregnen-3.2O-di(in

16.5

Fortsetzung

Substanz

Clauberg Test p. o. Schwellenwert

Ovulationshemmung p. o. Dosis Hemmung

(mg)

CA)

C.

3,20-dion

17tf-Acetoxy-16ff,18-di methyl-4-pregnen-3,20-dion

10

bei 0,1 mg inaktiv

1,0

0 66,7

Gestagene und ovulationshemmende Wirkung wurden nach bekannten Testmethoden untersucht. Die gestagene Wirkung wurde im peroralen Clauberg-Test geprüft In der Tabelle wird die zur Erzielung eines positiven Effekts an infantilen Kaninchen ausreichende Mindestmenge angegeben. Die ovulationshemmende Wirkung wurde durch Tubeninspektion bei Ratten ermittelt. Es wird der Prozentsatz an Tieren angegeben, bei denen nach peroralen Gaben von täglich 1 mg über 4 Tage die Ovulation gehemmt war.

Wegen der starken antiovulatorischen und der geringen gestagenen Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch sehr wertvolle Stoffe. So können sie beispielsweise zur Konzeptionsverhütung eingesetzt werden. Ferner können die neuen Stoffe auch zur Behandlung gynäkologischer Störungen verwendet werden, worunter sowohl Beschwerden in der PrämenopauSv als auch besonders in der Postmenopause in Frage kommen.

Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen Wirkstoffe nach den in der Galcnik Glichen Methoden zu Arzneimitteln verarbeitet, indem man die Wirkstoffe mit Trägersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Verdünnungsmitteln oder ähnlichen gebräuchlichen Zusätzen in die gewünschten Applikationsformen, wie z. B. Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen oder Lösungen überführt. Die Konzentration des Wirkstoffs in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform abhängig, so enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise 0.1-10 mg und Lösungen zur parenteralen Injektion I - 20 mg Wirkstoff.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Reduktion der 17«-Hydroperoxygruppe nach an sich bekannten Methoden. Die Reduktion läßt sich in einer bevorzugten Ausführungsform mit Zinkstaub/Essigsäure vornehmen. Als Reduktionsmittel können jedoch auch Phosphite, ζ. Β. Trimethylphosphit, verwendet werden, wobei in alkoholischer Lösung, z. B. in Methanol oder Äthanol, gearbeitet wird. Die Reduktion kann auch durch Einwirkung von Alkalimetalljodiden, z. B. Kalium- oder Natriumjodid, in Gegenwart von Essigsäure bewirkt werden.

Die Reduktion läßt sich auch bei Vorliegen einer geschützten 3-Keto-Gruppe durchführen. Diese Verfahrensmaßnahme ist von besonderem Vorteil, wenn die Ausgangsverbindung im Verlaufe ihrer Herstellung zunächst als Derivat mit geschützter 3-Ketogruppe anfällt und anschließend zur freien 3-Ketoverbindung umgesetzt werden müßte. So läßt sich z. B. bereits das Ketal anstelle der 3-Ketoverbindung zur Reduktion einsetzen, d.h. 3,3-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-17«- hydroperoxy-16a,l8-dimethy!-5-pregnen-20-on anstelle von 17Ä-Hydroperoxy-16«,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion.

Wird die Reduktion dabei in saurer Lösung

durchgeführt, so tritt als weiterer Vorteil auf, daß

Reduktion und Ketalspaltung gleichzeitig erfolgen und

damit eine gesonderte Ketalspaltung nicht mehr erforderlich ist

Unter Schutz der Ketogruppe soll aber auch verstanden werden, daß die 3-Ketogruppe zunächst zur 3-Hydioxygruppe reduziert und nach Reduktion der 17*-Hydroperoxygruppe wieder oxydiert wird.

Die Oxydation der 3-Hydroxygruppe wird ebenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden vorgenomr> men. Beispielsmäßig genannt seien hier die Umsetzung mit Jones Reagenz oder die Oxydation nach Oppenauer. Auch die Veresterung der 17-ständigen Hydroxygruppe verläuft nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise seien hier genannt die Veresterung mit ίο dem Säureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, oder mit Carbonsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen kann wie Γι folgt vorgenommen werden:

I. ^a-Hydroperoxy-löa.ie-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion

17/J-Acetoxy-18-methyl-5(l OJ-östreu-J-on (F.

κι 145- 146⁰C) wird mit Raney-Nickei zum 17/?-Acetoxyl8-methyl-5(10)-östren-3j9-ol (F. 100- 101,5'C) hydriert, das mit Methylenjodid in Gegenwart von Zink-Kupfer zum ^JJ-Acetoxy-ie-methyl-S.IOß-methylen-Sß-östran-30-ol (F. 127,5-128.5° C) umgesetzt wird. Nach

4Ί Oxydation mit Chromsäure zum entsprechenden 3-Keton (F. 140-141,5⁰C) wird der 5,100-Methylenring sauer gespalten, und man erhält 17/?-Acetoxy-18-mcthyl-4-androsten-3-on (F. 113- !14⁰C). Zur Ketalbildung wird die 3-Ketogruppe mit Äthylenglykol in

.η Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Wasserabscheidung behandelt. Das erhaltene 3,3-Äthylendioxy'17/J-ACdOXy I-!8-methyl-5-androMcn (F. 200.") 203" C") wird mit Kaliumcarbonat in Wasser tiiul Methanol zur 17/J-Hydroxvvcrbindung(F. IbI. 3- lh} C)

r, verseift, die mil CrOi/Pyridin bei Raumtemperatur /um j. 3 -Älhylcndioxy- l8-meth\l-3 -iindrosten-

17-on (F. 194.3-198"C) oxydiert wird. Durch Alkylierung mit Lithiumacctylid in Äihylendiamin wird 3.3-Äthylcndioxy-l8-mcthyl-l7\-üthinyl-5-iindrosten

W) 17/J-ol (F. 197.5-199 C) erhalten, aus dem sieh durch Wasserabspaltung mit Phosphoroxidchlorid in Lutidin 18-MethyI-17-äthinyl-4,16-androstadien-3-on (F. 132— 133,5⁰C) ergibt. Wasseranlagerung in Gegenwart von Quecksilber(ll)-acetat und Bortrifluorid-Ätherat

to ergibt 18-Methyl-4.l6-pregnadien-3,20-dion (F. 139,5 - 141⁰C). Zur Ketalbildung wird die 3-Ketoverbindung mit 2,2-Dimethylpropan-13-diol in Gegenwart von D-Toluolsulfonsäure unter Wasserabscheidung zum

ι ο

15

20

J(I

3,3-(2',2'-Dimethylpropy|endioxy)-l 8-methyI-5,l 6-pregnadien-20-on (F. 173,5 -174,5° C) umgesetzt,

Zu 450 mg Magnesium in 70 ml absolutem Äther werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 1,6 ml Methyljodid zugetropft Nachdem alles Magnesium gelöst ist, werden 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben und dann so lange abdestilliert, bis der Siedepunkt 62° C erreicht hat. Es wird auf 20° C gekühlt, 320 mg Kupfer(I) chlorid zugegeben und eine Lösung von 1,9 g 3,3-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-18-methyl-5,16-pregnadien-20-on in 10 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und 5 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt Anschließend wird auf 0°C gekühlt, gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugetropft und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit 10%iger Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus Isopropyläther-Methylenchlorid umkristallisiert. Das so erhaltene 3,3-(2',2'-Dimethylpropy!endioxy)-17a-

hydroperoxy-16a, 1 8-dimethyl-5-pregnen-20-on
schmilzt bei 158,5 - 159,5° C (Zersetzung).

150 mg 3,3-(2',2'-Dimethyipropylendbxy)-17a-hydroperoxy-16«,18-dimethyl-5-pregnen-20-on werden in 5 ml 90%iger Essigsäure 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene 17a-Hydroperoxy-16a, 18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion abgesaugt, getrocknet und aus Isopropyläther-Methylenchlorid umkristaMisiert.

Schmelzpunkt 152 -153° C (Zersetzung).

II.3jS,17a-Dihydroxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on

750 mg 3^-Acetoxy-18-methyl-5,16-prcgnadien-20-on werden wie vorstehend unter I beschrieben mit einer Grignard-Lösung umgesetzt. Das so erhaltene 17«-Hy- r,

droperoxy-3/i-acetoxy-16a,]8-dimethyl-5-pregnen-20-on (F. 124 —127°C unter Zersetzung) wird mit Kaliumcarbonat in Wasser und Methanol zur3/?-Hydroxyverbindung verseift. 60 g dieses 3/?-Hydroxy-17a-hydroper.'xy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-ons werden w in 1000 ml Eisessig und 750 ml Wasser gelöst, mit 450 g Zinkstaub versetzt und 10 Min. unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert, das Filtrat in Eiswasser ausgefällt, der Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 4> rohe 3ß,\ 7Ä-Dihydroxy-16^,18-dimethyl-5-pregnen-20-on wird an Silicagel Chromatographien und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 201-203°C.

III. 30-Hydroxy-17»-acyloxy-16i%.l8-dimethyl-5-oregnen-20-on

a) 3ß-Hydroxy-17-acetoxy-16a.l8-dimethyl-5-pregnen-20-on: 3 g 3j9,17«-Dihydroxy-16«,18-dimethyl-5-pregr.en-20-on werden in 50 ml Eisessig und ■-,-, 50 ml Essigsäureanhydrid mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gefällt. Das ausgefallene 3ß,\ 7λ-Diacetoxy-16(x,18-dimethyl-5-pregnen-20-on v/ird abgesaugt, neutral gewaschen und aus Aceton-He- t,o xan umkristallisiert (Schmelzpunkt 168,5 -170° C).

nen-20-on werden in 15 ml Methanol und 10 ml Methylenchlorid mit 0,2 g KOH 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gefällt. <,■-, Das ausgefallene 3ß-Hydroxy- 17«-acetoxy-16a. 18-dimethyl-5-prpgnen-20-on wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung als Ausgangsverbindung eingesetzt.
Analog wurden dargestellt

b) 3jJ-Hydroxy-17a-Heptanoyloxy-16a,l8-dimethyl-5-pregnen-20-on

c) Sß-Hydroxy-^a-Formyloxy-iea.ie-dimethyl-5-pregnen-20-on.

Beispiel 1

740 mg 3,3-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-!7a-hydroperoxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on werden mit 2,8 g Zinkstaub in 40 ml 50%iger Essigsäure 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert, das Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert die organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther-Methylenchlorid werden 260 mg 17a-Hydroxy-16a,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion erhalten.

Schmelzpunkt 187,5- 189°C.

Beispiel 2

200 mg 17a-Hydroxy-16a,l8-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion werden in 5 ml Eisessig und 5 ml Acetanhydrid mit 25 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gefällt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, neutral gewaschen und aus Isopropyläther umkristallisiert. Das so erhaltene

17a-Acetoxy-16a,l 8-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion schmilzt bei 218,5-220⁰C.
UV: 6240 = 16300

Be is ρ i e I 3

200 mg 17a-Hydroxy-16a,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion werden mit 20 ml einer Essigester-Acetanhydrid-Lösung (hergestellt durch Zusammengabe einer Lösung von 0,01 ml 72%iger Perchlorsäure in 10 ml absolutem Essigester und einer Mischung von 35 ml absolutem Essigester und 4,8 ml Acetanhydrid) 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 3 Tropfen Pyridin versetzt, mit Cyclohexan verdünnt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene 3.l7-Diacetoxy-16α,18-dimethyl-3.5-pregnadicn-20-on schmilzt bei 122,5-123,5°C.

Beispiel 4

Das nach lila dargestellte 3ß-Hydroxy-17<\-acetoxy-16A,18-dimethyl-5-pregnen-20-on wird ohne weitere Reinigung in 10 ml Aceton gelöst und mit 1.06 ml Jones Reagenz (267 g CrO₃. 230 ml cone. H₂SO₄ mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt) 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser gefällt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene 17fx-Acetoxy-16rii,18-dimet hyl-4-pregnen-3,20-dion ist identisch mit der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung.

Beispiel 5

560 mg 17a-Hydroxy-16r».18-dimethyl-4-prcgncn 3.20-dion werden in ein auf -5° bis 0⁰C gekühltes Gemisch aus 40 ml Ameisensäure und 15 ml Acetanhydrid eingetragen, 300 mg p-Toluol.sulfcnsaure hinzugefügt und 10 Stunden bei O⁰C gerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingegossen, der ausgefallene Niederschlag rbgesaugt, getrocknet und aus Isopropyläther umkristallisiert. Das so erhaltene Wa-Formyloxy-16«,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion schmilzt bei 200-202⁰C.

Beispiel 6

1,3 ml önanthsäure werden in 25 ml absolutem Benzol gelöst und unter Eiskühlung mit 1,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei 0-5°C werden 1,3 g 17a-Hydroxy-16«,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion eingetragen und 90 Minuten auf 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther verdünnt und die Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, n/10 Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, mit 0,2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 45 Minuten unter RückdluQ erhitzt. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene

1 7λ- Heptanoyloxy-16«, 18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion schmilzt bei 103 -106° C.

Claims

Patentansprüche:

1. na-Hydroxy-löa.ie-dimethyl-^pregnen-SiO-dion und seine 17«-Monoester bzw. 3-Enol-17«-diester der allgemeinen Formel I

CH₃

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 — 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 17<x-Hydroxy- !6«-.!8-d!me!hyi~4-pregnen-3.2Q-d(on und seinen 17«-Monoestern bzw. 3-Enol-17a-Diestem der allgemeinen Formel I

CHj

co

cn,

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest

Die Erfindung betrifft 17A-Hydroxy-16<x,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion und seine I7A-Monoester oder 3-Enol-l7(vDiester der allgemeinen Formel I

CH,

CO

O R
CH.,

II)

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit - 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Unter Acylrest R sollen Säurereste der Säuren verstanden werden, die in dei Steroidchemie bekannterweisc zur Veresterung freier Hydroxy-Gruppen ver-

Tnbellc

mit 1 — 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein entsprechendes 17«-Hydroperoxy-3-keto-Δ*-Derivat, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz, z.B. durch Ketaüsierung der 3-Ketogruppe, reduziert und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene 17«-Hydroxygruppe verestert und gegebenenfalls eine in 3-Stellung entstandene Enolestergruppe partiell verseift oder

b) ein entsprechendes 3-Hydroxy-17«-acyloxy-id³-Steroid oxydiert und gewünschtenfalls anschließend die 17«-Acyloxygruppe hydrolysiert oder die 3-Keto-4⁴-Gruppierung in die Enolesterform umwandelt oder eine primär verseifte 17a-Acyloxygruppe mit der letztlich gewünschten Säure verestert und eine mitentstandene 3-Enolestergruppierung gewünschtenfalls verseift oder

c) ein entsprechendes 3,17-Dihydroxy-id⁵-Steroid oxydiert und gewünschtenfalls anschließend das erhaltene 3-Keto-l7-hydroxy-Steroid verestert und gegebenenfalls eine in 3-Stellung entstandene Enolestergruppe partiell verseift.

3. Arzneimittel auf der Basis der Verbindungen gemäß Anspruch I.

4. Antikonzeptionsmittel auf der Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.