DE2056512A1 - 17 alpha-Hydroxy-16 alpha, 18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion und seine Ester - Google Patents

17 alpha-Hydroxy-16 alpha, 18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion und seine Ester

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DE2056512A1 DE19702056512 DE2056512A DE2056512A1 DE 2056512 A1 DE2056512 A1 DE 2056512A1 DE 19702056512 DE19702056512 DE 19702056512 DE 2056512 A DE2056512 A DE 2056512A DE 2056512 A1 DE2056512 A1 DE 2056512A1
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SCHERING AG
Patentabteilung
Berlin, den 5.November 1970
17a-Hydroxy-16a, 18~dimethyl-4-pregnen-3,20-dion und seine Ester
Die Erfindung betrifft 17a-Hydro3^-16or,18-dimethyl-4--pregnen--5,20-dion und seine l7a~Monoester oder 3-Enol~17«-Diester der allgemeinen Formel 1
(I)
worin E ein Viasserstoffatoni oder einen Acylrest bedeuten.
Unter Acylrest R sollen Säurereste der Säuren verstanden werden, die in der Steroidchemie bekannterweise zur Veresterung freier Hydroxy-G-ruppen verwendet werden. Bevorzugt geeignet sind die Reste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1-11 Kohlenstoffatomen im Säurerest i nie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, etc.
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Patentabteilung 5 · 11 · 19 70
Es wurde gefunden, dass die neuen 17a-Hydroxy-16ai18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dione der allgemeinen Formel I starke ovulationshemmende Eigenschaften bei nur geringer gestagener Wirkung besitzen.
Die folgende Tabelle zeigt die überraschend grosse Dissoziation zwischen ovulationshemmender und gestagener Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe am Beispiel des 17oc-Acetoxy-16a,18-dimethyl-4~pregnen-3,20-dions im Vergleich zu den bekannten 17oc-Acetoxy-16a-methyl--4-pregnen-3,20-dion und 17a-Acetoxy-4-pregnen-3,20-dion.
Tabelle
Substanz 17ot-Acetoxy-16a-inethyl-
4-pregner?-3,20-dion		 Olauberg Test
p.o.Schwellen-
wert (mg)		 Ovulations-
hemmung p.o.
Dosis (ihr) Hemmunp;(%·)		 16,5
A. 17tt-Acetoxy-/J~ pregnen-
3,20-dion		 1,0 10 0
B. 17a-Acetoxy-16a,18-di-
methyl-4—pregnen-3,20-
dion		 ο,ι 10 66,7
C. bei
0,1 mg
inaktiv		 1,0
Gestagene und ovulationshemmende Wirkung wurden nach bekannten Testmethoden untersucht. Die gestagene Wirkung wurde im peroralen Ciauberg-Test geprüfb. Tn der Tabelle wird die zur Erzie lung eines positiven Effekts an infnntilen Kaninchen ausreichen
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/3 BAD
Patentabteilung 5-H.197O
de Mndestmenge angegeben. Die ovulationshemmende Wirkung wurde durch Tubeninspektion bei Ratten ermittelt. Es wix^d der Prozentsatz an Tieren angegeben, bei denen nach peroralen Gaben von täglich 1 mg über 4 Tage die Ovulation gehemmt war.
Wegen der starken antiovulatorisehen und der geringen gesta™ genen Wirksamkeit sind die erfindungsgemässen Verbindungen therapeutisch sehr wertvolle Stoffe. So können sie beispielsweise zur Konzeptionsverhütung eingesetzt werden, Ferner können die neuen Stoffe auch zur Behandlung gynäkologischer Störungen verwendet werden, worunter sowohl Beschwerden in der Prämenopause als auch besonders in der Postmenopause in Frage kommen.
Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen Wirkstoffe nach den in der Galenik üblichen Methoden zu Arzneimitteln verarbeitet, indem man die Wirkstoffe mit Trägersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Verdünnungsmitteln, oder ähnlichen gebräuchlichen Zusätzen in die gewünschten Applikationsformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen oder Lösungen überführt. Die Konzentration des Wirkstoffs in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform abhängig, so enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise O1I - 1Ö mg und Lösungen zur parenteralen Injektion 1 - 20 mg Wirkstoff.
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- 4 - SCHERiNGAG
Patentabteilung 5 . 11. 19
Die Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung von 17«-Hydroxy-16a,18-dimethyl-4~pregnen-3,20-dion und seiner 17a-Honoester bzw. seiner 3-Enol-17oc-Diest-er der allgemeinen Formel I CH.
O'
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
a) ein entsprechendes 17a-Hydroperoxy-3-keto-A -steroid, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz, z.B. durch Ketalicierung der 3-Ketogruppe, reduziert und gevrünschtenfalls an-schliessend die erhaltene 17«-Hydroxygruppe verestert und gegebenenfalls eine in 3-Stellung entstandene Enolestergreppe partiell verseift oder
b) ein entsprechendes 3-Hydroxy-17a-acyloxy-A -steroid oxydiert und gewünschtenfalls anschliessend die Tifa-Acyloxygruppe hydrolysiert oder die 3-Keto-A -Gruppierung in die Enolesterform umwandelt oder eine primär verseifte 17a-Acyloxygruppe mit der letztlich gewünschten Säure verestert und eine mit entstandene 3-Enolestergruppierung gewünschtenfalls verseift,
c) ein entsprechendes 3,17-Dihydroxy-A -steroid oxydiert und gewünschtenfalls anschliessend das erhaltene 3-i'
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ßA0
5 _ SCHERINGAG
Patentabteilung 5« I-1-. 1970
hydroxy-steroid verestert und gegebenenfalls eine in 3-Stellung entstandene Enolestergruppe partiell verseift.
Die Reduktion der 17a-Hydroperoxygruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Die Reduktion lässt sich in einer bevorzugten Ausführungsform mit Zinkstaub/Essigsäure vornehmen. Als Reduktionsmittel können jedoch auch Phosphite, z*B. Trimethylphosph.it, verwendet werden, wobei in alkoholischer Lösung, z.B. in Methanol oder Äthanol, gearbeitet wird. Die Reduktion kann auch durch Einwirkung von Alkalimetalljodiden, z.B. Kalium- oder Natriumiodid, in Gegenwart von Essigsäure bewirkt werden.
Die Reduktion lässt sich auch bei Vorliegen einer geschützten 3-Keto-Gruppe durchführen. Diese Verfahrensmassnahme ist von besonderem Vorteil, wenn die Ausgangsverbindung im Verlaufe ihrer Herstellung zunächst als Derivat mit geschützter J-Ketogruppe anfällt und anschliessend zur freien 3-Ketoverbindung umgesetzt werden müsste. So lässt sich z.B. bereits das Ketal anstelle der 3-Ketoverbindung zur Eeduktion einsetzen, d.h. 3,3-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-17a-hydroperoxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on anstelle von 17a-Hydroperoxy-16oc,18-dimethyl-4~pregnen-3,20-dion.
Wird die Reduktion dabei in saurer Lösung durchgeführt, so
2 0 982 1/1049 /βφ"
. 6 . SCHERING AG
Patentabteilung 5. H . ] ^7
tritt als v/eiterer Vorteil auf, dass Reduktion un<l Ketalspaltung gleichzeitig erfolgen und damit eine gesonderte Ketalspaltung nicht mehr erforderlich ist.
Unter Schutz der Ketogruppe soll aber ciuch verst.uiden werden, dass die 3-Ketogruppe zunächst zur 3-Hydroxygruppe reduziert und nach Reduktion der 17cx~Hydroperoxygruppe wieder oxydiert wird.
Die Oxydation der J-Hydroxygruppe wird ebenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen. Beispx . ismässig genannt seien hier die Umsetzung mit Jones Reagcriz oder die Oxydation nach Oppenauer.
Auch die Veresterung der 17-ständigen Hydroxygru: pe verläuft nach an sich bekannten Methoden. . Beispiel '/eise seien hier genannt die Veresterung mit dem Säureanhvdrid in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, oder mit Carbonsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen kann wie folgt vorgenommen werden:
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In
ßAD
7 - · SCHERINGAG
Patentabteilung 5.II.I97O
I. ΐ7α"Μ^§-ν9£2ί2??~^-§"Λ^§ζίΙΐΒ^
17ß-Acetoxy-18-methyl-5(lO)-östren-3-on (F.145-1460C) wird rait Kaiiey—Nickel zum 17ß-Acetoxy-18-methyl-5(lO)~ ör>tren~3ß-ol (F. 100-101,5°C) hydriert, das mit Methylenjodid in Gegenwart von Zink--Kupfer zum 17ß-Acetoxy-18-methyl-5,10ß-methylen--5ß-östran-3ß-ol (F. 127,5-128,5°C) umgesetzt wird. Nach Oxydation mit Chromsäure zum ent-" sprechenden 3-Keton (F.140-141,5°C) wird der 5,10ß-Methylenring sauer· gespalten, und man erhält 17ß-Acetoxy-18-methyl-4-androsten-3-on (F. 113-114°C). Zur Ketalbildung wird die 3-Ketogruppe mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Wasserabscheidung behandelt. Das erhaltene 3i3-Ä"fchylendioxy-17ß-Acetoxy-18-iiiethyl-5-androsten (F. 200,5-203°C) v/ird mit Kaliumcarbonat in Wasser und Methanol zur 17ß-Hydroxyverbindung - (F. 161,5-163°C) verseift, die mit CrO /Pyridin bei Raumtemperatur zum ^^-Äthylendioxy-ie-methyl^-aiidrosten-17-on (F. 194,5-198°C) oxydiert wird. Durch Äthinylierung mit Lithiumacetylid in Äthylendiamin wird 3,3-Äthylendioxy-18-methyl-17a-äthinyl-5-androsten-17ß-ol (F. 197i5-199°C)erhalten, aus dem sich durch Wasserabspaltung mit Phosphoroxidchlorid in Lutidin 18-Hethyl-17-äthinyl-4,16-androstadien-3-on (F. 132-133,50C) ergibt. Wasneranlagerung in Gegenwart von Quecksilber(II)-acetat und Portrifluorid-Äihcrat ergibt 18-Krthyl-4,16-pr&gnadien-
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SCHERING AG
- 8
Patentabteilung 5.11.I9 70
3,20-dion (F.159,5-IAl0C). Zur Ketalbildung wird die
5-Ketoverbindung mit 2,2-Dimethylpropan-l,3-diol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Wasserabscheidung zum 3»3~(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-18-methyl-5,16™
pregnadien-20-on (F. 173,5-174,50C) umgesetzt.
t Zu 450 mg Magnesium in 70 ml absolutem Äther werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 1,6 ml Methyljodid zugetropft. Nachdem alles Magnesium gelöst ist,
v/erden 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben und dann solange abdestilliert,bis der Siedepunkt 62 C erreicht hat. Es wird auf 200C gekühlt, 320 mg Kupfer(l)-chlorid zugegeben und eine Lösung von 1,9 g 3»3-(2',2'-Dimethylpropylendioxy) •-18-methyl-5,16-pregnadien-20-on in 10 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und 5 Minuten bei Baumtemperatur nachgerührt. Anschliessend wird auf O°Cgekühlt,
* gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugetropft und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit 10%iger Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther-Methylenchlorid umkristallisiert. Das so erhaltene 3»3-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-17a-hydroperoxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on" schmilzt bei
50C (Zersetzung).
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BAD
- β« - SCHERINGAG
J Patentabteilung 5-H· 1970
I5O mg 3*3-(2' t2'-Dimetliylpropylendioxy)-17a-liy<iroperoxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-2Q-on werden in 5 ml 90%iger Essigsäure 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene 17ot~Hydroperoxy-16a,18-dimethyl-4-pregnen--3»20-dion abgesaugt, getrocknet und aus Isopropyläther-Methylenchlorid umkristallisiert., Schmelzpunkt 152-1530C (Zersetzung).
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SCHERINGAG
Patentabteilung 5· H · 1970
750 nig 3ß-Acetoxy-18-methyl-5,16-pregnadien-20-on werden wie vorstehend unter I "beschrieben mit einer Grignard-Lösung umgesetzt. Das so erhaltene 17ct-Hydroperoxy-3ß-acetoxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on (F. 127°C unter Zersetzung) wird mit Kaliumcarbonat in Wasser und Methanol zur Jß-Hydroxyverbindung verseift. 60 g dieses 3ß~Hydro:xy-17a--hydroperoxy-16a, 18-dimethyl-5-pregnen-20-ons werden in 1000 ml Eisessig und 750 ml Wasser gelöst, mit 4-50 g Zinkstaub versetzt und 10 Min. unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert, das Filtrat in Eiswasser ausgefällt, der Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene rohe 3ß »17<*-Dihydroxy-16a, 18-dimethyl-5-pregnen-2O-on wird an Silicagel chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 201-2030C.
a) 3ß-Hydroxy-17-acetoxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on: 3 g 3ß»17a-Dihydroxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on werden in 50 ^l Eisessig und 50 ml Essigsäureanhydrid mit 5OO mg p-Toluolsulfonsäure 15 Stun den bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasner gefällt. Das ausgefallene 3ßil7a-Diacetoxy~-16a,18-
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_ » - ■■ SCHERINGAG
λλ Patentabteilung. 5. Hi 1970
dimethyl-5-pregnen-20-on wird abgesaugt, neutral gewaschen und aus Aceton-Hexan umkristallisiert (Schmelzpunkt 168,5-1700C).
1.6 g 5ß, 17a-Diacetoxy-16a, 18-dimethyl-5-pregnen~ 20-on werden in 15 ml Methanol und 10 ml Methylenchlcrid mit 0,2 g KOH 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gefällt. Das ausgefallene 5ß-Hydroxy-17a-acetoxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung als Ausgangsverbindung eingesetzt.
Anäog wurden dargestellt
b) 5ß-Hydroxy-17a-Heptanoyloxy-16a,18-dimethyl~5-pregnen-20-on
c) 5ß-Hydroxy-17a-Formyloxy-16a, le-dimethyl^-pregnen-^O-on.
Beispiel 1: '
7^-0 mg 5r5-(2' ,2'-Dimethylpropylendioxy)-17i-hydroperoxy-16a, 18-dimethyl-5-pregnen-20-on werden mit 2,8 g Zinkstaub in 40 ml 50%iger Essigsäure 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert, das Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther-Methylenchlorid werden 260 mg 17a-Hydroxy-16a, 18-dimethyl-4-pregnen-5,20-dion erhalten. Schmelzpunkt 187,5-189°C.
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SCHERINGAG
Patentabteilung 5.H.I97O
•te
Beispiel 2:
200 mg 17oc-Hydroxy-16a,18-dimethyl~4—pregnen-3,20-dion werden in 5 ml Eisessig und 5 ml Acetanhydrid mit 25 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser gefällt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, neutral gewaschen und aus Isopropyläther umkristallisiert. Das so erhaltene
dion schmilzt bei 218,5-2200C.
UV:^240 = 16300
Beispiel 3*
200 mg ^a-Hydroxy-löo^ie-diniethyl-^-pregnen^, 20-dion werden mit 20 ml einer Essigester-Acetanhydrid-Lösung (hergestellt durch Zusammengabe einer Lösung von 0,01 ml 72%iger Perchlorsäure in 10 ml absolutem Essigester und einer Mischung von 35 ml absolutem Essigester und 4,8 ml Acetanhydrid) 2 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 3 Tropfen Pyridin versetzt, mit Cyclohexan verdünnt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene 3il7-Diacetoxy-16a,18-dimethyl-3,5-pregnadien~ 20-on schmilzt bei 122,5-123,5°C
Beispiel 4:
Das nach IHa dargestellte 3ß-Hydroxy-17a-acetoxy-16a,18~dimethyl-5-pregnen-20-on wird ohne weitere Reinigung in 10 ml Aceton gelöst und mit 1,06 ml Jones Reagenz (267 g CrO,,
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-j*--- SCHERINGAG
Patentabteilung 5·11·197Ο
230 ml cone. H2SO4 mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt) 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser gefällt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene 17a-Acetoxy-16a,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion ist identisch mit der nach Beispiel 2 herstellten Verbindung.
Beispiel 3·
560 mg 17a-Hydroxy-16a,18--dime thyl-4-p regnen-3,20-dion werden in ein auf -5° bis 0° gekühltes Gemisch aus 40 ml Ameisensäure und 15 ml Acetanhydrid eingetragen, 3OO mg p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt und 10 Stunden bei O0C gerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Isopropyläther umkristallisiert. Das so erhaltene 17oc-Formyloxy-16a, 18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion schmilzt bei 200-2020C.
Beispiel 6;
1,3 ml önanthsäure werden in 25 ml absolutem Benaol gelöst und unter Eiskühlung mit 1,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei 0-5°C werden 1,3g 17a~Hydroxy-^6a,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion eingetragen und 90 Minuten auf 60 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther verdünnt und die Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, n/lO Natronlauge und Warmer gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück-
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SCHERING AG
Patentabteilung 5.11.1970
stand wird in 20 ml Methanol gelöst, mit 0,2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 4-5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral .gewaschen, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene 17a-Heptanoyloxy~16a,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion schmilzt "bei 3 03-1060G.
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ORlGlMAL INSPECTED

Claims (1)

  1. SCHERiNG AG
    Pat ent an sp ruche
    17a-Hydroagr-16a,18-dimethyl-4-pregnen-5r20-aion und seine 17ct-Monoester bzw. 3-Enol-17a-diester der allgemeinen Formel I CH,
    >CH-
    worin E ein Wasserstoff atom oder einen Acylrest bedeuten, 2) 17a-Acylo3qr-16a,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dione gemäss Anspruch 1 mit 1-7 Kohlenstoffatomen im Acylrest 5) 17a-Hydroxy-16a,18-dimethyl-^—pregnen-3,20-dion
    4) 17a-ivormyloxy-16a, 18-dimethyl-A—ρ regnen-3,20-dion
    5) 17ot-Acetoxy-16a, 18-dimethyl-4-pregnen-3 * 20-dion
    6) 17oc-Heptanoyloxy-16a t lS-dimethyl-4-p regnen- 3,20-dion
    7) 3»17-Diacetoxy-16a,18-dimethyl-3 5 5-pregnadien-20-on
    8) Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-16a,18-dimethyl-4-pregneii-3»20-dion und seinen 17a-Monoestern bzw. 3-Enol-17oc-Diestem der allgemeinen Formel I
    OH
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    /15...
    7ό
    SCHERINGAG
    Patentabteilung 5.11.1970
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
    a) ein entsprechendes 17<x-Hydroperoxy-3-keto-A -Derivat, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz, z.B. durch Ketalisierung der 3-Ketogruppe, reduziert und gewünschtenfalls anschliessend die erhaltene 17<x-Hydroxygruppe verestert und
    ψ gegebenenfalls eine in 3-Stellung entstandene Enolestergruppe partiell verseift oder
    b) ein entsprechendes 3-Hydroxy-17a~acyloxy-A -steroid oxydiert und gewünschtenfalls anschliessend die 17<x-Acyloxygruppe hydrolysiert oder die 3~Keto-A -Gruppierung in die Enolesterform umwandelt oder eine primär verseifte 17tx-Acyloxygruppe mit der letztlich gewünschten Säure verestert und eine mitentstandene 3-Enolestergruppierung gewünschtenfalls verseift,
    c) ein entsprechendes 3,17-Dihydroxy-A -steroid oxydiert und gewünschtenfalls anschliessend das erhaltene 3-Keto-17-hydroxy-steroid verestert und gegebenenfalls eine in 3-Stellung entstandene Enolestergruppe partiell verseift.
    9. Arzneimittel auf der Basis der Verbindungen gemäss Anspruch 1-7.
    10. Antikonzeptionsmittel auf der Basis der Verbindungen gemäss Anspruch 1-7·
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DE19702056512 1970-11-10 1970-11-10 17 alpha-Hydroxy-16 alpha, 18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion und seine Ester Granted DE2056512A1 (de)

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CS622471A CS166289B2 (de) 1970-11-10 1971-08-31
DK433271A DK127851B (da) 1970-11-10 1971-09-03 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 17α-hydroxy-16α, 18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion eller estere deraf.
ES394771A ES394771A1 (es) 1970-11-10 1971-09-03 Procedimiento para la preparacion de 17 alfa - hidroxi -16 alfa, 18 - dimetil-4-pregnen-3,20-diona y sus 17 alfa-mono- esteres o 9-enol - 17 alfa - diesteres.
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