DE1966504A1 - Oral wirksames konzeptionsverhinderndes mittel - Google Patents

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

8 MÜNCHEN 86. POSTFACH 86 O2 45

Dr. Berg Dipl.-Ing.Stapf, 8München 86, P.O.Box 840245

Ihr Zeichen Unser Zeichen 22 423 8 MDNCHEN 80 L ß. J U H 1972

Yourref. Our ref. MAUERKIRCHERSTR. 45 -Wl UUII «*«*

Anwaltsakte-Nr.: 22 425 f

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION New York IJ I USA

"Oral wirksames konzeptionsverhinderndes Mittel"

Diese Erfindung betrifft ein oral wirksames konzeptionsverhütendes Mittel.

Dieses Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es eine

X/bg

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Ttlaeramm«! BERGSTAWATENT MOndim Bank«» Bayerisch· Varainibank MOnchtn 453 100 TEtEX, 05 24 5« BERGd Boy«r.HypoH»k«nbonkMDnA.n3W2ii3

/49I7/49I7-CI/49I7-C2-CQ Port.A«k, MOnchm 45343

Verbindung der allgemeinen Formel I

(I)

12 3 4
worin die Reste R , R , R und R Wasserstoff oder Methyl

sind, R Wasserstoff oder COR^ bedeutet, wobei R^ Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder monocarbοeyeIisehes Aryl-(niederes)-alkyl ist, zusammen mit oral anwendbaren Trägern enthält.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:

dl- und d-^-
dien-173-ol-acetat,
dl- und d-S-dien-17ß-ol.

Die in dem erfindungsgemäßen Mittel enthaltenen Verbindungen der Formel I sind als solche brauchbar, da sie ,

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wie aus pharmakologxschen Standarduntersuchungen hervorgeht, bei Tieren hormonale, einschließlich progestatxonale Wirkungen von lang dauernder Wirksamkeit nach oraler Verabfolgung hervorrufen. Im Gegensatz zu den Verbindungen nach dem Stand der Technik haben die vorliegenden Verbindungen eine wesentlich erhöhte Dauer der Wirksamkeit. Für die Mittel der vorliegenden Erfindung sind dl- und d-3-Cyclopentyloxy-13-äthyl-17a-äthinylgona-3»5-dien-17ß-ol und ihre Acetate, d.h. Verbindungen der Formel I, in ihren racemisehen und d-enantiomorphen Formen besonders wertvoll.

6 "5 Die Verbindungen der Formel I, worin R COR ist, können nach dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren zur Herstellung von Steroid-3-enoläthern hergestellt werden, beispielsweise nach einem solchen, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OCOR⁵

20988C/12bS

8AO

1 2 "'S 4 ¹S worin die Reste R , R , R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Enolester oder Alkylenoläther hiervon mit Cyclopentylalkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon wie einem Orthoformiat oder Ketal, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt. Hinsichtlich der allgemeinen Verfahrensweise wird auf Fieser & Fieser, Steroids, 1959, Seiten 310 bis 312 und die dort angegebenen Bezugsstellen und auf Djerassi, Steroid Reactions, 1963, Seiten 42 bis 46 und die dort angegebenen Bezugsstellen Bezug genommen.

6 «5 So können die Verbindungen der Formel I, worin R COR ist, beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man ein 3-Enolacylat-17-acylat der allgemeinen Formel III

OCOR⁵

R^bCOO

worin die Reste R , R , R⁵, R und R die oben definierte Bedeutung haben, mit Cyclopentylalkohol in Gegenwart eines

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BAD 0RH3INAL

sauren Katalysators umsetzt. Die 3-Enol-17~acylate der allgemeinen Formel III können aus der entsprechenden 17" Hydroxygon-4-en-Verbindung der allgemeinen Formel IV

worin die Reste R , R , R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.

In der US-Patentschrift 3 159 620 wurde vorgeschlagen, die 3-Cyclopentyl-enoläthei-17-ester, die denen der Formel I ähnlich sind, nach einem Mehrstufenverfahren dadurch herzustellen, daß man beispielsweise die 3-Ketogruppe in der entsprechenden 17-Hydroxygon-4-en-Verbindung wie z.B. durch Reaktion mit einem Ketalisierungsmittel, zum Beispiel Äthylenglycol, Propylenglycol und ähnlichen blockiert, das sich ergebende 3~Alkylenketal mit überschüssigem Alkansäureanhydrid zu dem entsprechenden 3-Enolester des 17-Esters umwandelt, wobei es zunächst nötig ist, die 3-Ketalgruppe

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BAD ORiOiNAL

zu hydrolysieren und dann die enolische Hydroxylgruppe und gleichzeitig die 17-Hydroxygruppe zu verestern und zuletzt die 3~Enolestergruppe gegen die gewünschte 3-Cyclopentyloxygruppe auszutauschen. Es wurde bei Untersuchungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß man die 'gleiche Umwandlung in einer geringeren Anzahl von Stufen und in einer viel kürzeren Gesamtzeit bewirken kann, wobei außerdem nicht die Notwendigkeit besteht, die 3-Ketogruppe (zum Beispiel mittels Ketalisierung) zu maskieren und dann die schützende Gruppe auszutauschen oder (zum Beispiel durch Hydrolyse) zu entfernen, wie dies bisher notwendig war. Man verwendet nunmehr besser eine Kombination von Reaktionspartnern und Reaktionsbedingungen, die in nur wenigen Minuten gleichzeitig die Hydroxygruppe der 17-Stellung verestern und die 3-Ketogruppe enolver- · estern, wobei es nicht mehr notwendig ist, eine Austauschreaktion zwischen einer maskierenden Gruppe (zum Beispiel einem Ketalrest) und dem Rest der angewandten Säure (zum Beispiel Essigsäure) vorzunehmen. Die bisherige Austauschreaktion erforderte eine Minimaldauer von fünf Stunden, plus der zusätzlichen Zeit, die für die vollständige Ausfällung des kristallinen Diacetats notwendig ist.

Die in dem erfindungsgemäßen Mittel enthaltenen 3-Cyclopentyloxy-13-alkyl-17a-äthinylgona-3j5-dien-173-ol-acylate

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BAD H

der allgemeinen Formel V

1 2 "5 4
worm dxe Reste R , R , R^ und R Wasserstoff oder Methyl sind, R-³ Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder monocarbocyclisches Aryl(niederes)-alkyl ist, werden daher am vorteilhaftesten hergestellt, indem man

(1) eine 17~Hydroxygon-4-en-Verbindung der Formel IV

20988B/12Sb

BAD

12 3 4

worin die Reste R₅R₃R und R die oben angegebene Bedeutung haben, entweder mit

(a) einem Essigsäureanhydrid und wässeriger Perchlorsäure in einem im wesentlichen nicht polaren, inerten organischen Lösungsmittel unter Bildung eines 3-Enolacetat-17-acetat der Formel VI

OCQCH3

OhCOQ

12 3 4

worin die Reste R₃R₉R und R die oben definierte Bedeutung haben, behandelt oder nit

(b) einen Anhydrid der Formel

(R⁵CO)₂O

(VII)

worin R die oben definierte Bedeutung hat, im Gemisch mit einem Acylhalogenid der Formel

R⁵CO-X (VIII)

2 0 9 8 Ö 6 / 1 2 5 5

0AD

worin R die oben definierte Bedeutung hat und X Chlor oder Brom ist und einem Säureakzeptor bei einer Temperatur von ungefähr 50 C bis ungefähr 150 C unter Bildung eines 3-Enolacylat-17"*acylat der allgemeinen Formel III

OCOR⁵

1 2 "5 4 5 worin die Reste R , R , R , R und R die oben definierte Bedeutung haben, behandelt und

(2) die Produkte entweder der Stufe (la) oder (Ib) mit Cyclopentylalkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators unter Bildung des entsprechenden 3-Cyclopentyloxy-13-alkyl-17a-äthinylgona-3j5-dien-17ß-ol-acylats behandelt.

Die Herstellung der in dem erfindungsgemäßen Mittel enthaltenen Verbindungen erfolgt bevorzugt durch ein Verfahren, bei welchem die Stufe (la) bei einer Temperatur von ungefähr 15°C bis ungefähr 40°C im Verlaufe von ungefähr

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3 bis ungefähr 15 Minuten durchgeführt wird, oder durch

ein Verfahren, worin die Stufe (2) bei einer Temperatur von ungefähr 65°C bis ungefähr 175°C im Verlaufe von ungefähr 5 bis ungefähr 48 Stunden durchgeführt wird, durch

ein Verfahren, worin im wesentlichen das nicht polare, inerte organische Lösungsmittel (niederes)Alkyl(niederes)-alkanoat ist, durch

ein Verfahren, worin der Säurekatalysator p-Toluolsulfonsäure ist und durch

12 3 4 ein Verfahren, worin R , R , R und R Wasserstoff sind

5
und R Methyl ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I,worin R Wasserstoff ist, d.h. die Verbindungen mit freier Hydroxygruppe in 17-Stellung, können dadurch hergestellt werden, daß man ein 3~Cyclopetityloxy-17-keton der allgemeinen Formel IX

2*9886/125 5 BAD OR₁GINAL

1 2 "*> 4 worin die Reste R , R , Fr und R die oben definierte Bedeutung haben, äthinyliert. Die 3~Cyclopentyloxy-17-ketone der allgemeinen Formel IX können dadurch hergestellt werden, daß.man das entsprechende 3-Enolacetat der allgemeinen Formel X

mit Cyclopentylalkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, behandelt. Die

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BAD ORl(SINAt

Reaktion kann beispielsweise in Heptan unter Rückfluß durchgeführt werden. Das 3-Enolacetat der allgemeinen Formel X selbst kann dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende 4-En-3-on der allgemeinen Formel XI

enolacetyliert. Das 4-En-3~on kann beispielsweise mit Essigsäureanhydrid und Perchlorsäure in Äthylacetat bei ungefähr 25⁰C behandelt werden.

Die Bezeichnung "Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen" umfaßt gerade und verzweigtkettige Alkylgruppen und alicyclisehe Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Äthyl, nrPropyl, irPropyl, η-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylpentyl, n-Hexyl, Cyclopentyl, und weiter zusätzlich n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl und die verzweigtkettigen Isomeren von diesen. Zu "Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen" gehört sowohl Cyclopropyl, Cyclobutyl,

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BAD ORIGINAL

1986504

Cyclopentyl und Cyclohexyl als auch Cyclopentylmethyl und Cyclopropyläthyl. Zu den "monocarbocyclischen Aryl-(niederen)-alkylgruppen" gehören (niedere)Alkylgruppen, wie oben definiert, nämlich gerade und verzweigtkettige Alkylgruppen und alicyclische Alkylgruppen wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylpentyl, n-Hexyl, Cyclopentyl, die durch λ Phenyl monosubstituiert sind, wie Benzyl, Phenethyl, a-Methylbenzyl u.dergl. Vorzugsweise sind im Hinblick auf

1 2 "3 die Verbindungen der Formel I die Reste R , R , fr und R Wasserstoff und R COCH,. Die Bezeichnung "im wesent-

liehen nicht polares, inertes organisches Lösungsmittel", wie sie hier verwendet wird, beinhaltet eine Gruppe von Verdünnungsmitteln für die zur Herstellung der in den erfindungsgemäßen Mitteln enthaltenen Verbindungen vorgesehene Reaktion, wobei Lösungsmittel , die sich mit Essigsäureanhydrid umsetzen, auszuschließen sind. Beispielsweise sind Wasser und Alkohole nicht brauchbar. Lediglich das in der wässerigen Perchlorsäure inhärent vorhandene Wasser kann in der Stufe (la) geduldet werden. Brauchbare Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Hexan, Heptan, Cyelohexan, Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u.dergl., Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Diisopropyläther und dergleichen, Ketone, zum Beispiel Aceton, Methylisopropylketon u.dergl.

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und Ester, wobei (niedere) Alkyl(niedere)-alkanoate wie Methylacetat, Äthylacetat, Äthyl-n-propionat, i-Propylacetat, n-Hexylacetat, A'thyl-n-hexanoat, n-Hexyl-nhexanoat u.dergl. besonders bevorzugt werden. Die Bezeichnung "Säureakzeptor" wird hier in einem, dem Fachmann bekannten Sinne verwendet und bedeutet ein Säurebindemittel, das zum Kombinieren mit dem Säurehalogenid HX geeignet ist, wobei dieses durch die Reaktion des Acylhalogenids und einer Hydroxylgruppe unter Veresterungsbedingungen der Stufe (Ib) gebildet wird. Es gehören dazu im allgemeinen anorganische und organische, vorzugsweise schwache bis mäßig starke Basen, wie Alkalimetall- und Erd-•alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, zum Beispiel Natriumbicarbonat, Lithiumcarbonat, Magnesiumcarbonat und ähnliche, oder organische Amine, wie Chinolin, Dimethyl- · anilin, Triäthylamin, Pyridin und dergleichen. Besonders bevorzugt zur Verwendung in der Stufe (Ib) sind organische Amine und ganz besonders geeignet ist das tertiäre aromatische Amin Pyridin, weil es dazu beiträgt, das Gemisch bei einer bevorzugten Temperatur am Rückfluß zu halten und weil es ein besonders gutes Lösungsmittel ist. Die Wellenlinien bei Cg, C , C₁₀ und Cg der Formeln zeigen an, daß die Epimeren bei Methylsubstituierung in diesen Stellungen entweder in α- oder ß-Konfiguration vorliegen können. Die Produkte dieser Verfahren werden

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die gleiche Konfiguration wie die der Ausgangsmaterialien haben.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 17-Hydroxy-4-en-Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in geeig-.neter Weise nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise kann man das entsprechende 13-Alkyl-3<niedere)-alkoxygona-l,3j5(10)-trien-17ß"-ol der Birch- ™

Reduktion und Oppenauer-Oxidation unterwerfen unter Bildung des entsprechenden 13-Alky1-3-(niederen)-alkoxygona-2,5(10)-dien-17~ons, das wenn man es mit Alkalimetallacetylid oder Grignard-Reagens und dann mit Salzsäure sauer hydrolysiert _? die gewünschten Gon-4-en-3~one liefert. Diese Verfahren sind im einzelnen bei H.Smith, Hughes, Douglas, Wendt, Buzby, Edgren, Fisher, Foell, Gadsby, Hartley, Herbst, Jansen, Ledig, McLoughlin, McMenamin, Pattison, Phillips, Rees, Siddall, Siude, L. Smith, ä

Tokolics und Watson, J.Chem.Soc, 1964, 4472 bis 4492 beschrieben. Dem Fachmann stehen auch Möglichkeiten zur Verfügung, die geeignet sind, Ausgangsmaterialien herzustellen, die gegebenenfalls in den Cg-, C₇-, C _Q- und C.g-Stellungen mit Methylgruppen substituiert sind. Beispielsweise können die 6,13- und 7,13-Dialkylgonatrienverbindungen der Britischen Patentschrift 1 103 205 nach dem oben ausgeführten Weg in die entsprechenden Cg-

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und C -Methyl-substituierten Gon-4-en-3-one umgewandelt werden. Die 10ß-Methyi-13-alkylgon-4-en-3-one können dadurch hergestellt werden, daß man das 13~Alkylgon-4-en zu dem 4-Hydroxy-5-bromderivat umwandelt, das 4-Keto-5-bromderivat oxidiert, über die 5(10)-Stellung dehydrobromiert, an die 5(10)-Stellung Cyanwasserstoff anlagert unter Bildung des entsprechenden 4-Keto-lO-cyanoderivats, zum Schutz der 4-Ketogruppe ketalisiert, die 10-Cyanogruppe zu einer 10-Methylgruppe reduziert, zur Entfernung der schützenden Ketalgruppe unter Bildung des 10ß-Methyl-13-alkylgonan-4-on hydrolysiert, dieses zu seinem 3-Hydroxymethylenderivat umwandelt, dieses dann zu dem 3-Oximinoderivat umwandelt, die Oximinogruppe hydrolysiert, die 4-Hydroxygruppe mesyliert, die ungesättigte Bindung bei der 4-Stellung katalytisch hydriert und die 4-Mesyloxygruppe unter Bildung des 4-En-3"on-konjugierten Systems eliminiert. Diese Verfahren sind im einzelnen in den US-Patentanmeldungen 551 317 und 551 391 (19.05.1966) beschrieben. Die geeigneten Substituenten bei der C-Stellung werden nach vollkommen herkömmlichen Verfahren, wie sie von H. Smith u.a., a.a.O. und in der US-Anmeldung 551 317 beschrieben sind, eingeführt. Die l6-Methyl-13~ alkyl-17a-äthinylgon-4-en-3-on-173-ol-Ausgangsmaterialien sind aus den entsprechenden 13ß-Alkyl-3-alkoxy-l6-methylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17-onen nach der US-Patentschrift

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3 391 169 erhältlich (Beispiel 76 zeigt die 13-Äthylverbindung), die beispielswiese mit Natriumborhydrid zu den 17ß-Olen reduziert werden, dann mit Alkalimetall, zum Beispiel Natrium, Kalium oder Lithium in flüssigem Ammoniak und überschüssigem Anilin unter Bildung des entsprechenden 173-Ol-triens behandelt werden, das zu dem Ausgangsmaterial nach dem oben ausgeführten Verfahrensweg umgewandelt wird.

Die Enolveresterung und Veresterung nach der Stufe (la) des Verfahrens wird so durchgeführt, daß man die 17-Hydroxy-4-en-Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Essigsäureanhydrid und wässeriger Perchlorsäure in einem im wesentlichen nicht polaren, inerten organischen Lösungsmittel, wie oben beispielsweise aufgeführt, und vorzugsweise Äthylacetat, umsetzt. Die Reaktionstemperatur und -zeit sind nicht besonders entscheidend, obgleich die besten Ergebnisse I hinsichtlich der Produktreinheit und Ausbeute bei Reaktionstemperaturen im Bereich von ungefähr 15 C bis ungefähr 4O⁰C, vorzugsweise von ungefähr 20⁰C bis 25°C im Verlaufe von Reaktionszeiten von ungefähr 3 bis ungefähr 15 Minuten (obgleich in den meisten Fällen ungefähr 5 Minuten völlig ausreichend sind) erhalten werden. Beispielsweise

Essigsäure, 0,05 Vol.-Teilen

wird zu einer Lösung von 4,8 Vol.-Teilen/7O/6iger wässeriger Perchlorsäure und 50 Vol.-Teilen Äthylacetat 1 Gew.Teil

— 1 R —

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^-en-^-on. zugegeben. Man läßt das Gemisch bei ungefähr 25°C ungefähr 5 Minuten stehen. Das Diacetat wird nach irgendeinem Standardverfahren gewonnen. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen werden. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit Natriumbicarbonat, Wasser, Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel mittels Destillation im Vakuum entfernt und dann Methanol und eine geringe Menge Fyridin zugegeben. Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum liefern das Diacetat als Rückstand, das, wenn gewünscht, aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkanol, wie Methanol, umkristallisiert werden kann.

Die Enolveresterung und Veresterung nach der Stufe (Ib) des Verfahrens wird dadurch bewirkt, daß man das entsprechende Anhydrid im Gemisch mit dem entsprechenden Acylhalogenid und einem Säureakzeptor, zum Beispiel wie oben erläutert und, vorzugsweise, Pyridin, bei einer Temperatur von ungefähr 5O⁰C bis ungefähr 150°C erhitzt, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist. Die hierzu erforderliche Zeit ist nicht besonders entscheidend, und in vielen Fällen ist, wenn Dampfbadtemperaturen verwendet werden,

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d.h. bei ungefähr 90 C, die Reaktion im wesentlichen nach ungefähr 1 bis ungefähr 2 Stunden beendet. So können beispielsweise 3 Gew.-Teile Steroid mit ungefähr 16 VoI,-Teilen Anhydrid und ungefähr 8 Vol.-Teilen Acylhalogenid gemischt und dann ungefähr 0,8 Vol.-Teile Säureakzeptor, beispielsweise Pyridin, zugegeben werden. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad ungefähr 1 bis 2 Stunden erhitzt und das Produkt nach irgendeinem üblichen Verfahren gewonnen. ™ Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch gekühlt, dann mit von 5 bis 10 Vol. Wasser gemischt, dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform, extrahiert werden, wonach das Lösungsmittel gründlich getrocknet und verdampft wird, wodurch man das Produkt als Rückstand erhält. Es ist üblich, Hochvakuum zur Gewinnung des Rückstandes zu verwenden, um Spuren von nicht umgesetztem Anhydrid und Acylhalogenid zu entfernen. Das Produkt kann, wenn gewünscht, mittels ä

Chromatographie oder durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, gereinigt werden.

Die Austauschreaktion zwischen dem Acylrest in der 3-Stellung'und der Cyclopentylgruppe in der Stufe (2) wird dadurch bewirkt, daß man das 3-Enolacylat (zum Beispiel Acetat)-17-acylat (zum Beispiel Diacetat) mit Cyclopentyl-

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alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators für die Enolverätherung behandelt. Die Reaktionsbedingungen sind nicht besonders entscheidend, obgleich es zum Erzielen bester Ergebnisse bevorzugt wird, diese Verfahrensstufe bei einer Temperatur von ungefähr 65⁰C bis ungefähr 175°C während einer Dauer von ungefähr 5 bis ungefähr 48 Stunden durchzuführen. Der zur Durchführung der Austauschreaktion benötigte saure Katalysator kann irgendein Katalysator sein, der üblicherweise zur Bildung von Enoläthern verwendet wird. Hierzu gehören beispielsweise Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Anthrachinonsulfonsäure und Lewis-Säuren wie Zinn(IV)-Chlorid oder Antimonpentachlorid. Säuresalze von organischen Basen mit Mineralsäuren, zum Beispiel Pyridiniumchlorid, sind ebenso in Stufe (2) brauchbar. p-Toluolsulfonsäure wird wegen ihrer Wirtschaftlichkeit bevorzugt. Die Austauschreaktion der Stufe (2) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, das im wesentlichen nicht polar ist, durchgeführt. Es können Lösungsmittel wie Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol und die Xylole, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ebendo halogenierte organische Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloroform oder Tetrachloräthan verwendet werden. Heptan ist wirtschaftlich, siedet bei einer gewünschten Temperatur am Rückfluß und wird bevorzugt. Nach

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einer Verfahrensweise wird ein Gemisch von 1 Gew.-Teil 3-Enolacylat-17-acylat, 0,05 Gew.-Teilen p-Toluolsulfonsäure, 2 Vol.-Teilen Cyclopentylalkohol und 50 Vol.-Teilen Heptan in einer Apparatur mit Wasserseparator 20 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Produkt kann dann nach jedem der üblichen Verfahren gewonnen werden. Beispiels-

weise kann das Reaktionsgemisch auf ungefähr 25°C gekühlt und eine geringe Menge Pyridin vor dem Verdampfen zur Trockne unter Vakuum zugegeben werden. Der Rückstand kann in Methanol gelöst, die Lösung filtriert und dann zur Trockne verdampft werden, wodurch man das Produkt als Rückstand erhält. Es kann, wenn gewünscht, mittels Umkristallisieren aus.einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, gereinigt werden.

Die Äthinylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann dadurch bewirkt werden, daß man das 3-Cyclopentyloxy-17-keton mit einem Äthinylierungsmittel, wie einem Alkalimetallacetylid, zum Beispiel Kalium- oder Lithiumacetylid oder einem Grignard-Reagens umsetzt. Es ist möglich, die Reaktion in einem Verdünnungsmittel durchzuführen, wobei beispielsweise bei Anwendung von Kaliumacetylid,

und
flüssiges Ammoniakj/bei Anwendung von Lithiumacetylid

Dimethylsulfoxyd verwendet werden kann und bevorzugt wird. 209886/1255 - 22 -

Nach einer Ausführungsform des Verfahrens wird gereinigtes Acetylengas durch eine Lösung von S-Cyclopentyloxy-l?- keton in ungefähr 75 Vol.-Teilen Dimethylsulfoxyd (DMSO) pro Gew.-Teil Substrat geperlt. Nach ungefähr 45 Minuten wird ungefähr 1/2 Gew.-Teil Lithiumacetylid-Äthylendiamin pro Gew.-Teil Steroid zügegeben und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Dann wird ein zweiter Anteil Lithiumacetylid-Äthylendiamin (dem gleichen Gewicht wie zuerst) zugegeben. Nach 2 Stunden ist die Reaktion im wesentlichen beendet und das Produkt kann dadurch gewonnen werden, daß man das Gemisch in Eiswasser gießt und zum Beispiel mit Ärher extrahiert, den Extrakt wäscht, trocknet und verdampft, wodurch man das Produkt als Rückstand erhält. Es kann, wenn gewünscht, mittels Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden.

Es ist allgemein bekannt und ein Gegenstand praktischer Erfahrung, östrogene/Progestogene im Gemisch oder nacheinander ovulierenden Vertebraten zur Verhinderung der Ovulation zu verabfolgen. Das gewünschte Ziel ist in nahezu allen Fällen nach der täglichen Verabfolgung von Einheitsdosen solcher bekannter Progestogene wie Norethindron oder Norethynodrel und solcher bekannter östrogene wie Mestranol, die Freisetzung von Gonadotropinen aus der Hypophyse zu inhibieren und die Ovulation zu verhindern. Auf diese Weise

..209886/1256 ~ ²³ "

wird bei lebend gebärenden Species ein luteales Endometrium induziert und aufrechterhalten, sofern die Zubereitung für die Inhibierung der Ovulation, d.h. die Verhinderung der Konzeption, verwendet wird.

Etwas weniger bekannt ist ein Mittel, die Konzeption dadurch zu verhindern, daß man ein Progestogen allein, täglich und oftmals in sehr geringen Mengen (den so bezeichneten "Mikro-Dosen") verabfolgt. Der genaue Wirkungsmodus solcher Materialien ist noch nicht völlig geklärt, aber die Kontrazeption wurde bei Dosishöhen demonstriert, welche die Hypophysenfunktion nicht zu verändern scheinen und daher die Ovulation nicht inhibieren. Es wird neuerdings angenommen, daß Mittel dieser Art zur Verhinderung der Verflüssigung des Zervix-Schleims wirksam sind, der ungefähr zum Zeitpunkt der Ovulation auftritt. Das Fehlen des Schleims zur Änderung des "normalen" Wegs führt zur Ver- (| hinderung der Spermienwanderung in den Uterus (von lebend gebärenden Species) und zur Verhinderung der Imprägnation. Unter diesen Umständen kann man sagen, daß der Zervix-Schleim dem Eindringen der Spermien feindlich gegenübersteht. Bei Verwendung dieses letzteren Verfahrens zur Verhinderung der Konzeption war es bisher wesentlich, die Progestagene täglich zu verabfolgen und neuerliche Berichte

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von auf diesem Gebiet arbeitenden Spezialisten nehmen an, daß die Dauer der Zervix-Wirkung bestimmter Progestagene sogar geringer als 24 Stunden ist. Infolge der Notwendigkeit der Verabfolgung als tägliche Dosierung (Pille) war die Ausfallquote für die Patientin, die Kontrazeption zu erreichen, hoch und die Ausfallquote des Verfahrens war ebenso (im Vergleich zu den oben zuerst erwähnten herkömmlichen oralen kontrazeptiven Mitteln), vermutlich als Ergebnis der kurzen Wirkungsdauer, relativ hoch.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die Progestogene der Formel I für sich allein verabreicht werden können und eine kontrazeptive Wirkung bewirken, wobei diese Antifertilitätswirkung unterscheidungsfähig ist von der Wirkung, die durch Kombination von Progestogen und o'strogen hervorgerufen wird, weil die Ovulatioh noch erfolgt. Weiterhin ist es, da die gesamten täglichen Dosisanwendungen nach dem Stand der Technik eine außerordentliche Sorgfalt erfordern, um die genaue Einnahme der Pillen auf Seiten der behandelten Person oder des Verabreichenden sicherzustellen, wünschenswert, eine völlig unterschiedliche Verabfolgung zu erreichen. Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß es möglich ist, eine neue Zubereitung (die nachfolgend noch erläutert wird) warmblütigen Vertebraten zu verabfolgen und eine biologisch sinnvolle, lang wirkende Konzeptions-

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196650/,

verhütung zu bewirken. Diese Wirkung ist im Hinblick auf die derzeit bestehenden AnwendungsVorschriften wertvoll, weil sie die hohen Ausfallquoten der häufigen (täglichen) Verabfolgung der kurz wirkenden kontrazeptiven Zubereitungen nach dem Stand der Technik und zusätzlich die Fehlschlage vermeidet, die sich als Folgeerscheinung verfehlter bzw. versäumter Dosierungen (Pillen) bei den Progestagen/östrogen anovularen Zubereitungen nach dem "

Stand der Technik ergeben. Es folgt daraus, daß die Verwendung der vorliegenden Zubereitungen sehr einfache Anwendungsvorschriften für die orale Kontrazeption ermöglichen. Beispielsweise kann eine Zubereitung einmal für ein kurzes Intervall während des Zyklus vor der erwarteten Ovulationszeit verabfolgt werden. Als Ergebnis der verlängerten Wirkungsdauer kann der Zervix-Schleim den Spermien gegenüber eine Woche oder mehr abweisend gemacht werden und daher die Fertilitätsdauer vollständig umfassen, die | sich bei Vertebraten der höchsten Ordnung von ungefähr dem 10. bis zum 17. Tag des normalen Zyklus erstreckt. Weiterhin können, sogar wenn die' Dosierung täglich erfolgt, gute Ergebnisse sogar bei geringeren Dosierungen wegen der länger als 24 Stunden andauernden Wirkung erreicht werden. Jedoch könnte nach einer sehr einfachen AnwendungsVorschrift die Zubereitung an den 8, bis 10. Tagen des Zyklus (vor der Fertilitätsperiode) angewendet werden, was für kontrazeptive Zwecke ausreichend sein würde. Außer

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²⁶ " 1366504

der Verabfolgung auf einer sehr viel vereinfachteren Basis sind die vorliegenden Zubereitungen hoch wirksam und -ihre Anwendung ist von einem Minimum an Nebenwirkungen begleitet.

Demgemäß schafft die vorliegende Erfindung ein oral wirksames, konzeptionsverhütendes Mittel bzw. eine Zubereitung, das eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen festen, oralen, pharmakologisch-verträglichen Träger enthält, wobei die Menge der Verbindung in dem Mittel bzw. der Zubereitung wenigstens ausreichend ist, diesem eine oral wirksame, konzeptionsverhütende Aktivität zu verleihen. Eine solche Zubereitung kann nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem die Verbindung der allgemeinen Formel I mit dem Träger gemischt oder anderweitig zusammengebracht wird. In diesen Zubereitungen ist die wirksame Verbindung vorzugsweise dl- oder d-^-Cyclopentyloxy-^-äthyl-iyaäthinylgona-3j5~dien-173-ol oder sein 17-Acetat. Die Zubereitungen werden vorzugsweise in der Form von Dosierungseinheiten verabfolgt, die von 0,05 mg bis ungefähr 20 mg Wirkstoff und eine größere Menge Träger enthalten.

Die Bezeichnung "konzeptionsverhütend" umschreibt einen Mechanismus, bei dem der Vertebrat kein befruchtetes Ei bildet, weil der notwendige Kontakt mit den Spermien in-

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1986504

hibiert. wurde. Im wesentlichen wird die Konzeption durch Verabfolgung eines Mittels verhindert, von dem angenommen wird, daß es die Natur des reproduktiven bzw. Genitalwegs in einem solchen Ausmaß ändert, daß für alle Spermien, die vorhanden sein können, ein feindliches bzw. abweisendes Milieu geschaffen wird. Ausschließlich zur Erläuterung werden diese Punktionen durch Verabfolgung eines progestationalen Mittels, zum Beispiel 3-Cyclopentyloxy-13-äthyl-17α-äthinylgona-3,5-dien-17ß-ol-acetat erreicht. Es wird nachfolgend erläutert, daß die progestationale Wirkung dieser Verbindung eine mäßige Dauer (zum Beispiel ungefähr 7 Tage) anhält und daß es damit möglich ist, mittels einer einzigen oralen Dosis ein Spermien-abweisendes Milieu zu bilden und mehrere Tage beizubehalten. Diese Erfolge konnten mit anderen bisher bekannten, oral verabreichbaren Progestogenen bisher nicht erreicht werden.

Zur Rezeptur von Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Mittel für die Verabreichung kann der Wirkstoff in orale Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln u.dergl. in der Form von Zubereitungen hergestellt werden. Dies "erfolgt dadurch, daß man den Wirkstoff mit herkömmlichen Trägern, wie Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin,Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, nieder schmelzendes Wachs ,

- 28 209886/1255

Kakaobutter u.dergl. kombiniert. Streck- bzw. Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel, Tabletten-auflösende Mittel u.dergl. können verwendet werden. Der Wirkstoff kann ebenso mit einem Einkapselungsmaterial mit oder ohne weitere Träger rezeptiert werden. In allen Fällen sollte der Anteil des Wirkstoffs in den angegebenen Mitteln bzw. Zubereitungen bei oraler Verabfolgung wenigstens ausreichend sein, eine konzeptionsverhütende Wirkung zu verleihen. Dies wird dann der Fall sein, wenn ungefähr 0,0Oi Gew.% Wirkstoff oder darüber in der Zubereitung vorhanden sind. Wie oben erwähnt, beträgt die in jeder Dosierungseinheit (zum Beispiel Tablette oder Kapsel) besonders bevorzugte Wirkstoffmenge ungefähr 0,05 bis ungefähr 20 mg Wirkstoff (obgleich, wenn gewünscht, Mengen von ungefähr 0,001 bis ungefähr 100 mg verwendet werden können).

Die Dosierungen werden davon abhängen, ob der Anwender wünscht, herkömmliche AnwendungsVorschriften zu verwenden (tägliche Verabfolgung einer Zubereitung mit ungefähr 0,05 bis ungefähr 5 mg Wirkstoff) oder von dem Vorteil der Verabfolgung während einer kurzen Zeitdauer im Monat, die nach dieser Erfindung ermöglicht wird, Gebrauch zu machen (Verabfolgung täglich unmittelbar vor der PertiIitätsperiode, d.h. dem 8. bis 10. Tag eines normalen Zyklus,

209886/1255 - 29 -

mit ungefähr 1 bis ungefähr 20 mg Wirkstoff). Diese Dosierungen, basieren auf einem Durchschnittskörpergewicht von ungefähr 70 kg und können nach dem Gewicht des einzelnen Vertebraten eingestellt werden.

Die Bezeichnung "feste, orale, pharmakologisch geeignete Träger" beinhaltet die üblichen und herkömmlichen festen Substanzen, die zur Formulierung von Dosierungseinheiten für pharmakologische Zwecke verwendet werden. Sie beinhaltet weiterhin, in ihrem weitesten Sinne, Futtermittel.

Eine pharmakologische Untersuchung, bei der die progestationale Wirksamkeit mit längerer Dauer bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgezeigt wurde, wurde wie folgt durchgeführt: Die oral verabfolgte Verbindung wird einer Clauberg-Analyse unterworfen und die progestationalen Wirkungen werden 2, 5 und 7 Tage nach der Verabfolgung bestimmt. Es darf angenommen werden, daß Verbindungen, die biologisch wirkungsvolle progestationale Wirkungen während wenigstens mehrerer Tage beibehalten, als solche mit verlängerter Wirkungsdauer anzusprechen sind. Unfertig entwickelte weibliche Kaninchen (800 bis 1200 g) wurden 6 Tage mit östradiol-17ß versehen. An dem folgenden Tag erhielten dann die mit dem Wirkstoff versehenen Tiere eine Verabfolgung der Testverbindung über eine Magensonde (künst-

2 0 9886/1255 " ³° "

liehe Ernährung mit der Magensonde). Die Tiere wurden 2, 5 und 7 Tage nach der Behandlung getötet. Die progestationale Wirksamkeit wurde durch histologische Bewertung der Uterus-glandulären Proliferation [Elton und Edgren, Endocrinology, 63, 464-472 (1958)] bewertet. Bei dieser Untersuchung hatte dl-^-Cyclopentyloxy-^-äthyl-^aäthinylgona-3,5-dien-17ß-ol-acetat, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, verabfolgt mit 1 mg pro Tier einen Versuchswert (McPhail-Index) von 1,8 nach 2 Tagen und 1,2 nach 5 Tagen (4 Tiere) und"bei 3 mg pro Tier einen Versuchswert von 1,5 nach 2 Tagen und 1,2 nach 5 Tagen (3 Tiere) und bei 10 mg pro Tier einen Versuchswert von 1,2 nach 2 Tagen (3 Tiere), 2,9 nach 5 Tagen (4 Tiere) und 2,0 nach 7 Tagen (4 Tiere), wodurch aufgezeigt wird, daß die biologisch bedeutungsvollen progestationalen Wirkungen sogar eine Woche nach einer einzigen oralen Verabfolgung von 10 mg pro Tier beibehalten wurden. In gleicher Weise hatte dl^-Cyclopentyloxy-lS-äthyl-^a-äthinylgona-^sS-dien-173-ol mit 1 mg pro Tier verabfolgt einen Versuchswert von 2,0 nach 2 Tagen und-1,2 nach 5 Tagen und bei 3 mg pro Tier einen Versuchswert von 2,3 nach 2 Tagen und 0,7 nach 5 Tagen.

Die ersterwähnte Verbindung, nämlich das dl-3-Cyclopentyl-

wurde nun

oxy-13-äthyl-17a-äthinylgona-3,5-dien-173-ol-acetat/in

209886/1255 ■" ³¹ "

einem Versuch zur Ermittlung der progestationalen Aktivität bei oraler Verabreichung mit dem bekannten Quingestanolacetat verglichen. Die Vergleichsverbindung enthält in 13-Stellung anstelle einer Äthylgruppe eine Methylgruppe. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung

Quingestanol- _± ,- _{± q ±} ,x) xx) _{Q q} acetat ¹^ ^{1>y 1}^ ^{üjb ü}'^y

13-Äthyl-Verbindung

2,4 2,6^x; 2,4 1,5^X; 0,7

In jeder Gruppe wurden 8 Versuchstiere verwendet, es sei denn, daß etwas anderes vermerkt ist

„;*! 7 Kaninchen
^{x ;} 6 Kaninchen

Wie aus den Versuchswerten der Tabelle entnommen werden kann, ist Quingestanolacetat der erfindungsgemäßen 13-Äthyl-Verbindung in seiner progestationalen Aktivität deutlich unterlegen. Die letztere Verbindung erzeugt in dem Bereich von 2 bis zu 6 Tagen einen durchweg höheren McPhail-Index als die Vergleichsverbindung. Auf der Basis eines durchschnittlichen Wertes für den McPhail-Index entfaltet Quingestanolacetat eine Aktivität über 5 Tage. Hierbei muß

- 32 209886/1255

19G6504

jedoch darauf hingewiesen werden, daß der am 5. Tag erhaltene Wert für den McPhail-Index von +1,3 einen Randwert darstellt. Hingegen hat die erfindungsgemäße Verbindung auch am 6. Tag mit + 1,5 noch eine bessere Bewertung. Somit ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein stärkeres progestationales Mittel ist, das ganz sicher seine Wirkung noch einen Tag länger und möglicherweise sogar noch 2 Tage länger als die Vergleichsverbindung entfaltet. Es liegt auf der Hand, daß eine derartige Depot-Wirkung außerordentlich vorteilhaft ist.

In dem Produkt, das bei einer Gesamtsynthese erhalten wird, die keine geeignete Trennungsstufe beinhaltet, sind die Verbindungen der erfindungsgemäßen Mittel als Racemate vorhanden. Wenn man einen Vorschlag von Fieser & Fieser, "Steroids", Seite 336 (1959) verwendet, so sind die als d-Formen bezeichneten Verbindungen Enantiomere , welche am C., der Konfiguration des natürlichen Hormons östron entsprechen. Die entsprechenden enantiomorphen Verbindungen werden demzufolge als 1-Formen und die Racemate als dl-Formen bezeichnet. Die in den erfindungsgemäßen Mitteln enthaltenen Verbindungen schließen die d-Enantiomeren und Gemische der d-Enantiomeren mit den 1-Enantiomeren, besonders Racemate, e-in. Die Verbindungen sind vorzugsweise d-Enantiomere. Aus Zwe cluriäßigkeitsgründen seigern die Formeln in der Beschreibung und im Anspruch die d-Enantiomeren, aber es ist selbstverständlich, daß dier>t Formell.ei ehnun&eii "mir

2 0 9 8 8 C / 1 2 l> G

BAD ORIGINAL

generisch verwendet werden und die d-Enantiomeren und Gemische der d- und 1-Enantiomeren, zum Beispiel Racemate, mit umfassen. Die d-Enantiomeren können selbstverständlich dadurch erhalten werden, daß man ein geeignet getrenntes Ausgangsmaterial in den beschriebenen Verfahren verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 *

ol-acetat

(a) dl-15-Äthyl-17a-äthinylgona-3,4-dien-5_>173-diol-diacetat Zu einer Lösung von Essigsäureanhydrid (48 ml) und 70#iger Perchlorsäure (0,5 ml) in Äthylacetat (400 ml) wird Äthylacetat auf ein Gesamtvolumen von 500 ml, dann dl-13-Äthyl-17a-äthinyl-173-hydroxygon-4-en-3-on (10,0 g) zugegeben, dann wird das Gemisch hochtourig gerührt und bei Zimmertemperatur 5 Minuten stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, die organische Schicht abgetrennt, mit Natriumbicarbonat, Wasser, Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum, gibt dann Methanol und Pyridin (2 ml) zu und kocht 10 Minuten. Nach Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wird das erhaltene öl aus Methanol umkristallisiert. Nach Filtrieren erhält man 8,0 g des oben genannten Diacetatsj Schmelzpunkt 162 bis l64°G. 209886/1255

dien-17ß~ol~acetat

Man hält ein Gemisch von dl-13-Äthyl-17a-äthinylgona-3,5-dien-3»173-diol-diacetat (10,00 g), p-Toluolsulfonsäure (0,50 g), Cyclopentylalkohol (20 ml) und Heptan (500 ml) bei ungefähr 85°C in einem Reaktionsgefaß mit Wasserabscheider 20 Stunden am Rückfluß. Nach dem Erkalten gibt man Pyridin (3 ml) zu, filtriert, und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Nach Lösen des erhaltenen Öls in Methanol wird filtriert, unter Vakuum verdampft, und der Rückstand trockengesaugt. Umkristallisieren des sich ergebenden Öls aus Methanol liefert 5,31 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 148 bis 150⁰C. Umkrxstallisation aus Methanol liefert eine analytische Probe; Schmelzpunkt 154 bis 155°C. λ™^Η 243 my (ε 19 400).

Hl et X

Analyse für die Bruttoformel C^H _Q0 :

Berechnet: (%) : 79,58 C, 9,O6 Η Gefunden: (%) : 79,32 C, 8,77 H.

Beispiel 2

d-3-Cyclopentyloxy-13-äthyl-17a-äthinylgona-3,5-dien-17ßol-acetat

(a) d-13-Äthyl-17a-äthinylg;ona-3,5-dien-3,17ß-diol-diacetat

209886/12S5 - 35 -

Zu einer Lösung von Essigsäureanhydrid (65 ml) und 7o#iger Perchlorsäure (1 ml) in Äthylacetat (800 ml) wird d-13~ Äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxygon~4-en-3-on (10,0 g) zugegeben, das Gemisch hochtourig gerührt und 3,5 Minuten bei Zimmertemperatur stehenlassen. Dann wird es in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum, gibt dann Methanol und Pyridin (1 ml) zu und kochb10 Minuten. Man kühlt und entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum. Nach Lösen des Rückstands in Methylenchlorid, wird mit "Nuchar"-Holzkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Man löst den Rückstand in heißem Methanol und läßt zum Auskristallisieren stehen. Nach Filtrieren erhält man 7»30 g reines Produkt, Schmelzpunkt 158 bis 161°C; .[a]_D = -194° ' (e=l*, Dioxan),

^Xmax ³'^{08 und 5}>^{75 μ}· ^Xmax^{H 2}^ ^{mu (ε l8 900)}' Analyse für die Bruttoformel

Berechnet: (Jf) : 75,72 C 8,13 H Gefunden: (Ji) : 75,66 C 7,90 H.

7 Ü 9 8 Ö 6 / 1 2 is b

1906504

(b) d^-C

17ß-ol-acetat

Ein Gemisch von d-13-Äthyl-17a-äthinylgona-3,5-dien-3,173~ diol-diacetat (7,00 g), p-Toluolsulfonsäure (0,50 g),Cyclopentylalkohol (30 ml) und Heptan (400 ml) wird in einem Wasserabscheider 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Man kühlt, gibt Pyridin (3 ml) zu und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Nach Lösen des sich ergebenden Öls in Methanol filtriert man, verdampft unter Vakuum und pumpt den Rückstand trocken. Die ümkristallisation des Rückstands aus Methanol liefert 1,83 g, Schmelzpunkt 118 bis 122°C. Der Peststoff wird in heißem Äther mit "Nuchar"-Holzkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Methanol gekocht und zum vollständigen Auskristallisieren stehengelassen. Dann wird filtriert, wodurch man 1,50 g reine Titelverbindung erhältj Schmelzpunkt 140 bis l42°C. ^XmS 3,06 und 5,75 y. λ^°^Η 243 "my(e 20 500); [a]_D = -214° (c = 1,1Ji, Dioxan).

Analyse für die Bruttoformel C₂gH _g0,:

Berechnet: {%) : 79,58 C, 9,06 H Gefunden: (Ji) : 79,28 C, 8,89 H.

Z Π 9 8 8 6 / 1 2 b

Beispiel 3

Die nachfolgenden 17-Hydroxygon-4-en-Verbindungen der Formel IV

R	R
CH3	H
H	a-CH
H	3-CH
H	H
H	H
H	H

α- CH,
B-CH,

H H H H H Ct-CH.

B-CH.

werden mit Essigsäureanhydrid und Perchlorsäure in Äthylacetat nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe (a) behandelt und es werden die nachfolgenden 3-Enal-acetat-17-acetate der allgemeinen Formel VI erhalten:

7 0 9 8 fl 6 / 1 2 S h

OCOCHi

CKCOO

CH,

H	• H	H
CH3	H	H
CH3	H	H
H	α-CH	H
H	3-CH3	H
H	H	α-CH
H	H	ß-CH

Diese werden mit Cyclopentylalkohol und p-Toluolsulfonsäure mit am Rückfluß gehaltenem Heptan gemäß Beispiel 1, Stufe (b) behandelt und man erhält die nachfolgenden 3-Cyclopentyloxy-13-alkyl-17α-äthinylgona-3J5-dien-173-olacetate:

9R86/125b

OCOCH₃

CECH

	H	B e	H	R^	4
CH3	CH3		H	H
H	H	(X-CH3	H
H	H	B-CH3	H
H	H	H	H
H	H	H	a-CH
H	i s ρ i e 1	ß-CH

dl-5-Cyclopentyloxy-13-äthyl-17a-äthinylgona-3>5-dien'-17ß ol-heptanoat

(a) dl-13-Äthyl-17a-äthinylKona-3»5-dien-3,17ß-diol~3-

acetat-17-heptanoat

dl-13-Äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxygon-4-en-3-on-heptanoat (8j7 g) werden in Äthylacetat (8OO ml) gelöst, das 1-molar

'? Π 9 B 8 Π / 1 2 S 5

an Essigsäureanhydrid und 10 ^-molar an Perchlorsäure ist. Man läßt 3 Minuten stehen und wäscht mit wässerigem Natriumbicarbonat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Methanol trituriert und man erhält 3»50 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung vom Schmelz-

O TCRt>

punkt: 105 bis 108 C, λ™^ 3,10, 5,70, 5,75, 6,0, 6,12 μ.

IUcL X

173-ol-heptanoat

p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,04 g) in Heptan (150 ml) und Cyclopentanol (5,0 ml) werden in einem Dean-Starkwasserabscheider 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Dann wird dl-13-Äthyl-17a-äthinylgona-3,5-dien-3,17ß-diol-3-acetat-17-heptanoat (1,0 g) zugegeben und 48 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand 2 Stunden lang bei einem Vakuum von 10 mm Hg behandelt. Dann wird aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert und man erhält 0,435 g des Produktes vom Schmelzpunkt

113 bis ll4°Cj X^ 3,11, 5,77, 6,09, 6,44 μ. Analyse für C„H.gO :

Berechnet: (%) : 80,44 C 9,83 H Gefunden: (%) : 80,34 C 9,70 H.

- 41 _

209R86/12SS

- 4 α -

Beispiel 5

Die in Beispiel 3 als Ausgangsmaterialien verwendeten 17-Hydroxygon-4-en-Verbindungen werden mit geeignet substituierten Säureanhydriden und Acy!halogeniden und einem Säureakzeptor nach dem Verfahren von Beispiel 4, Stufe (a) erhitzt, dann werden die Enolester zu den entsprechenden 3-Cyclopentylenoläthern nach dem Verfahren von Beispiel 1 (b) umgewandelt und auf diese Weise die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten:

OCO R

H
H
II

H
H
H
H

R;

H H H H

CH-

CH₂( CH₂ )₈CH,

2 2

-CH(CH₂)

CH

2~\J

-42 -

£	ή	H	ή	ή
H	H	H	H	CH2
H,	H	H	H	CH2
CH3	H	H	H	CH3
H	CH3	H	H	^TTT WxX _·
H	/TTT VlTi ...	α-CH	H	CHj
H	H	3-CH3	H	OTT O Xx ...
H	H	H	H	/tTT
H	H	H	α-CH	CH3
H	-H	e-CH	CH

Beispiel 6

dl-3~Cyclopentyloxy-l^-äthyl-17a-äthinylgona-5_i5-dien- 17ß-ol

(a) dl-13-Äthyl-3'"hydroxygona-355~dien-17-on-acetat Zu einer Lösung von Essigsäureanhydrid (25 ml) und 70#iger Perchlorsäure (0,3 ml) in Äthylacetat (250 ml) wird dl-13-Äthylgon-4-en-3»17-dion (5»0 g) zugegeben, das Gemisch hochtourig gerührt und 3 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Matriumbicarbonallösung abgeschreckt, anschließend die organische Schicht gewaschen und getrocknet. Dann entfernt

-43 209886/1255

man das· Lösungsmittel unter Vakuum, gibt zum Rückstand Methanol und Pyridin (1/2 ml) zu und kocht dann das Gemisch 10 Minuten auf dem Dampfbad. Nach Abkühlen werden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand zur Trockne abgesaugt. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, filtriert und man erhält 4,54 g Rohprodukt. Der Peststoff wird in Methylenchlorid mit "Nuchar"-Holzkohle behandelt,

filtriert und das Methylenchlorid unter Vakuum entfernt. f

Das erhaltene öl wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert und man erhält 2,80 g reines On-acetat, Schmelzpunkt 145 bis 148°. 뙣 5,67 und 5,75 μ.

Analyse für die Bruttoformel Cp-jHpgO-:

Berechnet: (Ji) : 76,79 C 8,59 H Gefunden: (%) : 76,64 C 8,71 H.

(b) dl-3-Cyclopentyloxy-13-äthylgona-3_>5-dien-17-on Ein Gemisch von Cyclopentanol (15 ml), p-Toluolsulfonsäure (250 mg) und Heptan (250 ml) wird in einem Reaktionsgefäß mit Wasserabscheider 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten, dann wird dl-13-Äthyl-3-hydroxygona-3,5-dien-17-' on-acetat (3j00 g) zugegeben und das Kochen am Rückfluß in dem Wasserabscheider l6 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde der Wasserabscheider mit einem frischen Abscheider, der Natriumhydroxydpellets enthielt, ausgetauscht und die Behandlung am Rückfluß 7 Stunden fortgesetzt.

209886/1255 - 44 -

Der Wasserabscheider wurde erneut durch einen frischen ersetzt und der Rückfluß weitere 16 Stunden fortgesetzt. Nach Kühlen wird Pyridin (3 ml) zugegeben, das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird trockengesaugt und mit kaltem Methanol trituriert, das Gemisch filtriert und man erhält 2,60 g Rohprodukt. Der Feststoff wurde in Äther-THF, das einige Tropfen Pyridin enthielt, gelöst, mit "Nuchar"-Holzkohle behandelt und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum und Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol wird, nach Filtration,der Feststoff in einem großen Volumen heißem Methanol gelöst, das Gemisch filtriert und zum Absitzen stehen gelassen. Man erhält die Titelverbindung (1,26 g); Schmelzpunkt l4l bis 143°. Zuletzt wird der Feststoff in Äther gelöst, Hexan zugegeben, das Gemisch zum Entfernen des Äthers gekocht und zum Absitzen stehen gelassen, wodurch man 0,69 g reines, in der Überschrift bezeichnetes Produkt in Form von flachen weißen Prismen erhält; Schmelzpunkt 141 bis 143°J »Si-5.T7'M. Cf ²^-V (ε 20 200). Analyse für die Bruttoformel Ο-κΗ,^Ορ:

Berechnet (Jl) : 81,31 C 9,67 H Gefunden (*).: 81,47 C 9,¹K) H.

- 45 209886/1255

(c) dl~3-CyclQpentyloxy-13-äthyl-3.7ra-äthinylgQna--5»5--dien-

178-Ql
Gereinigtes Acetylengas wird 45 Minuten lang durch eine Lösung von dl-3-Cyclopentyloxy-13-äthylgona-3,5~dien~17-Qn

(150 ml)
(2,00 g) in trockenem DMSQ/geperlt, dann wird Lithiumacetylid-Äthylendiamin (1,00 g) zugegeben und das Gemisch unter einer Acetylenatmosphäre 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird erneut Lithiumacetylid-Äthylendiamin (1,00 g) zugegeben, das Rühren 2 Stunden fortgesetzt und das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, gewaschen, getrocknet und der Extrakt unter Vakuum verdampft. Das erhaltene öl wird in Hexan gelöst und die Lösung durch eine kurze Plorex-Kolonne laufengelassen, das Hexan unter Vakuum entfernt,, der Rückstand in Äther gelöst und mit "Nuchar"-Holzkohle behandelt. Nach Filtration wird der Äther unter Vakuum entfernt und der Rückstand unter Vakuum zur voll- { kommenen Trockne abgepumpt, wodurch man 1,00 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts erhält, ^{X 2}>^{95 und 3}*°⁷ U.

Beispiel 7

Eine zur Konzeptionsverhütung geeignete Tablette wird aus den nachfolgenden Ingredicntien hergestellt:

BAD ORIGINAL _ 46 -

209886/1255

19665Q4

5	mg
15	mg
25	rag
25	mg
	mg
π.	,S.

dl-3-^cyclopentyloxy-13-äthyl-17aäthinylgona-3i5-dien-17ß-ol-acetat

Carboxymethylcellulose (400 cps) Lactosepulver

Nachgetrocknete Maisstärke Magnesiumstearatpulver Calciumsilicatpulver

200 mg

Die Tablette wird in der Weise hergestellt, daß man das Steroid in Benzol löst, die Lösung mit Stärke mischt, das Gemisch in einem Luftstrom trocknet, die verbleibenden Bestandteile zugibt, mischt und die Zubereitung in Klümpchen preßt. Die Klümpchen werden nochmals granuliert und zu Tabletten verpreßt, wobei jede 5 mg Progestagen enthält

Beispiel 8

Tabletten werden mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 7 hergestellt, ausgenommen, daß ein gleiches Gewicht des d-Enantiomeren vpn Progestogen, d-3-Cyclopentyloxy-13-äthyl-a7a-äthinylgona-3,5-dien-17ß-ol-aGetat, anstelle des dl-Racemats verwendet wird. Die Tablette wird erhalten, indem man das Steroid in Benzol löst, die Lösung mit Lactosepulver mischt, das Gemisch in einem Luftstrom trocknet und dann zur Carboxymethylcellulose und

209886/1255 _BAD ORIGINAL ' "⁷ "

der Hälfte der Stärke zugibt. Mit dem so erhaltenen Pulver wird die von dem Rest der Stärke hergestellte Stärkepaste gemischt, das Gemisch feucht granuliert, die Granulate getrocknet, das Stearat zugegeben und die Zubereitung in Tabletten gepreßt.

Beispiel 9

Eine Kapsel zur Konzeptionsverhütung mittels oraler Verwendung enthält, in Einkapselungsgelatine, die nachfolgenden Ingredientien:

VJI	mg
VJl	mg
113	mg
Ρ·	S.

dl-3-

äthinylgona-3,5-dien-17ß-ol-acetat 5 mg

fein verteiltes Siliciumdioxid-Gleitmittel

Magnesiumstearatpulver pulverisierte Maisstärke Lactosepulver

245 mg

Beispiel 10

Konzeptionsverhütende Zubereitungen werden in Tabletten form hergestellt, wobei sie die nachfolgenden Ingredien tien enthalten:

209886/1255

mg

dl-3-Cyclopentyl-

oxy-13-äthyl-17«-

äthinylgona-3s5~

dien-17ß-ol-

acetat 0,-05 1,0 5,0 1O₃O 20,0

mikrokristalline

Cellulose,N.P. 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 Magnesium-

stearat U.S.P. 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22 Lactose U.S.Pv

q.s. ad 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

Beispiel 11

Tabletten zur Konzeptionsverhütung werden rezeptiert und nach Beispiel 7 hergestellt, wobei man anstelle von dl-3" Cyclopentyloxy-13-äthyl-17a-äthinylgona-3jⁱt~dien-173-olacetat eine äquivalente Menge des entsprechenden 17-ols und von dl-^-Cyclopentyloxy-^
dien-17ß-ol-heptanoat verwendet.

209886/125&

Claims (6)

1. Patentanspruch
2. Oral wirksames konzeptxonsverhütendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen
   Formel I
4. (Ϊ)
5. 1 2 "³S H
   worin die Reste R , R , R^ und R Wasserstoff oder Methyl
6. 6 R ¹S

   sind, R Wasserstoff oder COR^J bedeutet,, wobei R^J Alkyl

   mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6
   Kohlenstoffatomen oder monocarbocyclusehes Aryl-(niederes)-alkyl ist, zusammen mit oral anwendbaren Trägern enthält.

   ?ηuη86/1 ?*;·>