DE2037155A1

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Info

Publication number: DE2037155A1
Application number: DE19702037155
Authority: DE
Inventors: Pa Edgren. Richard Arthur Berwjn (V St A)
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1969-07-28
Filing date: 1970-07-27
Publication date: 1971-02-11
Also published as: NL7011129A; FR2068456A1; CA942670A; BE754059A; FR2068456B1; GB1298587A

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF . _

PATENTANWÄLTE /UJ / I Op

8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O

Dr. Barg Dipl.-Ing. Stopf, 8 München 2, HllblestraBe 20 Ihr Zeichen Ihr Schreiben

Unser Zeichen Datum £ ?, Ju|| $70

Anwaltsakte 19 830
Be/Sch

American Home Products Corporation New York i7 / USA

"Konzeptionsverhütende Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Diese Erfindung betrifft Konzeptionsverhütende Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Im besonderen betrifft sie Zubereitungen, die 1-Enantiomorphe bestimmter 15-Alkylgona-1,3,5(1O)-triene enthalten, wobei diese *l Zubereitungen zur Verhütung der Konzeption oder Schwangerschaft bei ovulierenden Warmblutvertebraten geeignet sind,

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Es ist allgemein bekannt und hat sich in der Praxis durchgesetzt, Oestrogene/Progestogene im Gemisch oder aufeinanderfolgend ovulierenden Vertebraten zur Verhütung der Ovulation zu verabfolgen. Gewünscht wird in nahezu allen Fällen, nach der täglichen Verabfolgung von Dosierungseinheiten allgemein bekannter Progestogene wie Nor-Ethindron oder Nor-Ethynodrel und ebensolcher Oestrogene wie Mestranol oder Äthynyloestradiol, die Bildung oder Freigabe von Gonadotropinen durch bzw. von der Hypophyse inhibieren und die Ovulation zu suspendieren und damit die Konzeption zu verhüten. Auf diese Weise wird bei lebend geb'ärenden Spezies ein luteales Endometrium eingeleitet und beibehalten, solange die Zubereitung zur Inhibierung der Ovulation eingenommen wird, d.h. es wird die Konzeption verhütet und es können normale zyklische Veränderungen eingeleitet werden.

Etwas weniger bekannt sind Mittel, die Konseption dadurch zu verhüten, daß man ein Progestogen allein und zwar täglich und oftmals in sehr geringen Mengen (den so bezeichneten "Mikrodosen") verabfolgt. Der genaue Wirkungsmechnismus derartiger Materialien ist noch nicht vollständig ge~ klärt, aber die Konzeptionsverhütung wurd© bei Dosishöhea erreicht, die die Hypophysenfunktion -nicht su ändern schei~ nen und daher die Ovulation nicht inhifei®p®Q_e Is wird neuerdings angenommen, daß Mittel dieser Art dadurch wirksam sind, daß sie die Verflüssigung des s@rvikalen Schleims

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■ - ο -

verhindern, der ungefähr zur Zeit der Ovulation bei den Primaten auftritt. Das Ausbleiben der Schleimänderung in der "normalen" Weise fuhrt zur Verhinderung der Spermienwanderung in den Uterus (von lebend gebärenden Spezies) und damit zur Schwangerschafts- bzw. Träcntigkeitsverhütung. In diesen Fällen können die bpermien nicht durch den endo-zervilcalen Kanal wandern. Um dieses zuletzt angegebene Verfahren zur Konzeptionsverhütung zu verwenden, war es bisner wesentlich, die Progestogene täglich einzunehmen und raierdings bekannt gewordene Berichte von Forschern, die auf diesem Gebiet arbeiten, deuten an, daß die zervikale Wirkungsdauer bestimmter Progestogene sogar ~ weniger als 24- Stunden anhält» Als Folge der !Notwendigkeit der täglichen Dosis (Pillen-)-Einnahme war bisher die Fehler- bzw. Versagerquote beim Patienten ho-ch, um auf diese ,veise die Konzeptionsverhütung zu erreichen und es war eoeutio die Versagerquote des Verfahrens relativ hoch (im Verbleien zu dem herkömmlichen zuerst erwähnten oralen Λ

ivonzeptionsverhütenden Mittel), vermutlicn als Folge der Kurzen Wirkungsdauer. Die normale Spermienwanderung durchdas üenitalsystem von Säugern zu der Befruchtungsstelle hängt zum i'eil von den Eigenschaften der zervikalen Schleime ab, die durch die Wirkung von Oestrogenen auf die zervikalen Drüsen gebildet werden. Anti-oestrogene modifizieren, die Eigenschaften des Schleims und verhindern das Wandern der öpermatozoÄen. Bis heute wurdainur progestationale

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BAD

Anti-oestrogene in dieser Weise verwendet.

Alle bisher verwendeten Oestrogene waren Steroide natürlicher Konfiguration und alle Progestogene Steroide natürlicher Konfiguration oder in manchen Fällen Racemate, in denen das Enantiomer der natürlichen Konfiguration der Wirkstoff ist. Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß Zubereitungen, die 1-Enantiomorphen bestimmter 13-Alkylgona— 1,3,5(^O)-triene enthalten, zur Konzeptions- oder bchwangerschaftsverhütung bei ovulierenden Warrablutvertebraten geeignet sind. Es schafft demgemäß die vorliegende Erfindung eine Konzeptionsverhütende Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

(I)

1 P ■ -

worin R (niederes) Alkyl, H Hydroxy oder (niederes) Alkanoyloxy und i-r Wasserstoff, (niederes) Alkyl, (niederes) Alkenyl oder (niederes) Alkynyl ist oder die Reste R und ' R , wenn sie miteinander verbunden sind, =0 sind, R Wasserstoff oder (niederes) Alkyl, iP Wasserstoff oder Hydroxy ist und das Zeichen ($) die α- oder ß-Konfiguration anzeigt, wobei die Verbindung im wesentlichen frei ist von dem entsprechenden d-Enantiomorphen,

-5-009887/2065 bad original

^: - 5 - .■■■.■■■'.■.■.■■

und einen pharmakologisch annehmbaren !'rager, enthält.

Die wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind 1-Enantiomorphe. , die im wesentlichen frei sind von den entsprechenden d-Enantiomorphen. De© d-Enantiomorph der natürlichen Keihe ist das Spiegelbild der Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt ist.

Ks gibt zwei Möglichkeiten, die Wirkstoffe zu bezeichnen» •Nach der Terminologie von Horeau-Reichstein, die man bei Fieser & Fieser, Steroide, (1959) Seite 536 findet, können die wirksamen Verbindungen als 1-3-Alkoxy- oder -Hydroxy-13-alkylgona-1,3,5(1O')-triene und ihre 16-Hydroxy-Analogen bezeichnet werden. Ein etwas neueres und wissenschaftlich bevorzugteres Nomenklatursystem wurde als Regel von der "International Union of Pure and Applied Chemistry in Steroids", 13(3) 277-310 (1969) festgelegt. Diese Regel will die Bezeichnung der Sterοidverbindungen in Aufsätzen festlegen, die zur Veröffentlichung vorgesehen sind. Nach diesem System erhält das Enantiomer einer gegebenen Steroidverbindung der natürlichen Reihe die gleiche Bezeichnung, wobei die Vorbezeichnung "ent-" vorausgeht. Nach diesem System für die Nomenklatur ist es daher leicht, daß 1-Oestradiol die Bezeichnung ent-Oestradiol-17-ß erhält und daß Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) als ent-^-Alkoxy- oder -Hydroxy-13-alkylgona-1,3,5(1O)-ⁱb2?iöiie oder als die 16-Hydroxy-Analogen hiervon bezeichnet werden. Die '■..■■· ....-.-■ " -6-

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BAD ORIGIIMAL

Zubereitungen der vorliegenden Erfindung müssen natürlich ausreichend Wirkstoff enthalten, um der Zubereitung Konzeption s-verhütende Wirksamkeit zu verleihen»

Obgleich die Gründe für die Wirksamkeit als Konzeptionsverhütende Mittel zur Zeit noch nicht völlig geklärt sind, scheint es, daß die 1-Enantiomorphen (ent-Formen) der allgemeinen Formel (I) kraft ihrer anti-oestrogenen Wirkungen tätig sind. Wegen ihrer anti-oestrogenen Wirksamkeit können die Verbindungen beispielsweise die Wanderung der üpermien durch den endo-zervikalen Kanal von Säugern verhindern» Wahlweise oder zusätzlich ist bekannt, daß die normale Inplantation des befruchteten Eis oder des Zygots von einer kurzen Welle oestrogener Hormone abhängig zu sein scheint, um das Verfahren einzuleiten,, Oestrogene Antagonisten, wie die 1-Enantiomeren der allgemeinen Formel (I) scheinen die Inplantation zu inhibieren, wodurch sie unerwartet ein höchst wirksames Mittel zur Konzeptionsverhütung werden»

Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung ermöglichen die Verabfolgung von Empfängnis—verhütenden Mitteln auf einer wesentliche . vereinfachten Basis in einer höchst wirksamen Weise unter einem Minimum von Kellenwirkungen, wie sie bei Verfahren naeh d©m Stand der Technik beobachtet wurden» Weil daher die Wirkstoffe gegenüber d©n klassischen Oestrogenen nicht wirksam und/odor außerordentlich schwaoh sind_s bild©n gi@ w@d©p di® durch di@ klassischen

BAD ORIGINAL

Oestrogene verursachte Uterushyperplasie, noch treten Blutungen auf, die die Verwendung der Progestogene einschrän ken.

Vorzugsweise enthält jede Dosierungseinheit der Zubereitung ungefähr 0,05 bis ungefähr 20 mg Wirkstoff und einen Hauptanteil Träger.

Die bevorzugten Wirkstoffe sind 1-Oestradiol (ent-Oestradiol-17ß) und 1-10-Homo-oestradiol (l-13ß-Äthylgona-1,3 trien-3,17^-d-iol), d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel Cl), worin R¹ Methyl oder Äthyl, H² Hydroxy und R^, R^ und ΐτ Wasserstoff sind.

Wenn in dieser Beschreibung die Bezeichnung "ovulierende Warmblutvertebraten" verwendet wird, so bezieht sie sich auf weibliche Menschen, Tiere und Vögel wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Affen, Gibbons, LangU2?en_$ Hühnern und dergleichen und wertvollen Haustieren und Vögeln wie Hunden, Katzen, Kaninchen, bchafe, Rinder, Pferde, iiuhner, i'ruthühner und dergleichen, in einem Alter, bei dem die Ovulation möglich und normal ist. Die Bezeichnung "Konzeptions-verhütende Zubereitung" betrifft eine Zubereitung, die die Scawangerschaft bzw. Trächtigkeit verhütet. Die Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit kann beispielsweise durch einen Mechanismus verhütet werden, wobei der Vertebrat kein befruchtetes Ei bildet, weil der not-

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BAD ORIGINAL

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wendige Kontakt mit dem Sperma inhibiert wurde. In· diesem Falle wird die Konzeption im wesentlichen durch Verabfol- ' gung eines Mittels verhütet, das die Beschaffenheit des Genitalsystems derart modifiziert, daß ein ungeeignetes Milieu für äedes Sperma, das vorhanden sein kann, gebildet wird. Wahlweise oder zusätzlich kann die Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit durch einen Mechanismus verhütet werden, wobei die Implantation des Zygots in dem Yertebrat verhindert wird.

Die Bezeichnung "pharmakologisch verträglicher träger" beinhaltet flüssige und feste Substanzen, die üblich und herkömmlich zur !Formulierung von Dosierungseinheiten für pharmakologische Zwecke verwendet werden. Sie beinhaltet ebenso in ihrem weitesten Sinne Futtermittel. Vorzugsweise ist der Träger ein fester Träger, der zur oralen Verabfolgung geeignet ist.

Die Bezeichnung "(niederes) Alkyl" beinhaltet Ci- bis C-iq-Alkylgruppen, wobei zu diesen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, t-Butyl-, n-Pent,yl-, n-Hexyl-, Oyclopentyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decylgruppen und dergleichen gehören. Derivate hiervon, wie "Cniederes) Alkenyl" und "(niederes) Alkynyl." beinhalten analoge Gruppen, die eine Doppel- bzw. Dreifachbindung enthalten. Zu "(niederen" Alkanoyloxygruppen" gehören solche Gruppen von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit von 2 bis 10 Kohlenstoff-

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■■■"'— Q — ■

atomen, wie Acetoxy, Butanoyloxy, Heptanoyloxy, Deoanoyl-

oxy und dergleichen. ,

Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können in der Weise hergestellt werden, daß man den Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) mit dem pharmakologisoh verträglichen Träger zusammenbringt.

Um Dosierungseinheiten zur Verabfolgung zu formulieren, kann der Wirkstoff in Dosierungsformen, wie Tabletten, Kap- ä .sein und dergleichen gebracht werden. Dies erfolgt dadurch, daß man den Wirkstoff mit herkömmlichen Trägern, wie Magnesium car bonat, Magnesiurastearat, Talkum, Zucker, Laktose, Peptin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragakant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethyloellulose, nieder schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen zusamraengibt. Verdünnungs-bzw. Streckmittel, Geschmacks-bildende Stoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel, Tabletten-auflösende Mittel und dergleichen können verwendet werden. Der Wirkstoff kann mit einem Einkapselungsmaterial mit oder ohne andere Träger formuliert werden« In allen Fällen muß der Anteil des Wirkstoffs in den Zubereitungen wenigstens ausreichend sein, um bei Verabfolgung eine Konzeptions-verhütende Wirksamkeit zu verleihen. Beispielsweise kann dieser Bereich aufwärts von ungefähr 0,001 Gew.% Wirkstoff in der Zubereitung liegen. Wie oben erwähnt, wird eine Wirkstoffmenge für Jede Dosierungsein-

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- ίο - ■.■·-.

heit (zum Beispiel Tablette oder Kapsel) von ungefähr 0,05 bis 20 mg Wirkstoff bevorzugt (obgleich, wenn gewünscht, von ungefähr 0,001 bis ungefähr 100 mg verwendet werden können).

Die nach dieser Erfindung vorgesehenen "Wirkstoffe" sind 1-Enantiomorphen natürlicher und synthetischer Steroid-Oestrogene, besonders von 3-(niederem)-Alkoxy- oder -Hydroxy-13-alkylgona-1,3,,5(10)-trienen der vorausgehend angegebenen allgemeinen Formel (I), die· nach Verfahren' hergestellt werden können, die dem Fachmann zur Verfügung stehen. Beispielsweise können die Verbindungen durch Trennung der Racemate der Verbindungen der Erfindung und ihrer d-Enantiomeren oder durch Trennung von racemischen Zwischenprodukten hergestellt werden, aus denen die Wirkstoffverbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Die racemischen Ausgangsmaterialien können nach in der Literatur beschriebenen Gesamtsteroidsynthesen hergestellt werden» Die Wirkstoffe können ebenso in der Weise hergestellt werden, daß man mit einer Säure oder Base die entsprechenden iß-Hydroxygon-^-en-J-on-Steroide der Verbindungen der 1—Reihe (II) behandelt, wobei viele dieser Verbindungen in der U«,S„-Paten,tschrift 3 231 589 beschrieben sind. Die Verbindungen (II) können durch mikrobiologische Oxidation nach dem in dar U.S.-Patentschrift 3 231 beschriebenen Verfahren aus Gon-4— en-^-On-Ausgangsmateria-

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lien (wie sie beispielsweise in den Belgischen Patentschriften 623 844 und 608 370 beschrieben sind) hergestellt werden. Die öteroide der allgemeinen Formel (I) können in der Weise hergestellt werden, daß man ein Ausgangsmaterial wie die Verbindung (II) in ein Lösungsmittel einbringt und mit einer ausgewählten Säure oder Base behandelt. Die Behandlung mit Säure oder Base bewirkt auf diese V/eise die Dehydratisierung unter gleichzeitiger Aromatisierung des A-HingST Bei der Behandlung der Verbindung g (II) mit Saure nach diesem Verfahren kann die Verbindung in ein Lösungsmittel, wie Aceton, eingebracht und mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, kurze Zeit, wie von ungefähr 1 bis ungefähr 3 Minuten, behandelt werden. Die Lösung wird dann in Kiswasser gegossen und mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, extrahiert. Der Extrakt kann dann zur l'rockne verdampft werden. Das Produkt kann dann, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Verfahren umicristallisiert werden. Wenn man eine aase zur Bewirkung der Deli^dratisierung-Aromatisierung verwendet, kann die ausge- * wählte Veroindung II in einem Lösungsmittel wie Methanol gelost werden, wenn gewünscht, kann das Methanol erhitzt werden, um die zur Lösung des Steroids erforderliche Lösungsmittelmenge zu senken. Eine verdünnte Lösung der Base wird dann dem Steroid zugegeben, um die Dehydratisierung-Arornatisierung zu bewirken. Die Zugabe von Säure kann die Ausfällung des Produkts bewirken, das nach Wunsch um-

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kristallisiert werden kann. Wenn das Produkt der allgemeinen Formel (I) nach den oben angegebenen Verfahren nicht das gewünschte ist, kann dieses durch herkömmliche Nachverfahren erhalten werden. Beispielsweise kann eine

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Verbindung,- worin R Hydroxy und R Wasserstoff ist, zu '

2 5 einer Verbindung oxidiert werden, worin R und R , wenn sie miteinander verbunden sind, =0 sind und diese Verbindung kann mit einem Organometallreagens unter Bildung einer Verbindung, worin W Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl

und R Hydroxy ist, umgesetzt werden. Detaillierte Arbeitsweisen zur Herstellung von Beispielen der Wirkstoffe, die nach dieser Erfindung vorgesehen sind, werden später noch beschrieben.

Wie oben angegeben, besitzen die vorliegenden Wirkstoffe ihnen innewohnende bemerkenswerte anti-oestrogene Wirksamkeit unter vollständigem Fehlen progestationaler Wirkungen und sie sind im Verhältnis zu klassischen Oestrogenen unwirksam und/oder außerordentlich schwach, die schaffen keine Blutungsschwierigkeiten, die die Verwendung der Progestogene einschränken und sie verursachen nicht Uterushyperplasie. .

Die anti-oestrogene Wirksamkeit von einem der vorliegenden "Wirkstoffe wurde mit Hilfe einer pharmakologischen Untersuchung wie folgt demonstriert: Man folgt.der Verabfolgung

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von natürlichen d-Oestradiol (Oestradiol-17ß) bei unentwickelten Mäusen durch Untersuchungen des Uteruswuchses und der Vaginalöffnung. Diese Verfahren werden durch gleichzeitige Verabfolgung von 1-Oestradiol (ent-Oestradiol-17-ß) aufgehoben:

Gesamtdosis Qug)

N Mittleres Anzahl mit

d-Oestradiol	1-Oestradiol	16	Uterusge wicht	offener Vagina
		16	C — S,E.)
Ölkontrolle		16	14,6 + 1,29	0
• 0,1	. O	16	30,4 ±2,39	10
0,1	1	16	30*0 + 2,14	12
0,1	10	25,4 + 1,62	3
0,1	100	18,4 + 0,99	4

Durch eine weitere pharinakologische Untersuchung wurde die anti-oestrogene Wirksamkeit von einem der vorliegenden Wirkstoffe wie folgt demonstriert: d-Oestradiol (Oestradiol-17ß) kann ebenso die Verhornung des Vaginalepithels von kastrierten ausgewachsenen Mäusen verursachen, ein Ablauf, der ebenso durch 1-Oestradiol (ent-Oestradiol-17-ß) aufgehoben wird:

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	Q	Anzahl	2037155
	1 ■		$ positive Abstriche
Gesaratdosis Cug)	10	24
d-Oestradiol 1-Oestradiol	100 j	10	71
1	300	10	80
1	1000	9	70
1	3000	13	88
1		24	46
1	8	25
1	25
1

Die Unwirksamkeit^ von 1-Oestradiol (ent-Oestradiol-17-ß) als&lassisches Oestrogen wird durch die folgenden Angaben erläutert:

Gesamtdosis d-Oestradiol 1-Oestradiol

Anzahl Uterusgewicht Anzahl Uterusgewicht

5 17,8 mg

™ η Λ h τ,Ά c, 2 19 5

2 15,5

2 19,0

4 ■ 15,5

2 · 15,5

3 15₉7 2 16_S5 2 26₈0

. -15-009887/2066

Kontrolle	4	18,2 mg
0,01	2	29,0
0,03	5	33,2
0,1	4	38,5
0,3	3	41_S7
1,0
10,0
30,0
100,0
300,0.
1000,0

■ — 1 5 —

⁺ Anzahl = Gruppen von 7 bis 8 Hatten, die mit den angegebenen Uterusgewichtsmittel zusammengestellt wurden» · Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß lOOOvUg 1-Oestradiol weniger uterotroph wirken als 0,01/Ug Oestradiol.

Die Konzeptions-verhütende Wirksamkeit wird weiterhin pharinakologisch wie folgt erläutert: 19 weiblichen Hatten wurden Yaginalabstriche einen Tag vor der Injektion entnommen und sie wurden am folgenden Tage 'in zwei Gruppen ^ eingeteilt:

Gruppe I (β Ratten) erhielt Öl subcutan Gruppe II (11 Hatten) erhielt l-15ß-Athylgona-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 1 mg suxutan.

hau injizierte die Ratten und entnahm ihnen täglich Vaginalabstriche. Eine von ihnen (sowohl von der Kontrolle als aucü von dem Versuch) zeigte die klassischen 4- oder 5 Tage- ^yKlen. An dem siebten Injektionstag wurden männliche Tiere in den käfig hinzugegeben. Die Injektionen und Abstriche % wurden unterbrochen, wenn das weibliche Tier gedeckt wurde (Vornandensein von bperuiien im Abstrich am Tag eins). Die weiblichen Tiere wurden am 14. Tag einer Autopsie unterworfen. Alle weiblichen Tiere hatten sich bis zum dritten Tag nach der Zugabe der männlichen Tiere gepaart. Die nacLif olgende Zusammenstellung ,zeigt die Anzahl der weib-. liehen Tiere, die 'in beiden Gruppen am ersten, zweiten und

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dritten Tag, nachdem die männlichen Tiere zugegeben wurden,' gedeckt wurden. ■

ag	Öl allein	3	2	Ul und Test verbindung
1	3	9
2	, 1
3	1

Alle 8 Kontrolltiere waren trächtig mit einem Durchschnitt von 11 normalen Jungen. Keine der elf Hatten, die mit der Verbindung behandelt wurden, war trächtig»

Es ist daner die unter Versuch stehende Verbindung wirksam zur Konzeptionsverhütung.

Eine weitere pharmakologische Untersuchung, um die wertvolle Brauchbarkeit der Wirkstoffe zu erläutern, ergibt sich durch den so bezeichneten "Ciaudogen assay". Ausgewachsene weibliche Charles River-Ratten wurden an den Wochentagen mit männlichen Tieren in Gemeinschaften von acht V/eibchen und vier Männchen in Käfigen eingesperrt. Nach jeder Kohabitationsnacht wurden Abstriche entnommen und das Vorhandensein von tipermien in den Abstrichen wird dazu verwendet, einen Index für das Decken und den Beginn der i'rächtigkeit festzulegen. Die subcutane Behandlung mit der in ü'rage kommenden Verbindung in einem wäßrigen Träger wurde an dem Tag begonnen, an dem bpermien in dem

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bad

Abstrich vorhanden waren (Tag 1 der Schwangerschaft) und bis zum 7· Tag fortgesetzt. Die weiblichen Hatten wurden am 14. Tage getötet und hinsichtlich der 'normalen" Fötusentwicklung untersucht. Ratten, die wenigstens einen "normalen" Sötus enthielten, wurden als trächtig angesehen. Bei diesem Versuch waren bei Verwendung einer ülkontrolle 5 der 5 Versuchstiere trächtig. Bei Verwendung eines Wirkstoffs dieser Erfindung, 1-Oestradiol (ent-Oestradiol-17-ß) mit einer Dosis von 1 mg/Tier/Tag waren O der 5 Tiere trächtig und bei Verwendung eines anderen Wirkstoffs die- * ser Erfindung, l-13ß-Äthylgona-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (ent-13ß-Äthylgona-1,3,5(-10)~trien-3,17ß-diol) mit einer Dosis von 1 mg/Tier/Tag bzw. 10 mg/Tier/Tag waren G von 5 Tieren trächtig. .

Die folgenden Verfahren erläutern die Herstellung der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirkstoffe.

Herstellungsverfahren A

1-Oestradiol (l-15ß-Methylgona-1,5,5(10)-trien-3,17ß-diol)

Eine Lösung von 965 mg l-13ß-Methyl-1ß,17ß-dihydroxy-4-gonen-3-on (hergestellt nach dem allgemeinen Verfahren, das in der U.S.-Patentschrift 3 231 5&9 beschrieben ist)

in 400 ml 0,1 N Natriumhydroxidlösung und 300 ml Methanol wird auf 500⁰O erhitzt und filtriert. Der .Rückstand wird in Methanol gelöst, filtriert und das Filtrat mit dem

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B ORIGINAL

ersten iPiltrat vereinigt. Nach 30 Minuten wird 10/i) balzsäure zugegeben, um den pH auf 6,2 einzustellen, wodurch die Ausfällung des Produkts bewirkt wird, das filtriert wird. Es wird aus wäßrigem Methanolätheraceton, Äther und Benzol umkristallisiert; bchmelzpunkt 177 bis 178⁰C.

Herstellungsverfahren B

Das Verfahren des Herstellungsverfahrens A wird wiederholt, wobei man das entsprechende 13ß-Äthyi-1ß-ol verwendet und das Produkt, b'chm-elzpunkt 189,5 bis 19O⁰G₅ erhält.

Herstellungsverfahren.0 l-13ß-Äth.yl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol

Eine Lösung von 1,266 g l-13ß-Ithylgona-1,3_s5(1O)-trien-3,17ß-diol in 4-0 ml siedendem Äthanol wird viermal mit 7,2 ml 60^iger Natriumhydroxidlösung und 10 ml Dimethylsulfat behandelt.. Nach der Endzugabe wird die Lösung gekühlt und 100 ml Wasser werden zugegeben _a Das Gemisch wird in Eis 30 Minuten gekühlt und filtriert» Die Feststoffe, 1^64 g, werden als der Methyläther durch eine Dünnschichtchromatographie identifiziert,. Chromatographie über bilikagel (Eluieren mit 2% Äthylaoetat in Benzol) und Umkristallisieren aus Methanol liefert l-13ß-Äthyl-3~methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol, Schmelzpunkt 1o7₉5 bis 1Q9₉5°C (Kofier): /~a_7_D -50*8° (1# in Chloroform)? λ _max 222 rau

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BAD

C£ d.46O), 282 mu (£ 2.100), 288 rau ( 1.965); /) r™ 3,06₇u, to,20/U, 6,35/U, 6,66 >u.

iierstellunp;sverfahren D

3t-1,3,5nO)-trien-i7-on

Line Lösung von 3,94- g l-13ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol in 300 ml Aceton (oystem unter Stickstoff), mit einem Gehalt von 2,5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat wird mit 5 Wl Ohromsäurelösung (hergestellt aus 2,67 g Chromtrioxid, 2,3 ml konzentrierter Schwefelsäure und verdünnt auf 10 ml mit Wasser), die tropfenweise während 15 Minuten zugegeben wird, behandelt. Wach 15 Minuten .Rühren werdeu 20 rrl 2-Propanol mit einem u atrium bicarb onatüberschuü zubegeben und nach zusätzlichem 5 Minuten, langem Kühreii wird das Gemisch filtriert. Die Feststoffe werden mit Methylenchlorid gewaschen, die Waschlaugen unter Vakuum zu einer Schlämme verdampft und 150 ml Äther zugegeben. jJi.e Lösung wird dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen, über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum ^ verdampft» Der Rückstand wird in 150 ml siedendem Methanol gelöst, filtriert und über Nacht gekühlt- Die sich ergebenden Kristalle werden filtriert, Ausbeute 2,7035 g an l-13ß-Athyl-3-metnoxygona-1,3,5(10)-trien-17-on.

Herstellungsverfahren E

l-17(X-Äthynyl-13ß-äthyl-3-methoxygona-1 j3,5(10)-trien- -

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BAD

17ß-ol

Man bringt unter einer Äcetylenatmosphäre 1,95 g Lithiumacetylid in 15 ml Dioxan-Äthylendiamin . Das Meßgefäß wird mit 2 ml destilliertem Dimeth,ylacetamid ausgewaschen und die Waschlaugen dem Reaktionskolben zugegeben. Zu diesem Geraisch werden 2,8623 g l-IJß-^thyl-^-methoxygona-1 ,:),5(10)-trien-17-on, hergestellt nach dem Herstellungsverfahren D, gelöst in 22 ml destilliertem üimethjlacetamid, zugegeben. Das Keaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt, dann in 65 ml gestoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wird viermal mit 40 ml Benzol extrahiert, die .tsenzolextrakte werden zweimal mit 7>5 ml 10><;iger Schwefelsäure, viermal mit 10 ml Wasser und zuletzt mit 5 ml Salzwasser gewaschen. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft, wodurch man ein 01 erhält, das in 25 ml Methanol gelöst wird, das wiederum auf ca. I5. ml verdampft wird. Zu diesem Zeitpunkt werden 3 ml wasser zugegeben, hach metireren Stunden Kuhlen wird das Produkt filtriert, wodurch man 2,5380 g des gewünschten 1-17α-Λΐαjn^1-13ß-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ols erhält.

Herstellungsverfahren F

l-13ß-Athylgona-1,3,5(10)-trien-3i16a,17ß-triol 1-13ii~.ii.th;yl-1ß, 16a, 17ß-trihydroxy-4~gonen-3-on, (hergestellt

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— 2i —

nach dem allgemeinen Verfahren der U.S.-Patentschrift 3 231 589)» wird nach dem Herstellungsverfahren A unter Bildung der bezeichneten Verbindung aromatisiert.

Herstellungsverfahren G

l-13ß-Ätfaylgona-1,3,5(1O)-trien-3,16ß,1?ß-triol

l-13ß-ii.thyl-1ß,16ß,1?ß-trihydroxy-4-gonen-3-on (hergestellt nach dem allgemeinen Verfahren, das in der U₀S.-Patentschrift 3 231 589 beschrieben ist) wird nach dem Herstellungsverfahren A aromatisiert und es wird die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Zubereitungen dieser Erfindung.

Beispiel 1 ■

Eine Tablette zur Konzeptions- oder bchwangerschaftsverhütung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

!-Oestradiol (ent-Oestradiol-17ß) Carboxymethylcellulose (4OU cps) Laktosepulver fermentierte Kornstärke Magnesiumstearatpulver Oalciumsilikatpulver

5	mg	-22
'15	mg
25	mg
25	mg
M-	mg
q.	S.
200	mg

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BAD ORIGINAL

Die Tablette -wird in der Weise hergestellt, daß man das Steroid in Benzol löst, die Lösung"mit Stärke mischt, das Gemisch in einem Luftstrom trocknet, die anderen Ingredientien zugibt, erneut mischt und die Zubereitung in Kliimpchen preßt. Die Klümpchen werden erneut granuliert und in Tabletten gepreßt, wobei jede 5 mg 1-Enantiomorph entnält.

Beispiel 2

'Tabletten der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 1, ausgenommen daß ein gleiches Gewicht des 1-Enantiomorpns von 13ß-Athylgona.-1,3,5(10)-ΐΓίβη-3,Ί7β-άΐο1 anstelle des 1-Oestradiols verwendet wird, werden hergestellt. Die Tablette wird durch Lösen des Steroids in Benzol, Mischen der Lösung mit dem Lactosepulver und Trocknen des Gemische in einem Luftstrom, dann Zugabe der Carboxymethylcellulose und der Hälfte der Stärke hergestellt«, Mit dem so erhaltenen Pulver wird die aus dem Rest der Stärke hergestellte Stärkepaste gemischt, das Gemisch wird feucht granuliert, die Granulate getrocknet, das Stearat zugegeben und.die Zubereitung in Tabletten gepreßt»

Beispiel 3

Eine Kapsel zur oralen Verabfolgung zur Konzeptions- oder Schwangerschaftsverhütung enthält, 'in Einkapselungsgelatine, die folgenden Bestandteiles

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BAD ORIGiNAL

!-Oestradiol (ent-Oestradiol-17ß) 5 mg.

fein verteiltes Siliciumdioxid-

üleitraittel ' 5 ^g

Magnesiutnstearatpulver 5 rag

pulverisierte Kornstärke 113 mg

Lactosepulver q.s.

24-5 mg

■peispiel 4

!«'ormulierungen zur Konzept ions- oder üchwangerschaftsverhutung werden in Tablettenform aus den folgenden Ingrdientien hergestellt:

1-Oestradiol (ent- -

Oestradiol-17ß) 0,05 1,0 5,0 10,0 20,0

πι ikrokr ist alline

Cellulose, Ν.Ϊ. - 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0

Ü.ü.P. 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22

Lactose, U.fcJ.P. · M

q.s. ad 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

■üeispiel 5

Tabletten zur Konzeptions- oder dehwangerSchaftsverhütung werden formuliert und^gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei mau anstelle von 1-Oestradiol eine entsprechende Menge der nacni'olgenden Verbindungen verwendet:

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. BAD ORiQiNAL

ent-1$ß-Athyl-5-methoxygona-1,5,5(1O)-trien-17ß-ol, ent-13ß-iithyl-$-tnethoxygona-1,3,5(1O)-trien-17~on und ent-17oc-Athynyl-13ß-äthyl-3-niethoxygona-1, $, 5 (10 ) -tr±®B-

l'abletten zur Konzeptions- oder Üchwan ger se hai' tsver hütungwerden formuliert und gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei man anstelle von 1-Oestradiol eine entsprechende Menge der folgenden 1-Enantiomorphen der allgemeinen i'orra-el (I)

1 2' -5 4 ■ 5

verwendet, worin die iieste H , κ , K , R und Ir die folgenden Bedeutungen haben:

si ή r! r! s!

CH₅ OCOCH, H - CH, H

₅(CH₂)gCH₂ OH H H .' H

CH₅ OH CH, H H

CH₃ OH CH=CH₂ H H

CH₃ OH H CH₂(CH₂)₈CH₃ H

CH₂CH₃ OH H H α-ΟΗ

CH₂CH₃ OH H CH₃ ß-OH

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- BAD ORIGiNAL

Claims

- 25 Patentansprüche:

1. &onzeptions-verhütende Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen I'Orrnel' (I)

CO

1 ρ

worin R (niederes) Alkyl, R Hydroxy oder (niederes) Alkanoyloxy und tir Wasserstoff, (niederes) Alkyl, (niederes) Alkenyl oder (niederes) Alkynyl ist oder die Reste

2 -5
R und R , wenn sie miteinander verbunden sind, =0 sind,. S Wasserstoff oder (niederes) Alkyl, ir Wasserstoff oder Hydroxy ist und das Zeichen (5) die α-oder ß-Konfiguration anzeigt, wobei die Verbindung im wesentlichen frei von dem entsprechenden d-Enantiomorphen ist, und einen pharmakologisch verträglichen Träger enthält.

2, Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein fester Träger ist, der zur oralen Verabfolgung geeignet ist.

5·. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit von 0,001

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bis 100 mg Verbindung der allgemeinen Formel (I) und eine Hauptmenge Träger enthält.

4. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosierungseinheit von 0,05 bis 20 mg Verbindung der allgemeinen Formel (I) und eine Hauptmenge Träger enthält.

5. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) B? Wasserstoff ist-,

6. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) R Äthyl ist.

7. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche -dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) R Ithyl, R Hydroxy und die Reste R , R und R^ Wasserstoff sind.

8. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) R¹ Methyl, R² Hydroxy ist und die Reste R^, R^ und B? Wasserstoff sind.

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9. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß sie in .Form einer zur oralen Verabfolgung geeigneten l'ablette oder Kapsel vorliegt.

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