DE2215499B1

DE2215499B1 - Diaether des oestradiols

Info

Publication number: DE2215499B1
Application number: DE19722215499
Authority: DE
Inventors: Pierre Charles Paris Wirth
Original assignee: Societe Generale de Recherches et d'Apphcations Scientifiques SOGERAS, Paris
Priority date: 1971-04-21
Filing date: 1972-03-29
Publication date: 1973-08-23
Also published as: IL39090A; AT320873B; FR2133579A1; GB1337198A; AR193726A1; AU449978B2; IE36277L; FR2133579B1; CA969928A; CH537911A; DE2215499C2; AU4104572A; BR7202453D0; PH14937A; JPS511711B1; NO135828B; IL39090A0; LU64959A1; NL7204821A; NO135828C

Description

H,C

0-R₁

R, —

worin R₁ einen Methyl- oder Äthylrest und R₂ einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Diese Gruppe umfaßt damit sechs Verbindungen, nämlich:

I. 3-Propyloxy-l 7beta-methyloxy-oestra-

l,3,5(10)-trien

II. 3-Propyloxy-l 7beta-äthyloxy-oestral,3_s5(10)-trien

III. S-Butyloxy-nbeta-methyloxy-oestral,3,5(10)-trien

IV. 3-Butyloxy-l 7beta-äthyloxy-oestral,3,5(10)-trien

V. 3-Pentyloxy-l 7beta-methyloxy-oestra-

l,3,5(10)-trien

VI. 3-Pentyloxy-l 7beta-äthyloxy-oestral,3,5(10)-trien

Diese Verbindungen werden in an sich bekannter Weise ausgehend von Oestradiol hergestellt, indem

20

R₇-O

worin R₁ die Methyl- oder Äthylgruppe und R₂ einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ausgehend von Oestradiol zuerst der Äther in 3-Stellung durch Einwirkung von Alkylbromid R₂Br auf das Oestradiol bildet, und daß man dann mit Hilfe von Alkylsulfat (R₁J₂S O₄ die Alkylgruppe in 17-Stellung einführt.

man zuerst durch Einwirkung eines Alkylbromids mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen auf das Oestradiol den Äther in 3-Stellung bildet und dann mit Hilfe von Methyl- oder Äthylsulfat die Methyl- oder Äthylgruppe in 17-Stellung einführt. Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung der ersten Verbindung der oben angegebenen Liste, nämlich des 3-Propyloxy-17beta-methyloxy-oestra-l,3,5(10)-triens.

Beispiel

Erste Stufe

Herstellung des 3-Propyl-Äthers des Oestradiols

Man stellt eine alkoholische Natrium-Äthylat-Lösung her, indem man 3 g Natrium in 300 ml absolutem Äthanol zur Auflösung bringt. In dieser Lösung löst man 30 g Oestradiol. Hierzu fügt man anschließend unter Rühren 30 ml n-Propyl-Bromid. Man rührt dann 3 Stunden bei 60° C und engt im Vakuum bei 30° C bis auf ungefähr 50 ml ein. Man nimmt den Rückstand mit 500 ml Benzol auf und wäscht 2mal mit 250 ml einer Lösung von O,25n-Soda (soude), dann mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bei 30° C ein.

Man erhält 32 g des Rohprodukts (Ausbeute = 93%). Durch Umkristallisation aus 100 ml Methanol erhält man 31g reines Produkt (Ausbeute = 89%). F. = 100 bis 101°C.

Zweite Stufe

Herstellung des S-Propyloxy-nbeta-methyloxyoestra-l,3,5(10)-triens

Man löst 40 g des oben beschriebenen 3-Propyl-Äthers in 400 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd. Man fügt einige Kristalle Triphenylmethan als gefärbten Indikator hinzu, dann frisch bereitetes Di-

40. methyl-Sulfinylcarbanion (Natrium) bis zur bleibenden Rotfärbung. Dann gibt man einen Überschuß von etwa 50% Dimethyl-Sulfinyl-Carbanion (Natrium) hinzu. Man läßt etwa 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann im Eisbad ab. Dann gibt man · langsam 400 ml redestilliertes Methylsulfat hinzu und rührt während 15 Minuten bei Zimmertemperatur. Das überschüssige Methylsulfat wird durch etwa 21 2n-Soda unter Rühren während 2 Stunden zerstört. Am Ende dieses Vorgangs muß der pH-Wert

50. alkalisch sein. Man extrahiert die Lösung mit Benzol (31, dann 1,51) und wäscht die benzolischen Fraktionen mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bei 35° C ein. Man erhält so 42 g des Rohprodukts. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein reines weißes Produkt mit einer Ausbeute von 78%, bezogen auf den 3-Propyläther und mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 67° C (Reichert). Die Reinheit wird durch Chromatographie an dünner Schicht und in der Gasphase geprüft.

Die anderen Verbindungen dieser Gruppe kann man herstellen, wenn man die beiden reagierenden Substanzen, nämlich das Propylbromid und das Methylsulfat durch äquivalente Mengen an Butyl- oder Pentylbromid und an Äthylsulfat ersetzt.

Man erhält so die obengenannten sechs Verbindungen, deren physikalische Eigenschaften im folgenden angegeben werden:

ORIGINAL IN&fEGTED

Verbindungs-Nr.	Schmelzpunkt	Drehvermögen [α] & in Äthanol
I	66 bis 67	0,97
II	—	—
III	56,5 bis 57,5	1,08
IV	—	—
V	54 bis 55	—
VI

Bei diesen Verbindungen handelt es sich um neue Verbindungen, welche alle bei Aufbringung auf die Haut und/oder Schleimhäute lokal sehr markante trophische und antiseborrhoische Wirkungen zeigen, obgleich sie praktisch keine östrogene Aktivität besitzen.

Es ist so, daß bei dem Test von d'Allen et Doisy der Gesamtoestrus bei kastrierten weiblichen Ratten erhalten wird durch eine Injektion in öliger Lösung (0,2 ml) von 120(xg±10 des 3-Propyloxy-l 7betamethyloxy-oestratriens, von 210 μg ± 10 des 3-Butyloxy-17beta-methyloxy-oestratriens oder 310 μg ± 10 des 3-Pentyloxy-l 7beta-methyloxy-oestratriens.

Allgemein kann man sagen, daß die östrogene Wirksamkeit um so schwächer ist, je länger die Seitenkette in 3-Stellung ist. Beispielsweise ist das 3-Hexyloxy-17beta-methyloxy-oestratrien in demselben Test bei einer Dosis von 500 μg inaktiv.

Ebenso ergeben die viervjben aufgeführten Substanzen in demselben Test, jedoch bei kutaner Anwendung als aktive Dosen 2 bis 4 μ& 2 bis 3 μg, 20 bis 30 μg und 100 μg. Bei öliger Injizierung hat die erste Substanz eine aktive Dosis von 70 bis 100 μg, während die letzte erst bei 300 μg reaktiv ist. Die Substitution des Methylrestes in 17-Stellung durch einen Äthylrest modifiziert die biologischen Aktivitäten der entsprechenden Äther nicht wesentlich.

Wenn man berücksichtigt, daß die Sensibilität derselben weiblichen kastrierten Whistar-Ratten gegenüber 17beta-Oestradiol bei denselben Bedingungen = 0,6 μg ± 0,05 ist, so kann man daraus schließen, daß hinsichtlich dieses Tests das 3-Propyloxy-l 7betamethyloxy-oestratrien eine 200mal schwächere Aktivität besitzt, und daß das entsprechende 3-Butyloxyderivat eine 300mal schwächere Aktivität als das 17beta-Oestradiol besitzt.

Die östrogene Aktivität oder Wirksamkeit, die durch die terotrophische Prüfung bei geschlechtlich unreifen Mäusen, im Alter von 21 bis 23 Tagen, ermittelt wurde, ist in der folgenden Übersicht angegeben:

Art der östrogenen Verbindung	Erforderliche Dosis zur Verdoppelung des Uterusgewichts (in μg)
17beta-Oestradiol 3-Propyloxy-l 7beta-methyloxy- oestratrien 3-Butyloxy-l 7beta-methyloxy- oestratrien 3-Pentyloxy-l 7beta-methyloxy- oestratrien	0,01 2 2 2

Die östrogenen Verbindungen werden subkutan in Wasser-Äthanol-Lösung (5%) während drei aufeinanderfolgender Tagen injiziert, und die Tiere werden 72 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet.

Die uterotrophische Wirksamkeit der drei in der Übersicht angegebenen Di-Äther ist etwa 200mal schwächer als die des 17beta-Oestradiols.

Dagegen stellt man fest, daß bei der kastrierten weiblichen Ratte die uterotrophische Aktivität nicht eine Funktion der Kettenlänge des Substituenten in 3-Stellung ist.

Bei Verlängerung verhalten sich die drei Äther wie schwache östrogene, denn ihre uterotrophische Wirkung verringert sich wie beim Oestriol, wenn das Uterusgewicht das 2- bis 2,5fache des Vergleichsgewichts erreicht hat, während man mit starken östrogenen, wie dem Oestradiol, das 6fache des Uterusgewichts der Vergleichstiere erhalten kann.

Hieraus ergibt sich, daß die doppelte Verätherung des 17beta-Oestradiols in 3- und 17-Stellung zu Substanzen führt, deren östrogene Aktivität sehr gering beim Tier und Null beim Menschen ist, und zwar bei Dosierungen, die sehr weit über therapeutisch wirksamen Dosen liegen.

Das zweite experimentelle Faktum, welches die obengenannten Di-Äther des Oestradiols auszeichnet, ist ihre verhältnismäßig starke Wirkung bei dem Test von d'Allen und Doisy, wenn sie auf die Haut von weiblichen Whistar-Ratten in alkoholischer Lösung bei 95° verabreicht werden.

Durch diese Verabreichungsweise wird der Oestrus bei der kastrierten weiblichen Ratte bei einer Dosis von 1,5 μg ± 0,5 an 3-Propyloxy-l 7beta-methyloxyoestratrien und an S-Butyloxy-nbeta-methyloxyoestratrien erhalten, während das Oestradiol bei 0,6 μg aktiv ist, wenn es unter genau denselben experimenteilen Bedingungen auf die Haut aufgebracht wird. Wenn man das Verhältnis »Aktivitätsschwelle bei kutaner Aufbringung/Aktivitätsschwelle bei subkutaner Injektion in öliger Lösung« bestimmt, so erhält man für das Oestradiol einen Wert nahe bei 1, für das 3-Propyloxy-l 7beta-methyloxy-oestratrien einen Wert von 80 und für das S-Butyloxy-nbeta-methyloxyoestratrien einen Wert von 150.

Wenn man die Kette in 3-Stellung verlängert, wird das Verhältnis kleiner, und fällt auf etwa 10 für den S-Hexyläther-Hbeta-methyläther des Oestradiols.

Dieses unerwartete Verhalten der Di-Äther des Oestradiols könnte durch ein in der Derma von Ratten anwesendes Enzym erklärt werden, welches die Eigenschaft hat, die Äther des Oestradiols zu hydrolisieren, welches jedoch in den anderen Geweben des Tieres fehlt. Diese Hypothese erklärt die sehr schwache Wirkung der Di-Äther in dem Test von d'Allen und Doisy, wenn sie injiziert werden, und die verhältnismäßig erhöhte Wirkung, wenn die Stoffe auf die Haut aufgebracht werden.

Ein anderes unerwartetes und für die Di-ätheroxyde des Oestradiols charakteristisches Phänomen muß ebenfalls beachtet werden: Wenn man die Menge des 3-Propyloxy-l7beta-methyloxy-oestratriens oder des 3-Butyloxy-17beta-methyloxy-oestratriens von 1 auf 5 μg bringt, stellt man keine nennenswerte Verlängerung der Dauer des Oestrus fest, welche unterhalb von 24 Stunden bleibt. Demgegenüber bewirkt das 17beta-Oestradiol bei einer Dosis von 5 μg, wenn es in äthanolischer Lösung auf die Haut des Tieres aufgebracht wird, einen Oestrus mit einer mittleren Dauer von 5 Tagen.
Man kann diese Resultate dadurch erklären, daß

auf Grund der Sättigung an Enzym die Menge an 17beta-Oestradiol, die in der Derma durch Hydrolyse der Ätheroxyde freigesetzt wird, relativ konstant ist, während die auf die Haut aufgebrachten Dosen zwischen 1 und 5 μg variieren; obwohl das so freigesetzte Hormon eine verhältnismäßig bedeutende Konzentration in der Derma erreicht, bleibt diese Konzentration nichtsdestoweniger ungenügend um eine bedeutende allgemeine Wirkung zu haben.

Mit anderen Worten, wenn man die Hydroxylgruppe in 17-Stellung mit einem Methyl- oder Äthylrest und die Hydroxylgruppe in 3-Stellung mit einem Propyl- oder Butylrest veräthert, erhält man eine verhältnismäßig starke Aktivität in situ (intradermisch) welche jedoch auf den Gesamtorganismus ohne Bedeutung bleibt. Diese allgemeine Wirkung reicht jedoch aus, um bei der kastrierten weiblichen Ratte mit einem Bruchteil eines Mikrogramms an 17beta-Oestradiol einen vaginalen Oestrus auszulösen.

Diese doppelte Verätherung ermöglicht daher die Wirkung des 17beta-Oestradiols in Richtung auf das Epithelgewebe zu beschränken und hierauf gründet sich die Erfindung, sowie die therapeutischen Indikationen, die sich daraus ergeben.

Es läßt sich somit folgende Bilanz aufstellen, wobei insbesondere auf die pharmakologischen Versuche Bezug genommen wird, die mit dem 3-Propyloxy-17beta-methyloxy-oestradiol (Verbindung Nr. 1) durchgeführt wurden:

I. Gonadenhemmende Wirkung

Die Verbindung Nr. 1 ist bei Injektion beinahe 80mal weniger gonadenhemmend als das Äthinyl-Oestradiol bei Injektion, und bei oraler Verabreichung beinahe 20mal weniger gonadenhemmend als derselbe Standard.

Die Methode besteht darin, das Ausmaß der Inhibierung des Hodengewichts junger Ratten (sowie der androgenen Potenz) in Abhängigkeit der Verabreichung einer möglicherweise gonadenhemmenden Substanz zu ermitteln. Die Resultate werden in DE₅₀ ausgedrückt, welches die Dosis ist, die bei dem behandelten Tier eine Verringerung des Hodengewichts um 50% bewirkt, bezogen auf die Hoden von Vergleichstieren.

Die Behandlungen werden täglich durchgeführt und dauern 14 Tage; sie werden subkutan oder auf oralem Wege verabreicht, wobei alle Produkte in identischem Volumen in denselben Verdünnungsmittel gegeben werden.

Die DE₅₀ Gonaden-Hemmung der geprüften Substanz wird mit der analogen DE₅₀ von Vergleichssubstanzen verglichen: Beispielsweise Äthinyl-Oestradiol.

Auf subkutanem Weg

Die DE₅₀ der Substanz 1-015 ist 19 μg/Tier/Tag. Die DE₅₀ von Äthinyl-Oestradiol ist 0,25 μg/
Tier/Tag.

Auf oralem Weg

Die DE₅₀ der Substanz 1-015 ist 20 μg/Tier/Tag. Die DE₅₀ von Äthinyl -Oestradiol ist 1,2 μg/
Tier/Tag.

II. Anti-seborrhoische Wirkung

Man weiß, daß die Androgene gewisse Modifikationen mehrerer kutaner Parameter auslösen (Entwicklung und Sekretionsaktivität der Talgdrüsen z. B., oder Vermehrung des epidermischen Epithels), während die Kastration und die östrogene dieselben Parameter in der entgegengesetzten Richtung beeinflussen.

Diese Prinzipien haben als Grundlage für eine Methodologie gedient, welche für die feinste und empfindlichste (liable) von all denen gehalten wird, welche eine antiseborrhoische Wirkung einer gegebenen Substanz deutlich machen können (E b 1 i η g) F. J. — J. embryol. Exp. Morph. 1957,5,1: 74 bis 82 und seitdem zahlreiche andere Publikationen).

Diese Methode benützt die kastrierte männliche Ratte, welcher man nach 3 bis 4 Wochen Ruhe am Tag Null ein Pellet implantiert, das 12 mg Testosteron enthält.

Es wurden beliebige Gruppen gebildet. Am Tag Acht wurden die Tiere in einer 10%igen Natriumlauf ylsulfatlösung gebadet, und dann unter einem warmen Luftstrom getrocknet. Sie wurden erneut am Tag Neun gebadet und nach dem Trocknen wurde eine Haarprobe entnommen, gewogen und in Äthyläther abgelegt. Am Tage Siebzehn wurde eine zweite Haarprobe entnommen.

Zur Zeit Null am Tag Siebzehn erhielten alle Tiere eine intraperitoneale Injektion von Colchicin. Um 5 Uhr desselben Tages wurde jedes Tier getötet, und es wurde sofort Haut entnommen. Ebenso wurden die Samenbläschen und die Prostata ventrale entnommen und gewogen.

Vom Tag Null bis zum Tag Siebzehn erhielten alle Tiere, die keine Vergleichstiere waren, eine tägliche Behandlung. Die folgende Tabelle, die die Resultate zusammenfaßt, trägt der Verteilung in drei Vergleichsund sechs Behandlungsgruppen Rechnung.

P. V. (mg)	V. S. ■ (mg)	®= Dos./CTier/T. x = p <0,05 xx = ρ <0,01 xxx = ρ <0,001 '	SEBUM mg/g/Tag	Zahl der Mitos. in den Drüsen	Zahl der Mitos. im Epith.	Zahl der Kerne d. schaum. Zellen	Dicke d. epid. Epith.	Fette (Sebum) mg/g/Tag	Zahl Mitos. g7₂cm	Fette
386,9 6,2 164	480,1 xxx 5,9 xxx 215,5	Vergleich normale kastrierte kastrierte + Testo	0,73 0,51 xx 0,88	33,6 12,3 χ 26,6	76,1 44,0 67,6	133,9 94,9 xxx 129,5	13,5 11,5 xx !3,6	0,73 0,51 0,88	33,6 12,3 26,6	» r-i ■ IU Mitos.
21,7 41,5 33,1

T. = Tag.

Fortsetzung

	V. S.	®= Dos./Tier/T.	SEBUM	Zahl der	Zahl der	Zahl der	Dicke d.	Fette	Zahl	^Fette ίο³
P. V.	(mg)	χ = ρ <0,05	mg/g/Tag	Mitos.	Tviitos	Kerne d.	epid. Epith.	(Sebum) mg/g/Tag		Mitos.
(mg)		χχ = ρ <0,01 χχχ = ρ < 0,001		in den Drüsen	im Epith.	schaum. Zellen			jMiitos. g'/acm
		Kastriert + Testo
	166,8 χχ	steron	0,64 χ				9,8 xxx	0,64		20,5
159,2	230,5	+ E₂ H^g®s.c.	0,515 xx	31,2	65,0	101,6 xx	7,3 xxx	0,515	31,2	18,8
133,4 χ	242,2	+ E₂ 30μg®S.C.	0,59 χ	27,4	31,7 xx	78,6 xxx	8,9 xxx	0,59	27,4	26,6
156,1	2473»	+ 1 30 (Ig® s. c.	0,43 xxx	22,2	53,5	74,4 xxx	8,7 xxx	0,43	22,2	19,6
160	317,3 χχχ	+ 1 90^g®s.c.	0,34 xxx	22,0	42,0	75,4 xxx	5,8 xxx	0,34	22,0	24,1
177,3	210	+ 1 270μg®s.c.	0,70 ns	14,1 χ	29,9 xx	61,9 xxx	10,6 xxx	0,70	14,1	40,7
158,6	+ 1 30 (ig®p.c.	17,2 ns	32£ χ	111,5 ns	17,2

E₂ = 17-beta-Oestradiol;
s. c. = subkutan;
p. c. = perkutaner Weg (kutane Verabreichung des Produkts in alkoholischer Lösung).

T. = Tag.

1. Das Sebum nimmt bei der Kastration ab und wird mit der Implantation des Testosterons wieder hergestellt, obwohl dieses die Höhe der androgenen Potenz nicht wieder herstellt; es nimmt ab mit E₂ um 27% bei 10 γ und um 41% bei 30 γ, wobei diese letztere Dosis die »Antwort« der androgenen Potenz auf das Pellet neutralisiert; es nimmt ab mit der Verbindung Nr. 1 bei subkutaner vergleichbarer Verabreichung, und zwar sehr progressiv mit den Dosen, wenig bei perkutaner Verabreichung.

2. Die Zahl der Mitosen in den Zellen der Talgdrüsen nimmt ab bei der Kastration und nimmt wieder zu bei Zugabe von Testosteron. Sie nimmt nicht ab bei Zugabe von E₂ bis zu 30y/Tag (subkutan), nimmt jedoch ab mit 270 μg der Verbindung I subkutan.

3. Die Zahl der Mitosen in den Epithelzellen nimmt ab bei der Kastration und steigt wieder bei Zugabe von Testosteron; sie nimmt ab bei der Zugabe von E₂ in einer Dosis von 30 μg;

4. Die Zahl der Kerne der schaumigen Zellen nimmt ab bei der Kastration und wieder zu bei Zugabe von Testosteron. Sie nimmt ab bei Zugabe von E₂, und zwar proportional der Dosierung.

5. Die Dicke des Epithels nimmt ab bei der Kastration und wieder zu mit Testosteron. Sie nimmt proportional zur Dosierung ab mit E₂. Sie nimmt mit der Verbindung I von 30y an perkutan weniger ab, und subkutan wohl mehr.

6. Das Verhältnis von Sebum zu der Zahl der Mitosen in den Drüsen wird kleiner mit E₂ durch ausschließliche und proportional zur Dosierung verlaufende Verringerung von Sebum; es verringert sich ebenso mit der Verbindung I, subkutan. Mit der Verbindung I perkutan nimmt die Zahl der Mitosen ab, nicht jedoch die Sebum-Menge; in den beiden letzteren Fällen nimmt das Verhältnis zu.

Schlußfolgerung

Das Verhalten der Verbindung Nr. 1 (3-Propyloxy-17beta-methyloxy-oestradiol) ist qualitativ dem von E₂ analog, jedoch ist es quantitativ überlegen (intensivere Wirkung bei gleicher Dosis).

Außerdem hat die Verbindung I subkutan die östrogene Wirkung von 5% von E₂, was weiter die Überlegenheit der Verbindung I gegenüber E₂ zeigt.

Diese Tatsachen werden beim Menschen bestätigt, da die beiden obenerwähnten Di-Äther keine feminisierende Wirkung besitzen, wenn sie auf die Haut aufgebracht werden in einem Träger vom Typ öl in Wasser oder umgekehrt oder in einem Wasser-Alkoholgemisch, oder in öliger Lösung bei einer 20 mg überschreitenden täglichen Dosierung und sogar nach Behandlungen von 6 Monaten bei täglicher Anwendung. Dasselbe ist der Fall, wenn diese Produkte pulverisiert in Perhydrosqualen auf die Nasen- oder Mundschleimhäute, in äthanolischer oder wäßrigäthanolischer Lösung auf die Kopfhaut aufgebracht oder schließlich in Form einer Creme oder gynäkologischer Kapseln in die Vagina eingeführt werden.

Dagegen haben diese beiden Äther, ebenso wie ihre in 17beta-Stellung einen Äthyloxyrest aufweisenden Derivate eine starke trophische Wirkung auf die Haut, die Kopfhaut und die Schleimhäute sowie eine bedeutende anti-seborrhoische Wirkung. Man kann so die hauptsächlichen therapeutischen Anwendungen dieser Di-Äther zusammenfassen:

1. Dermische Affektionen

Akne, Seborrhoe, Atonie, Deshydratation und alle anderen Alterstransformationen der Haut.

2. Gynäkologische Affektionen

Die Di-Äther haben eine starke trophische Wirkung auf die vaginale Schleimhaut, ohne auf die Sekretion des Cervixschleims zu wirken. Diese Wirkung kann bei der Behandlung verschiedener Arten von Vulvitis und Vaginitis, und zwar sekundär infizierten, benützt werden; ferner bei der Stimulation der Vernarbung nach chirurgischen und geburtshilflichen Wunden; bei vaginalem Unbehagen und bei Dyspareunie durch orale Kontrazeption und im Klimakterium usw. Die Steroide gemäß der Erfindung können gegebenenfalls mit fungiziden und/oder bakteriziden und/oder antiparasitären Mitteln kombiniert werden.

3. Hals-Nasen-Ohren-Affektionen

Infektionen (in Verbindung mit einem Antibiotikum), Atrophie der Nasenschleimhaut, pseudo-allergische Zustände der oberen Atmungsschleimhäute, Mundgeruch, Stomatitis, Angina.

4. Seborrhoe der Kopfhaut, mit oder ohne
Haarausfall

Die oben beschriebenen Äther wirken ebenfalls auf die Geschmeidigkeit und Qualität der Haare ein und nicht nur gegen die seborrhoische Hypersekretion.

309 534/524

10

20

25

Die obengenannten Verbindungen können in verschiedenen geigneten Formen verabreicht werden, z. B.:

I. für dermische Affektionen kann das Mittel in Form einer Creme, als Pomade oder Gelee, als Emulsion in kontinuierlicher öliger oder wäßriger Phase, in üblichen oder geeigneten bekannten Trägern hergestellt werden, oder aber auch zur oralen Verabreichung in Form von Pastillen oder Perlen, die das Produkt gelöst in Olivenöl enthalten.

Beispiel einer Formula einer dermischen Creme

Di-Äther-Oxyde des Oestradiols 2 g

Perhydrosqualen 30 g

Bienenwachs 10 g

Vaseline 20 g

Sesquioleat des Sorbitans 3 g

Natrium-Borat 0,65 g

Para-Hydroxybenzoat von

Methylnatrium (Para-• hydroxybenzoate de methyl

sode) .· 0,1 g

Para-Hydroxybenzoat von

Propylnatrium (Para-

hydroxybenzoate de propyle

sode) 0,05 g

II. Für die gynäkologischen Affektionen kann das Mittel in verschiedenen, für diesen Verwendungszweck zulässigen Formen hergestellt werden wie z.B.: Eiförmig, und zwar trocken oder mit Glycerin; als gynäkologische Kapseln, Schaum, als Aerosol, Verband, Flüssigkeit zum Einflößen bzw. Einträufeln usw.

Beispiel

Di-Äther von Oestradiol 2 g

Triglyzeride von Fettsäuren 40 g

Mono- und Diglyzeride der

Palmitin- und Stearinsäure 10 g

Soja-Lezithin 5 g

Mono- und Dioleat des Glyzerins 13 g

III. Für die Hals-Nasen-Ohren-Affektionen kann das Mittel in Form einer Lösung zum Einträufeln oder Einflößen oder in Form von Aerosolen, mit einem wäßrigen oder öligen Träger hergestellt werden.

Beispiel

Di-Äther von Oestradiol Ig

Perhydrosqualen 100 g

Eucalyptol 0,5 g

Freon 12, ausreichende Menge

(qs) für ein Sprühflakon bzw.

ein unter Druck stehendes Flakon

IV. Für die Kopfhaut kann das Mittel in Form einer alkoholischen, hydro-alkoholischen, Glyzero-alkoholischen, lipo-alkoholischen Lotion oder in Form verschiedener Emulsionen hergestellt werden usw.

Es kann mit anderen Worten in allen Arten bekannter oder üblicher Träger angewandt werden, die für ihre Verträglichkeit bei Anwendung auf die Kopfhaut bekannt sind.

Beispiel A

Di-Äther des Oestradiols Ig

Ester einer Fettsäure mit

Oxyäthylen-Verzweigung ...... 30 g

Wasser 20 g

Äthanol bei 90° 49 g

Beispiel B

Di-Äther des Oestradiols Ig

Diisopropyladipinsäureester 20 g

Isopropylalkohol 60 g

Glyzerin 10 g

Wasser 9 g

Beispiel C .,

Di-Äther des Oestradiols Ig

Ester einer Fettsäure mit

verzweigter Kette 10 g

Äthanol bei 90° 89 g

45 In all den obigen Beispielen kann die Konzentration an Oestradiol-Äther von 0,5 bis 5% variieren, wobei davon ausgegangen wird, daß das bevorzugte Ätheroxyd, das insbesondere in den pharmazeutischen Formehi angewandt wird, die Verbindung Nr. 1 ist.

Zum Schluß werden die klinischen Untersuchungen beschrieben, die mit der Verbindung Nr. 1 durchgeführt wurden, die mit der Code Nr. 1-015 bezeichnet wurde.

A. Dermatologie

a) In einem ersten Versuch wurde eine Creme täglich oder zweitägig verabreicht, die 1 bis 2% 1-015 enthielt. Es wurden 61 Patienten beiderlei Geschlechts und aller Altersgruppen behandelt, die entweder dermo-epidermische Alters-Manifestationen oder seborrhoische Diathese-Beschwerden zeigten.

Die Resultate wurden an Hand der Reaktionen beurteilt, die von 86 pathologischen Symptomen aufgezeichnet wurden. Sie sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. -

	Zahl der Fälle	Sehr gut	Gut	Mittel	Kein Erfolg
Seborrhoe 35/46 vorteilhaft = 76,08% 23/46 sehr gut und gut = 50% Akne 16/26 vorteilhaft (61,5%) 9/26 sehr gut und gut (34,6%)	46 33F 13H 26 22F 4H	5 5F OH l(F)	18 12F 6H 8 6F 2H	12 8F 4H 10 8F 2H	11 8F 3H 7 7F OH
F = Frau. H = Mann.

Fortsetzung

	Zahl der Fälle	Sehr gut	Gut	Mittel	Kein Erfolg
Präepitheliomat	7	0	l(H)	4	2
Keratosen; Epithelioma Paget	4F 3H			3D IH	IF IH
Seborrhoische Warzen	4(F)	1	0	2	1
Kraurosis Vulvae	3	0	0	3	0
Total	86	7	27	31	21

20

F = Frau.
H = Mann.

b) In einem zweiten Versuch wurde derselbe Cremetyp an 83 Personen beiderlei Geschlechts im Alter von 13 bis 47 Jahren verabreicht, die alle seborrhoischen Manifestationen mit oder ohne Akne zeigten.

Die Behandlungen wurden ebenfalls täglich durchgeführt; die tatsächlich von den Kranken täglich aufgenommenen Dosen an aktiver Substanz konnten berechnet werden: Sie variierten von 3,3 bis 26 mg pro Tag, wobei die sehr große Mehrheit der Patienten (103 Heilungen bei 128) 7 bis 13 mg pro Tag erhalten hatten.

Die Behandlungen dauerten

weniger als 6 Wochen bei 13 Kranken,
zwischen 2 und 3¹I₂ Monaten bei

25 Kranken,
zwischen 4 und 6V₂ Monaten bei

28 Kranken und
zwischen 7 und 12 Monaten bei

17 Kranken.

Es ist zweckmäßig gleich festzuhalten, daß trotz der angewandten Posologien und der sehr ausgedehnten Dauer bei den meisten Behandlungen, keine der 53 Frauen und jungen Mädchen Störungen des Zyklus zeigte und keiner der 30 Männer über Störungen der Libidio oder andere östrogene (Gynäkomastie) oder anti-androgene Zeichen klagte.

Die folgende Tabelle bringt eine Zusammenfassung der Gesamtergebnisse dieser Versuche.

30

35

40

Wert der Ergebnisse	Sehr gut	Gut	Gut genug oder be friedigend	mittelmäßig
Zahl der Fälle ..	21	13	9	13

Unter den diesen Versuchen ausgesetzten Kranken hatte eine beträchtliche Anzahl vorher andere Behandlungen erhalten, die größtenteils als wirksam galten (antikonzeptionelle, antibiotische, gonadotrophine, serologische Behandlungen in kleinen Dosen, usw).

In 15 Fällen einer solchen vorhergehenden therapeutischen Behandlung wurde die Creme 1-015 19mal angewandt.

Sie hat 5mal zum Erfolg geführt, davon 3mal ausgezeichnet und hatte 14mal keinen Erfolg; bei fünf bei anderen Behandlungen erfolgten Rückfällen konnten mit der Creme 1-015 2mal einwandfreie Erfolge erzielt werden; in elf Fällen unvollständiger Resultate mit anderen Therapeutika hat die Creme 1-015 die Heilung 8mal vollendet.

B. Gynäkologie

Es wurden 50 Kranke behandelt mit dem Ziel, die trophische Wirkung der Substanz 1-015 auf dem Niveau des vulvo-vaginalen Epithels zu bestätigen und das Ausmaß der eventuell östrogenen Wirkung dieses Steroids zu bestimmen, wenn es in Kontakt mit einem empfindlichen Empfänger angewandt wird.

Das Mittel wurde sowohl in Form einer Creme, und zwar identisch mit solchem wie sie in der Dermatologie gebraucht werden, angewandt, als auch in Form von gynäkologischen Gelatinekapseln, die mit einer Emulsion gefüllt sind, welche entweder 5 mg pro Kapsel (Formula B) oder 10 mg pro Kapsel (Formula A) enthält.

In der folgenden Tabelle sind die Resultate der ersten Versuchsreihe zur gynäkologischen Behandlung in Abhängigkeit von den Indikationen wiedergegeben :

Wert der Ergebnisse	Keinen	Befriedigend oder gut aber nicht revidiert
Zahl der Fälle ..	17	3

Die Gesamtergebnisse sind:

günstig in 46 Fällen (61%), von denen 34 unbestreitbar hervorragend sind (44,7%);

ungünstig in 30 Fällen (39,4%), von denen 17 absolut kein Erfolg sind (22%).

Es ist festzustellen, daß in all diesen Fällen sich die Krankheit seit Monaten und am häufigsten seit vielen Jahren entwickelte.

Indikationen	Sehr gut , oder gut	Mittel	Keine	Gesamt
₅₅ Trophische
Vaginitis	28			28
Dyspareunie, nicht
bei Menopause..	3	1		4
Vernarbung nach
⁶⁰ Elektro-
koagulation ....	8		1	9
Vernarbung nach
Episiotomie ....	6			6
g₅ Andere gynäko
logische Eingriffe	3			3
Gesamt	48	1	1	50
Infektiöse Vaginitis	3	■ 3	6	12

östrogene Wirkungen sind praktisch keine festzustellen, da es zu keiner Sekretion von Cervixschleim kam und die Modifikation der cytohormonalen Formern des vaginalen Epithels unbedeutend war.

Eine Beobachtung zeigt besonders den Unterschied,· der bei dem untersuchten Steroid besteht zwischen seinen hervorragenden trophischen Wirkungen einerseits und andererseits seinen kaum angedeuteten und keineswegs progressiven hormonalen Wirkungen, weder bei den Dosen noch bei der ausgedehnten Durchführung der Behandlung.

Es handelte sich um eine trophische Vaginitis, wobei die Retraktion nur den Durchgang eines Fingers gestattete und wo es zu einer Sekundärinfektion kam.

Nach 4monatiger Anwendung der dermatologischen Creme, und zwar einmal täglich die ersten beiden Monate, dann einmal alle 2 Tage, wurde die Vagina durchlässig für zwei Finger und ließ sexuelle Beziehungen zu. Die Infektion verschwand spontan ohne weitere Behandlung. Trotz dieser Entwicklung hat man nach 4 Monaten nur 5 von 100 Hautzellen mit pyknotischem Kern gefunden (an Stelle von 0 vor der Behandlung).

Was schließlich die genital aktiven Frauen betrifft, so wurde niemals eine Störung des menstrueilen Zyklus nach gynäkologischer Behandlung mit 1-015 beobachtet.

Claims

Patentansprüche:

1. Diäther des Oestradiols, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

Q-R₁

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe chemischer Verbindungen mit eingentümlichen Eigenschaften, die sich insbesondere zur Verwendung in der Humanmedizin eignen.

Diese Verbindungen sind die Di-Äther des 17beta-Oestradiols der allgemeinen Formel