DE69812433T2

DE69812433T2 - Anti-estrogene steroide, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendungen davon

Info

Publication number: DE69812433T2
Application number: DE69812433T
Authority: DE
Inventors: Masato Tanabe; H. Richard PETERS; Wan-Ru Chao; Ling Jong
Original assignee: SRI International Inc; Stanford Research Institute
Current assignee: SRI International Inc
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-23
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2018-12-24
Also published as: EP1847548A2; IL136972A0; US20020032181A1; NO20003254D0; EP2305694A3; AU2010499A; BR9814435A; CN101130567B; US6281205B1; EP1310509A3; HUP0100136A2; RU2233288C2; EP1847548A3; CN1291196A; JP2001525855A; KR100464739B1; CA2281844A1; EP2305694A2; JP2007031446A; EP1310509B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Steroidhormone und spezieller neue Steroide, die als anti-östrogene Mittel brauchbar sind. Die Erfindung betrifft zusätzlich Verfahren zur Behandlung verschiedener Krankheiten unter Verwendung der neuen Verbindungen, insbesondere Bedingungen oder Störungen, die östrogen-abhängig sind, d. h. östrogen-induziert oder östrogen-stimuliert sind, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der neuen Verbindungen enthalten.
Hintergrund
Brustkrebs ist eine der weitest verbreiteten Krebstypen, und epidemiologische und klinische Untersuchungen zeigten, daß etwa ein Drittel der Brusttumore östrogenabhängig ist. Dies bedeutet, daß Östrogene für das Wachstum solcher Brusttumore sowohl bei Prämenopause- als auch Postmenopause-Patienten erforderlich ist. Bei Postmenopause-Frauen, bei denen Brustkrebs am häufigsten auftritt, sind die Brusttumorkonzentrationen von Östron und Östradiol bedeutend höher als die Blutöstrogenspiegel. Obwohl Rückhaltung von Östrogenen in Brusttumoren durch Bindung mit hoher Affinität zu Proteinen an den Gehalten der Östrogene in Tumoren Teil hat, sind Östrogenkonzentrationen in der Brust höher als Plamaspiegel in Brustkrebspatienten ungeachtet dessen, ob ihre Tumore östrogenrezeptor-positiv (ER+) oder rezeptor-negativ (ER-) sind. In situ-Bildung von Östrogen aus biosynthetischen Östrogenvorläufern in Tumoren macht, wie heute bekannt, einen größeren Anteil an dem Östrogengehalt von Brusttumoren aus.
Zahlreiche andere östrogenabhängige Bedingungen, Störungen und Erkrankungen wurden auch identifiziert einschließlich, aber nicht ausschließlich Eierstock-, Uterus- und Pankreaskrebs, Galaktorrhoe, McCune-Albright-Syndrom, bösartige Brusterkrankung und Endometriose.
Östrogene Effekte werden durch spezielle Rezeptoren vermittelt, die in dem Kern von östrogenabhängigen Zellen lokalisiert sind. Der Rezeptor enthält einen hormonbindenden Bereich für die Bindung von Östrogen, Transkription aktivierende Bereiche und einen DNA-bindenden Bereich. Die Bindung des Rezeptor-Hormonkomplexes auf Östrogen reagierende Elemente (DER's) in der DNA von Zielgenen ist erforderlich zur Regulierung der Gentranskription.
Arzneimittel, die kompetitiv Östrogenbindungen an seinen Rezeptor blockieren, genannt Antiöstrogene, können die stimulierenden Wirkungen des Hormons auf Zeltwucherung hemmen und sind daher brauchbar bei der klinischen Behandlung von Brustkrebs. Klinisch reagieren östrogenrezeptorpositive Tumore mit einer höheren Frequenz auf Antiöstrogene als dies Tumore ohne einen signifikanten Gehalt an Rezeptoren tun.
Antiöstrogene Arzneimittel fallen in zwei chemische Klassen: nicht-steroide und steroide. Das nichtsteroide Antiöstrogen Tamoxifen (Nolvadex^®) wurde als eine verbundene Behandlung für Brustkrebs nach der Chemotherapie oder Strahlungstherapie verwendet. Tamoxifen selbst zeigt östrogene Aktivität in reproduktivem Gewebe, führt zu einer erhöhten Gefahr an Endometriumkrebs und möglichem Wiederauftreten von Brustkrebs nach lang dauernder Therapie. Außerdem verhält sich Tamoxifen nur wie ein Teilagonist im Uterus.
Bis heute wurde wenig Arbeit bei der Entwicklung selektiver kompetitiver Antagonisten von Östrogen aufgewendet. Einige steroide Antiöstrogene wurden synthetisiert, die keine östrogene Aktivität haben. Eingeschlossen unter diesen sind ICI 164,384, ICI 182,780 und RU 58668, siehe zum Beispiel: Wakeling et al., J. Steroid Biochem. 31: 645–653 (1988), welches zu ICI 164,384 gehört; Wakeling et al., Cancer Res. 51: 3867–3873 (1991) und Wakeling et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 37: 771-774 (1990), welches zu ICI 182,780 gehört, und Van de Velde et al ., Ann. N.Y. Acad. Sci. 761: 164-175 (1995), Van de Velde et al., Pathol. Biol. 42 : 30 (1994) und Nique et al., Drugs Future 20: 362-366 (1995), welches zu RU 58668 gehört. Leider sind diese Arzneimittel nicht oralaktiv und müssen in hohen Dosierungen intramuskulär verabreicht werden. Außerdem ist die Herstellung dieser Arzneimittel arbeitsaufwendig, erfordert eine komplizierte, 14–16 stufige Synthese mit sehr niedrigen Gesamtausbeuten. Potente steroide Antiöstrogene, die oral aktiv sind, wurden noch nicht entwickelt oder kommerzialisiert, obwohl der nicht-steroide gemischte Agonist/Antagonist „Raloxifen" derzeit erhältlich ist.
Demnach ist die vorliegende Erfindung auf neue steroide Mittel gerichtet, die extrem wirksame antiöstrogene Mittel sind, d. h. kräftige Antagonisten von Östrogen im Brust- und/oder Uterusgewebe. Die Erfindung repräsentiert somit einen signifikanten Vorteil in der Technik, besonders bei der Behandlung von Brustkrebs und anderen Erkrankungen und Bedingungen, die durch die Anwesenheit von Östrogenen potenziert werden.
Wichtigennieise zeigt eine Reihe der Verbindungen nach der Erfindung, die potente, oral aktive Mittel sind, gewebeselektive Pharmakologie. D. h., die Verbindungen sind brauchbar als gewebe-selektive Östrogenagonisten/Antagonisten, die auch als „selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren" oder „SERMs" bezeichnet werden. SERMs erzeugen günstige östrogenähnliche Effekte in einiger Hinsicht, insbesondere auf Knochen und Lipidstoffwechsel, während sie nichtsdestoweniger als Östrogenantagonisten in der Brust und/oder dem Uterus wirken. Das SERM-Profil kann von dem eines reinen Östrogens, wie 17β-Östradiol, unterschieden werden, welches sich wie ein Östrogenagonist in allen Geweben benimmt, und kann auch von jenem eines reinen Antiöstrogens unterschieden werden, welches ein Östrogenantagonistprofil in allen Gewebetypen zeigt.
Die folgenden Literaturstellen gehören zu einem oder mehreren Aspekten der Erfindung und können als solche interessant für den Fachmann als Hintergrund sein: US-Patentschrift 2,840,581 von Hogg et al, welche Östradiolderivate beschreibt, die in der 17-Position durch =CH-CH₂OH substituiert sind und östradiolähnliche Aktivität haben, die US-Patentschrift 3,536,703 von Colton et al., welche antimikrobielle Östradiolderivate beschreibt, die bei C-3 mit Methoxy und bei C-17 mit verschiedenen Gruppen einschließlich =C-CH₂NR₃ ⁺ substituiert sind (worin R Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl ist und worin zwei R-Gruppen eine zyklische Struktur bilden), die US-Patentschrift 3,716,530 von Krubiner et al., welche Steroide beschreibt, die verschiedene Substituenten in der C-17-Position enthalten, einschließlich eines Östradiolderivats, das bei C-17 mit =CH-CH₂S substituiert ist, worin X Halogen ist (als brauchbar als ein Zwischenprodukt in der Synthese von Progestationbildungen und Pilzvertilgungsmittel bezeichnet), Blickenstaff et al., Steroids 46 (4,5): 889–902 (1985), welches Östradiolderivate mit Substituenten in der 16-Stellung betrifft, die an den Steroidkern über eine Doppelbindung gebunden sind und als Teil einer Forschungsaufgabe bezüglich neuer Antikrebsmittel synthetisiert wurden, die französische Patentschrift 1,453,210, die Östradiolanaloge zeigt, welche in der 17β-Stellung mit -CH(CH₃)-O-(CH₂)₂NR'R'' substituiert sind, worin R' und R'' Alkyl oder Aralkyl sein können, das französische Spezialpatent für Medikamente Nr. M 3031, welches die Synthese von 3-Hydroxy-20α-methylaminoethoxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien betrifft, und Quian et al., J. Steroid Biochem. 29 (6): 657–664 (1988), welches die Wechselbeziehung zwischen der Substitution in der 17-Stellung von Östradiol und der möglichen anti-östrogenen Aktivität bewertet sowie Östradiolanaloge beschreibt, die in der 17β-Position mit -O-(CH₂)₂-NR₁R₂ substituiert sind, worin R₁ und R₂ Methyl, Ethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl sind (keine der Verbindungen erwies sich als mit anti-östrogener Aktivität).,
Außerdem diskutierten die folgenden Literaturstellen gewebe-selektive Antiöstrogene oder SERMs und können als solche von Interesse bezüglich der vorliegenden Erfindung sein, sowie auch die folgenden: Grese et al. (1998), „Synthese und Pharmakologie konformationeller restrikter Raloxifenanaloge: Hochpotente selektive Östrogenrezeptormodulatoren", J. Med. Chem. 41: 1272–1283, Bryant et al. (1998), «Selektive Östrogenrezeptormodulatoren: Eine Alternative für Hormonersatztherapie", J. Soc. for Exper. Biol. And Medicine, Seiten 45–52; Ke et al. (1998), „Die Wirkungen von CP-336, 156, ein neuer nicht-steroider Östrogenagonist/Antagonist an Knochen, Serum, Cholesterin, Uterus und Köperzusammensetzung bei Rattenmodellen", Endocrinology 139 (4): 2068–2076; und Kauffman et al. (1997), „Hypocholeresterolemische Aktivität von Raloxifen (LY 139481): pharmakologische Charakterisierung als ein selektiver Östrogenrezeptormodulator", J. Pharmacol. Experimental. Therap. 280 (1): 146–153. Bezug genommen werden kann auch auf die US-Patentschriften 5,447,941 von Zuckermann, 5,510,370 von Hock, 5,552,416 von Keohane, 5,578,613 von Bryant et al., 5,578,614 von Bryant et al., 5,593,987 von Cullinan et al., 5,610,167 von Cullinan, 5,641,790 von Draper, 5,646,137 von Black et al., 5,663,184 von Bryant et al. und 5,719165 von Dodge, von denen jede zu unterschiedlichen Verwendungen von gewebeselektiven Antiöstrogenen gehört, besonders zu Raloxifen.
Keine Literatur, die die Anmelden kennen, beschreibt jedoch Verbindungen, wie sie hier bereitgestellt werden. Nach bestem Wissen der Anmelden sind die Verbindungen und Verfahren nach der Erfindung bisher unbekannt und von dem Stand der Technik überhaupt nicht nahegelegt.
Beschreibung der Erfindung
Demnach ist es eine primäre Aufgabe der Erfindung, sich dem oben erwähnten Bedarf in der Technik zu widmen, indem man neue Steroidverbindungen bereitstellt, die als anti-östrogene Mittel brauchbar sind.
Es ist eine andere Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen zu schaffen, die anti-östrogen sind und verminderte östrogene Aktivität haben, wie durch den Grad der Hemmung bzw. den Grad der Stimulierung von östradiol-induzierter alkalischer Phosphatase-Aktivität in menschlichen Ishikawa-Zellen bestimmt werden kann.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, solche Verbindungen bereitzustellen, die im wesentlichen keine östrogene Aktivität haben, wie durch den oben erwähnten Test bestimmt werden kann.
Es ist noch ein anderes Ziel der Erfindung, solche Verbindung in der Form steroid-aktiver Mittel mit einem 1,3,5-Östradienkern, der vorzugsweise „17-Deoxy" ist, bereitzustellen.
Es ist noch ein anderes Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer Erkrankung, die östrogenabhängig ist, d. h. mit einem östrogen-induzierten oder östrogen-simulierten Zustand oder einer solchen Erkrankung, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer anti-östrogenen Verbindung, wie hier vorgesehen, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon zu bekommen.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Patienten mit einer Erkrankung, die östrogenabhängig ist, bereitzustellen, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer neuen Verbindung, wie sie hier bereitgestellt wird, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon umfaßt.
Weitere Ziele, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden teilweise in der folgenden Beschreibung aufgeführt und teilweise bei Studium der folgenden Ausführungen offenbar oder können durch die Praxis der Erfindung erlernt werden.
Bei einer Ausführungsform betrifft die Erfindung neue Verbindungen mit anti-östrogener Aktivität und reduzierter östrogener Aktivität, wie durch den Grad der Hemmung bzw. den Grad der Stimulierung von östradiol-induzierter alkalischer Phosphatase-Aktivität in menschlichen Ishikawa-Zellen bestimmt wird. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben einen 1,3,5-Östratrienkern und sind in der C-17-Position mit einem Molekularrest substituiert, der die Verbindungen wirksam für kompetitives Blockieren der Bindung von Östrogen an seinen Rezeptor macht. Von diesen sind die bevorzugteren Verbindungen die „17-Desoxy"-Verbindungen, d. h., in denen kein Sauerstoffatom direkt an die C-17-Position gebunden ist.
Nach einem Aspekt der vorliegenden Erfindung bekommt man ein 17-Desoxy-1,3,5-östratrien, das den Molekularrest

in der C-17-Stellung des Östratrienrestes enthält, worin
m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6 ist,
p eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 ist,
R²⁹ und R³⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl oder halogeniertes niedermolekulares Alkyl sind oder miteinander verbunden sind und einen Heterocycloalkylring bilden und
L ein fünf- oder sechsgliedriger zyklischer Rest ist, der aromatisch oder nichtaromatisch sein kann, gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus N, O und S und Kombinationen hiervon besteht, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, halogeniertem Alkyl, halogeniertem Alkenyl oder halogeniertem Alkoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano und Halogen besteht.
Nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung bekommt man 17-Desoxy-1,3,5-östratrien, das den Molekularrest

in der C-17-Stellung des Östratrienrestes enthält, worin
m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6 ist,
p eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 ist,
R²⁹ und R³⁰ niedermolekulares Alkyl sind oder miteinander verbunden sind und einen sechsgliedrigen Heterocycloalkylring bilden und
Q¹; Q²; Q³ und Q⁴ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Amino und Alkyl-substituiertem Amino besteht.
Nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung bekommt man eine Verbindung der Struktur der Formel (IIIa),

worin:
m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6 einschließlich ist, n 0 oder 1 ist,
p eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 einschließlich ist,
r2 eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung ist und, wenn r2 vorliegt, R¹ CR¹¹R¹² ist, worin
R¹¹ und R¹² Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl sind, und wenn r2 nicht vorhanden ist, R¹ Wasserstoff, Alkyl oder Halogen ist,
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Alkaryl, ONO₂, -OR¹³ und -SR¹³ besteht, worin R¹³ Alkyl, Acyl oder Aryl ist, R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Alkaryl, Cyano, -OR¹ ³ und -SR¹³ besteht, worin R¹³ wie oben definiert ist,
R⁴ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl ist,
R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, niedermolekularem Alkoxy, Halogen, Cyano, -CH₂CH=CH₂, -CHO, -NR¹⁴R¹⁵ und -(CH₂)NR¹⁴R¹ ⁵ besteht, wobei R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sein können und entweder Wasserstoff oder Alkyl sind oder zusammengenommen einen fünf- oder sechsgliedrigen Cycloalkylrest bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffheteroatom enthält,
R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Alkyl, Acyl, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Alkyl und – SO₂NH₂ besteht,
R⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Halogen, -NO₂, -CHO, -CH₂CH=CH₂, – NR¹⁶R¹⁷ und -(CH₂)NR¹ ⁶R¹⁷besteht, worin R¹ ⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Acetyl bedeuten,
R⁸ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxyl, -OR¹ ⁸ oder -SR¹⁸ besteht, worin
R¹⁸ niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Acyl oder Aryl bedeutet,
R¹⁰ Methyl oder Ethyl ist, R²³ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl ist und
R²⁴ und R²⁵ beide Wasserstoff sind oder beide Methylen sind, welche über eine kovalente Einfachbindung aneinander gebunden sind,
R²⁹ und R³⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl oder halogeniertes niedermolekulares Alkyl sind oder unter Bildung eines Heterocycloalkylringes miteinander verbunden sind, und
L ein fünf- oder sechsgliedriger zyklischer Rest ist, der aromatisch oder nichtaromatisch sein kann, gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S und Kombinationen hiervon besteht, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, halogeniertem Alkyl, halogeniertem Alkenyl, halogeniertem Alkoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano und Halogen besteht.
Die Erfindung schließt auch pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, Amide, Vorarzneimittel und andere Analoge und Derivate der gezeigten Verbindungen ein.
Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Erfindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit einer östrogenabhängigen Erkrankung. Wichtige Beispiele solcher Erkrankungen schließen Brust-, Uterus-, Eierstock- und Pankreaskrebs ein.
Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen nach der Erfindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit einer Erkrankung, die nicht östrogenabhängig ist, zum Beispiel von nicht östrogenabhängigen Krebsarten und besonders Krebs, der resistent gegen Mehrfacharzneimittel ist.
Bei eine weitern Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur Verwendung der neuen Verbindungen nach der Erfindung als anti-östrogene Mittel. Die neuen anti-östrogenen Verbindungen sind brauchbar bei der Behandlung von Patienten mit Erkrankungen, die östrogenabhängig sind, d. h. mit Zuständen oder Krankheiten, die östrogen-induziert oder östrogen-stimuliert sind. Wichtige Beispiele einer solchen Verwendung schließen die Behandlung von Brust-, Uterus-, Eierstock- und Pankreaskrebs ein. Die Verbindungen können auch in Verfahren zur Behandlung bestimmter Symptome und Erkrankungen verwendet werden, die nicht östrogenabhängig sind, wie nichtöstrogenabhängige Krebsarten und besonders Krebsarten, die resistent gegen Mehrfacharzneimittel sind.
Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen nach der Erfindung als gewebeselektive, anti-östrogene Mittel, d. h. als „SERMs", um Brusterkrankungen, Lungenerkrankungen, Hautatrophie, Vaginalatrophie, CNS-Störungen, Osteoporose zu behandeln oder zu verhindern, um die Knochenmasse zu steigern und/oder Knochenverluste zu hemmen, um Serum-Cholesterin und dergleichen zu vermindern.
Nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung bekommt man eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verabreichung eines anti-östrogenen Mittels, das eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 erläutert in graphischer Form die Wirkung einer repräsentativen Verbindung nach der Erfindung auf die Trabekular-Knochendichte bei Ratten mit Eierstockentfernung, bewertet wie in Beispiel 42.
2 erläutert in graphischer Form die Wirkung einer repräsentativen Verbindung nach der Erfindung auf die Pyridinolin- und Deoxypyridinolinspiegel im Urin bei Ratten mit entfernten Eierstöcken, bewertet wie im Beispiel 42.
3 erläutert in graphischer Form die Wirksamkeit einer repräsentativen Verbindung nach der Erfindung auf die Serumspiegel alkalische Phosphatasespiegel bei Ratten mit entfernten Eierstöcken, bewertet wie im Beispiel 42.
Ausführungsarten der Erfindung
Definitionen und Nomenklatur:
Bevor die vorliegenden Verbindungen, Zusammensetzungen und Methoden offenbart und beschrieben werden, sollte verstanden werden, daß diese Erfindung nicht auf spezielle Reagenzien oder Reaktionsbedingungen, spezielle pharmazeutische Träger oder spezielle Verabreichungsbestimmungen beschränkt sein soll, da diese natürlich variieren können. Es ist auch zu verstehen, daß die hier verwendete Terminologie nur zum Zwecke der Beschreibung spezieller Ausführungsformen dient und nicht den Schutzumfang beschränken soll.
Es muß festgestellt werden, daß, wie in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, die Einzahlform „ein", „eine" und „der, die, das" auch die Mehrzahl einschließt, es sei denn, daß der Kontext klar etwas anderes bestimmt. So enthält beispielsweise ein Hinweis auf „ein antiöstrogenes Mittel" Gemische von anti-östrogenen Mitteln, und der Bezug auf „einen pharmazeutischen Träger" schließt Gemische zweier oder mehrerei solcher Träger und dergleichen ein.
In dieser Beschreibung und den Ansprüchen, die folgen, wird Bezug genommen auf eine Anzahl von Begriffen, die als die folgende Bedeutung habend angegeben sein sollen.
Der Ausdruck „Alkyl", wie ei hier verwendet wird, bedeutet eine verzweigtkettige oder unverzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie auch Methyl-, Ethyl, n.-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, ter-Butyl-, Octyl-, Decyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl-, Eicosyl-Tetracosyl und dergleichen sowie Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Der Begriff „niedermolekulares Alkyl" soll eine Alkylgruppe von einem bis zu sechs Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten. Der Begriff „Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, meint einen zyklischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Begriff „Alkenyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine verzweigtkettige oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Doppelbindung enthält, wie Ethanyl, n-Propenyl, Isopropenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, Octenyl, Decenyl, Tetradecenyl, Hexadecenyl, Eicosenyl, Tretracosenyl usw. Bevorzugte Alkenylgruppen enthalten hier 2 bis 12 Kohlenstoffatome. Der Begriff „niedermolekulares Alkenyl" soll eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Der Begriff „Cycloalkenyl" soll eine zyklische Alkenylgruppe mit 3 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Der Begriff „Alkinyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine verzweigtkettige oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens einer Dreifachbindung, wie Ethinyl, n-Propinyl, Isopropinyl, n-Butinyl, Isobutinyl; Octinyl, Decinyl usw. Bevorzugte Alkinylgruppen enthalten hier 2 bis 12 Kohlenstoffatome. Der Begriff „niedermolekulares Alkinyl" soll eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Der Begriff „Alkylen", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine bifunktionelle verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen, n-Propylen, n-Butylen, n-Hexylen, Decylen, Tetradecylen, Hexadecylen usw. Der Begriff „niedermolekulares Alkylen" bedeutet eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff „Alkenylen", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine bifunktionelle verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens einer Doppelbindung, Ethenylen, n-Propenylen, n-Butenylen, n-Hexenylen usw. Der Begriff „niedermolekulares Alkenylen" bedeutet eine Alkylengnappe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff „Alkoxy", wie hier verwendet, bedeutet eine Alkylgruppe, die über eine endständige Einfachetherbindung gebunden ist. D.h., eine „Alkoxygruppe" kann als -O-Alkyl definiert werden, worin Alkyl wie oben definiert ist. Eine „niedermolekulare Alkoxy"-Gruppe soll eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Der Begriff „Acyl" wird in seinem üblichen Sinne verwendet, um einen Substituenten Alkyl-C-(O)- zu bezeichnen, worin Alkyl wie oben definiert ist. Der Begriff „niedermolekulares Acyl" bedeutet eine Acylgruppe, worin der Alkylrest der Gruppe 1 bis 6, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Der Begriff „Aryl", wie er hier verwendet wird, bedeutet, wenn nichts anderes angegeben ist, einen Aromaten, der 1 bis 3 aromatische Ringe entweder verschmolzen oder gebunden und entweder unsubstituiert oder mit ein oder mehreren Substituenten substituiert enthält, wobei diese Substituenten typischerweise aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus niedermolekularem Alkyl, niedermolekularem Alkoxy, Halogen und dergleichen besteht. Vorzugsweise enthalten Arylsubstituenten einen aromatischen Ring oder zwei miteinander verschmolzene oder aneinander gebundene aromatische Ringe. Der Begriff „Arylen" bedeutet eine bifunktionellen Aromaten, der ein bis drei aromatische Ringe enthält, welche mit ein oder mehr Substituenten, wie oben, substituiert sind. Bevorzugte Arylensubstituenten enthalten einen aromatischen Ring (zum Beispiel Phenylen) oder zwei miteinander verschmolzene oder aneinander gebundene aromatische Ringe (zum Beispiel Biphenylylen).
Der Begriff „Aralkyl" bedeutet eine Arylgruppe mit einem Alkylsubstituenten. Der Begriff „Aralkylen" bedeutet eine Arylengruppe mit einem Alkylsubstituenten.
Der Begriff „Alkaryl" bedeutet eine Alkylgruppe, die einen Arylsubstituenten hat. Der Begriff „Alkarylen" bedeutet eine Alkylengruppe, die einen Arylsubstituenten hat.
Der Begriff „heterozyklisch" bedeutet eine fünf- oder sechs-gliedrige monozyklische Struktur oder einen acht- bis elf-gliedrigen bizyklischen Heterozyklus. Die „heterozyklischen" Substituenten können hier aromatisch sein, brauchen dies aber nicht zu sein, d. h. sie können entweder Heteroaryl oder Heterocycloalkyl sein. Jeder Heterozyklus besteht aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei, typischerweise ein oder zwei Heteroatomen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, typischerweise Stickstoff und/oder Sauerstoff besteht.
Die Begriffe „Halo" und „Halogen" werden im herkömmlichen Sinne verwendet, um einen Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodsubstituenten zu bezeichnen. Die Begriffe „Halogenalkyl", „Halogenalkenyl" oder „Halogenalkinyl" (oder „halogeniertes Alkyl", halogeniertes Alkenyl" oder „halogeniertes Alkinyl") bezeichnen eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, worin wenigstens eines der Wasserstoffatome in der Gruppe durch ein Halogenatom ersetzt ist.
Der Begriff „Hydrocarbyl" wird in seinem herkömmlichen Sinne verwendet, um eine Kohlenwasserstoffgruppe zu bezeichnen, die Kohlenstoff und Wasserstoff enthält und aliphatisch, allzyklisch oder aromatisch sein kann oder eine Kombination von aliphatischen, allzyklischen und/oder aromatischen Resten enthalten kann. Aliphatische und allzyklische Hydrocarbylverbindungen können gesättigt sein oder eine oder mehrere ungesättigte Bindungen, typischerweise Doppelbindungen, enthalten. Die Hydrocarbylsubstituenten enthalten hier allgemein 1 bis 24 Kohlenstoffatome, typischer 1 bis 12 Kohlenstoffatome und können mit verschiedenen Substituenten und funktionellen Gruppen substituiert sein oder können so modifiziert sein, daß sie Ether-, Thioether-, -NH-, -NR, -C(O)-, -C(O)-Ound/oder andere Bindungen enthalten.
„Gegebenenfalls" meint, daß der anschließend beschriebene Zustand vorkommen kann, aber nicht vorkommen muß, so daß die Beschreibung Fälle einschließt, in denen der Umstand vorliegt, und Fälle, wo dies nicht zutrifft. Beispielsweise bedeutet der Ausdruck „gegebenenfalls substituiert", daß ein Nicht-Wasserstoffsubstituent vorliegen kann oder nicht vorliegt, und somit schließt die Beschreibung Strukturen ein, worin ein Nicht-Wasserstoffsubstituent vorliegt, und schließt außerdem Strukturen ein, worin ein Nicht-Wasserstoffsubstituent nicht vorliegt. Ähnlich bedeutet der Ausdruck „eine" gegebenenfalls vorliegende „Doppelbindung", wie durch eine gestrichelte Linie ---- angegeben, in der Formel hier, daß eine Doppelbildung vorliegen kann, aber nicht vorliegen muß und, wenn nicht vorhanden, eine Einfachbindung angegeben ist.
Die Begriffe „behandeln" und „Behandlung", wie hier verwendet, bedeuten eine Reduzierung der Stärke und/oder Häufigkeit von Symptomen, Ausschaltung von Symptomen und/oder der zugrundeliegenden Ursache, Verhinderung des Auftretens von Symptomen und/oder ihrer zugrundeliegenden Ursache und Verbesserung oder Heilung von Schäden. So schließt beispielsweise die vorliegende Methode eine „Behandlung" einer östrogenabhängigen Störung, wenn der Begriff hier verwendet wird, sowohl eine Verhinderung der Störung als auch eine Behandlung der Störung bei einem klinisch symptomatischen Patienten ein.
Unter den Begriffen „wirksame Menge" oder „pharmazeutisch wirksame Menge" oder „eine wirksame anti-östrogene Menge" eines Mittels, wie hier vorgesehen, wird hier eine nicht-giftige, aber ausreichende Menge des Mittels verstanden, um die erwünschte prophylaktische oder therapeutische Wirkung zu ergeben. Wie nachfolgend ausgeführt wird, wird die erforderliche genaue Menge von Patient zu Patient je nach Geschlecht, Alter und allgemeinem Zustand des Patienten, der Heftigkeit der zu behandelnden Symptome und dem speziellen anti-östrogenen Mittel sowie der Verabreichungsweise und dergleichen variieren. So ist es nicht möglich, eine genaue „wirksame Menge" zu spezifizieren. Jedoch kann eine geeignete „wirksame" Menge in jedem Einzelfall durch einen Fachmann der Verwendung lediglich von Routineexperimenten bestimmt werden.
Unter „pharmazeutisch verträglichem Träger" versteht man ein Material, welches nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht ist, d. h. das Material kann einem Patienten zusammen mit dem ausgewählten anti-östrogenen Mittel verabreicht werden, ohne unerwünschte biologische Wirkungen oder Störungen in einer schädlichen Weise mit irgendeiner der anderen Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung zu verursachen, worin es enthalten ist. Ähnlich ist ein „pharmazeutisch verträgliches" Salz oder ein „pharmazeutisch verträglicher" Ester einer neuen Verbindung, wie sie hier bereitgestellt wird, ein Salz oder Ester, das bzw. der nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht ist.
Unter „anti-östrogen", wie hier verwendet, versteht man eine Verbindung, die dazu neigt, die Produktion von Östrogenen, wie Östradiol, in situ nach Verabreichung an einen Säugetierpatienten zu hemmen. Obwohl keine Bindung an eine Theorie erwünscht ist, nehmen die Erfindung jedoch an, daß die Verbindungen nach der Erfindung anti-östrogenen Natur sind, indem sie die Östrogenbindung an seinen Rezeptor, besonders im Brust- und Uterusgewebe, blockieren. Anti-östrogene Aktivität kann als Hemmung von östradiol-induzierter alkalischer Phosphataseaktivität bei menschlichen Ishikawa-Zellen beispielsweise unter Verwendung der hier in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren bewertet werden. Typischerweise hemmen die neuen anti-östrogenen Mittel 10^-9M Östradiolstimulierte alkalische Phosphataseaktivität um wenigstens 30%, vorzugsweise um wenigstens etwa 45%, stärker bevorzugt um wenigstens etwa 75% und am meisten bevorzugt um wenigstens etwa 90%.
Unter „im wesentlichen keine östrogene Aktivität", wie hier verwendet, versteht man eine Verbindung, die weniger als etwa 5%, vorzugsweise weniger als etwa 2% der östrogenen Östradiolaktivität hat (wie beispielsweise unter Verwendung der in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren bestimmt werden kann). Der Begriff „reduzierte östrogene Aktivität" bedeutet eine Verbindung, die 60% oder weniger der östrogenen Aktivität von Östradiol hat.
Der Begriff „gewebeselektiv", wie er hier verwendet wird, bezeichnet Verbindungen nach der Erfindung, die als SERMs wirken, indem sie Anti-Östrogen in reproduktivem Gewebe sind, besonders in Brust- und/oder Uterusgewebe, reduzierte oder im wesentlichen keine östrogene Aktivität in reproduktivem Gewebe haben, aber günstige östrogenartige Wirkungen in anderer Hinsicht erzeugen, einschließlich aber nicht hierauf beschränkt Knochen- und Lipidstoffwechsel. D.h., solche Verbindungen wirken als Östrogenagonisten auf Knochen und Cholesterinstoffwechsel ein.
Bei der Beschreibung der Örtlichkeit von Gruppen und Substituenten werden die obigen Numerierungssysteme verwendet, um die Numerierung des Cyclopentanophenanthrenkern in Übereinstimmung mit der von der IUPAC oder Chemical Abstracs Service verwendeten Vereinbarung zu bringen. Der Begriff „Steroid", wie er hier verwendet wird, bedeutet Verbindungen mit dem oben erwähnten Cyclopentanophenanthrenkern.
In diesen Strukturen erfolgt die Benutzung hervortretender und gestrichelter Linien zur Bezeichnung einer speziellen Konformation der Gruppen wiederum der IUPAC Steroid-Benennungsvereinbarung. Symbole „α" und „β" zeigen die spezielle stereochemische Konfiguration eines Substituenten an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in einer chemischen Struktur, wie gezeichnet, an. So zeigt „α", durch eine unterbrochene Linie angegeben, daß die fragliche Gruppe unterhalb der allgemeinen gezeichneten Ebene des Moleküls liegt, und „β", durch eine verstärkte Linie angegeben, zeigt, daß die Gruppe in der fraglichen Position oberhalb der gezeichneten allgemeinen Ebene des Moleküls liegt.
Außerdem werden die fünf- und sechsgliedrigen Ringe des Steroidmoleküls oftmals als A, B, C und D bezeichnet, wie gezeigt.
Die neuen Verbindungen:
Die neuen Verbindungen, die hier bereitgestellt werden, sind anti-östrogene Mittel, die sowohl antiöstrogene Aktivität als auch reduzierte östrogene Aktivität haben, wie durch den Grad der Hemmung bzw. den Grad der Stimulierung von östradiol-induzierter alkalischer Phosphataseaktivität in menschlichen Ishikawa-Zellen bestimmt werden kann. Die Verbindungen nach der Erfindung haben anti-östrogene Aktivität, die wirksam ist, 10^–9 M östradiol-stimulierte alkalische Phosphataseaktivität um wenigstens 30% zu hemmen, und östrogene Aktivität von weniger als etwa 5% in Bezug auf die Stimulierung von alkalischer Phosphataseaktivität durch 10^-9 M Östradiol. Bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung haben einen 1,3,5-östratrienkern und sind in der C-17-Stellung mit einem Molekularrest substituiert, welcher die Verbindungen wirksam für kompetitive Blockierung der Bindung von Östrogen an seinen Rezeptor macht. Von diesen sind die stärker bevorzugten Verbindungen die 17-substituierten, „17-Desoxy"-Verbindungen, d. h. es gibt kein direkt an die C-17-Stellung gebundenes Sauerstoffatom. Speziell bevorzugte Verbindungen sind 17-Desoxy-1,3,5-östratriene, die gewebeselektive Pharmakologie zeigen, d. h. Verbindungen, die als SERMs wirken, indem sie Östrogenantagonismus in reproduktivem Gewebe zeigen, aber günstige östrogenartige Wirkungen irgendwo im Körper produzieren, besonders an Knochen und im Lipidstoffwechsel.
Die Formel (III) repräsentiert eine Gruppe von Verbindungsbeispielen nach der Erfindung.

worin r2 und R¹ bis R⁸ sowie R¹⁰ wie oben im Bezug auf die Formel III(a) definiert sind und die restlichen Substituenten folgende sind:
R² ¹ ist Hydrocarbyl allgemein und schließt vorzugsweise wenigstens ein Sauerstoffatom, Schwefelatom und/oder Stickstoffatom in der Form von -O-, -S-, -NH- oder -N(Alkyl)-(vorzugsweise - N(Niederaltkyl)-)-Bindung ein und schließt gegebenenfalls zusätzlich Substituenten und funktionelle Gruppe wie Hydroxyl, Oxo, Alkoxy, Amino, substituiertes Amino, Halogeno, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl oder dergleichen ein. Typische Substituenten R² ¹ sind durch -(R²⁸)_n3-JR²⁹R³⁰ und -(R³¹)_n4z³-(R³²)_n5-[L-(R³³)_n6]_n7-[Z⁴-(R³⁴)_n ₈]_n9-JR²⁹R³⁰ repräsentiert, worin R² ⁸, R³⁰, R³ ¹, R³², R³³, R³⁴, Z³, Z⁴, L, J und n3 bis n9 wie oben definiert sind.
Beispiele von Substituenten R² ¹ innerhalb der oben erwähnten Gruppe sind -(CH₂)_m1-NR²⁹R³⁰ und – (CH₂)_m2-O-(CH₂)_m3-[L(CH₂)_m4]n₇-[(O-(CH₂)_m5]_n9-NR²⁹R³⁰, worin L Phenylen, Methoxy-substituiertes Phenylen, Iodo-substituiertes Phenylen, -NH-, -N(CH₃)- oder -O- ist, m1 bis m5 1, 2, 3, oder 4 sind, R²⁹ und R³⁰ Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, Halogenalkyl (typischerweise niedermolekulares Halogenalkyl) oder Bindungen aneinander sind, um einen heterozyklischen Ring zu bilden, wie oben erklärt wurde, doch sind vorzugsweise R²⁹ und R³⁰ Alkyl, am meisten bevorzugt Methyl oder Ethyl.
R₂₂ ist Wasserstoff oder Alkyl oder, wenn m 0 ist, können R² ¹ und R²² unter Bildung einer fünf- oder sechsgliedrigen zyklischen Struktur sein, die aromatisch sein kann, aber nicht sein muß, 0 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und mit 0 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (vorzugsweise niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Alkoxy), -C(O)-O-Alkyl, -C(O)-O-Alkyl, -O-(CO)-Alkyl (vorzugsweise -C(O)-niedermolekulares Alkyl, -C(O)-O-niedermolekulares Alkyl und -O-(CO)niedermolekulares Alkyl, -C(O)-Aryl, Hydroxyl, Carboxyl, Halogen, Nitril, Nitrat und fluoriertes Alkyl. Vorzugsweise ist R²² Wasserstoff oder Methyl.
R²³ ist Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl, typischerweise Wasserstoff oder Methyl.
R²⁴ und R²⁵ sind beide Wasserstoffatome oder beide Methylen, gebunden an einander oder über eine kovalente Einfachbindung.
Außerdem ist m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 einschließlich, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4, und n 0 oder 1.
Bevorzugte Verbindungen der Strukturformel (III) haben die Struktur (IIIa)

während besonders bevorzugte Verbindung der Formel (III) die Struktur (IIIb) haben, mit allen Substituenten, wie oben definiert.
So wird es für den Fachmann auf der Hand liegen, daß die bevorzugten Verbindungen der Erfindung 17-Desoxy-1,3,5-östratriene dieses Teils sind

und am meisten bevorzugt
vorhanden bei C-17.
Wichtigerweise sind die neuen Verbindungen nach dieser Erfindung, in welchen R⁶ -SO₂NH₂ ist, anti-östrogene Mittel sowie Vorarzneimittel für die ursprünglichen anti-östrogenen Verbindungen, die in vivo durch Hydrolyse der -SO₂NH₂-Gruppe in der C-3-Stellung erzeugt werden.
Beispiele spezieller Verbindungen nach der Erfindung sind etwa, aber nicht darauf beschränkt:
Die Verbindungen können in der Form pharmazeutisch verträglicher Salze, Ester, Amide, Vorarzneimittel oder anderer Derivate oder Analoge vorliegen, oder sie können durch eine oder mehrere geeignete daran hängende Funktionalitäten modifiziert werden, um ausgewählte biologische Eigenschaften zu verbessern. So sind Modifikationen in der Technik bekannt und schließen jene ein, welche die biologische Penetration in ein bestimmtes biologisches System erhöhen, die orale biologische Verfügbarkeit verbessern, Löslichkeit steigern, um eine Verabreichung durch Injektion usw. zu gestatten.
Salze der Verbindungen können unter Verwendung von Standardmethoden hergestellt werden, welche den Fachleuten auf dem Gebiet synthetischer organischer Chemie bekannt sind und die beispielsweise von J. Manch, Advanced Organic Chemistry: Reaktionen, Mechanismen und Struktur, 4. Auglage (New York; Wiley-Interscience, 1992) beschrieben sind. Säureadditionssalze werden aus der freien Base (zum Beispiel Verbindungen mit einem neutralen -NH₂ oder einer zyklischen Amingruppe) unter Verwendung herkömmlicher Mittel einschließlich einer Umsetzung mit einer geeigneten Säure hergestellt. Typischerweise wird die Basenform der Verbindung in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol aufgelöst, und die Säure wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, zugegeben. Das resultierende Salz fällt entweder aus oder kann durch Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels aus der Lösung ausgefällt werden. Geeignete Säuren zur Herstellung von Säureadditionssalzen schlie ßen sowohl organische Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzolsäure, Zimtsäure, Mandel ure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen sowie anorganische Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpenersäure, Phosphorsäure und dergleichen ein. Ein Säureadditionssalz kann in die freie Base durch Behandlung mit einer geeigneten Base rückumgewandelt werden. Bevorzugte Säureadditionssalze der vorliegenden Verbindungen sind die Zitrat-, Fumarat-, Succinat-, Benzoat- und Malonatsalze.
Die Herstellung basischer Salze saurer Reste, die vorliegen können (zum Beispiel Carbonsäuregruppen) werden in einer ähnlichen Weise unter Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Trimethylamin und dergleichen, hergestellt.
Die Herstellung von Estern schließt eine Funktionalisierung von Hydroxyl- und/oder Carboxyl-Gruppen ein, die vorliegen können. Diese Ester sind typischerweise acyl-substituierte Derivate freier Alkoholgruppen, d. h. Reste, die sich von Carbonsäuren der Formel RCOOH herleiten, worin R Alkyl ist und vorzugsweise ein niedermolekulares Alkyl bedeutet. Pharmazeutisch verträgliche Ester können unter Verwendung von dem Fachmann bekannten und/oder in der betreffenden Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. Ester können in die freien Säuren, wenn erwünscht, unter Verwendung herkömmlicher Hydrogenolyse oder Hydrolyse rückumgewandelt werden. Verfahren zur Herstellung von Amiden, Vorarzneimitteln und anderen Analogen und Derivaten der vorliegenden Verbindungen sind ähnlich innerhalb des Fachwissens des Fachmanns und/oder in der relevanten Literatur und in Aufsätzen beschrieben.
Bestimmte neue Verbindungen haben chirale Natur und können somit in enantiomer reiner Form oder in einem razemischen Gemisch vorliegen. In einigen Fällen, d. h. in Bezug bestimmte spezielle Verbindungen, die hier erläutert sind, ist der chirale Charakter angegeben. In anderen Fällen trifft dies nicht zu, und die Erfindung soll beide isomereinen Formen der gezeigten Verbindungen und die razemischen oder diasteromeren Gemische hiervon einschließen. Beispielsweise sind Verbindungen der Strukturformel (III) mit zwei Substituenten in der 17-Stellung der Steroidkerns ohne Angabe des Substituenten, der sich in der Stellung 17α befindet, und des Substituenten, der sich in der Stellung 17β befindet, gezeigt. Es ist beabsichtigt, daß durch die allgemeine Struktur jede Möglichkeit eingeschlossen sein soll, d. h. R²³ kann α und -(CH₂)_n-CHR²¹R²² β oder R²³ β und -(CH₂)_n-CHR² ¹ α sein. Außerdem sind bestimmte Verbindung Stereoisomere, die asymmetrisch in Bezug auf eine C=C Bindung sind. In einem solchen Fall schließt die Erfindung beide Strukturen, d. h. die „E"- und die „Z"-Isomeren sowie Gemisch hiervon ein.
Brauchbarkeit und Verabreichung
Die neuen Verbindungen können verwendet werden, um verschiedene Erkrankungen zu behandeln, Primär sind die Verbindungen brauchbar, um östrogenabhängige Störungen, d. h. Symptome oder Erkrankungen zu behandeln, die östrogen-induziert oder östrogen-stimuliert sind. Die vorliegenden Verbindungen sind in der Lage, Remissionen in Brustkrebs einschließlich solcher von metastatischen Tumoren einzuleiten. Außerdem sind die vorliegenden Verbindungen brauchbar bei der Behandlung von Eierstock-, Uterus- und Pankreastumoren sowie bei Krankheitssymptomen wie Galaktorrhoe, McCune-Albright-Syndrom, gutartige Brusterkrankung und Endometriose. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung bestimmter Symptome und Störungen, die nicht östrogenab hängig sind, wie zum Beispiel nicht-östrogenabhängige Krebsarten, besonders solche Krebsarten, die resistent gegen Mehrfacharzneimittel sind. Der letztere Vorteil der neuen Verbindungen bedeutet einen wichtigen Vorteil in der Technik, da ein Hauptproblem, das die Wirksamkeit von Chemotherapierplänen beeinflußt, die Entwicklung von Zellen ist, die, wenn sie einem Chemotherapeutikum ausgesetzt werden, resistent gegen eine Vielzahl strukturell nicht verwandter Arzneimittel und therapeutischer Mittel werden.
Wie irgendwo hier erklärt, besitzen bestimmte der neuen Verbindungen gewebeselektive Pharmakologie und wirken als SERMs. D. h., die Verbindungen sind Östrogenantagonisten in reproduktivem Gewebe einschließlicht Brust- und/oder Uterusgewebe, während sie östrogenartige Effekte irgendwo im Körper ansteigen lassen, besonders in den Knochen und im Lipidstoffwechsel. Eine Anzahl von Verbindungen nach der Erfindung, besonders jene Verbindungen, die durch die Strukturformel (III) hier definiert sind, sind gewebeselektive und anti-östrogene Mittel, wie gerade definiert wurde. Andere Verbindungen innerhalb des Erfindungsgedankens können eine gewebeselektive Pharmakologie ebenfalls zeigen, und Fachleute können herkömmliche Verfahren durchführen, ohne übermäßige oder unerwünschte Experimente, um die mögliche Gewebeselektivität einer Verbindung zu ermitteln.
Jene als SERMs brauchbaren Verbindungen können benutzt werden, um die gesamten oben diskutierten östrogenabhängigen Erkrankungen zu behandeln, d. h. Brustkrebs, Eierstock-, Uterus- und Pankreastumore, Galaktorrhoe, McCune-Albright-Syndrom, gutartige Brusterkrankung und Endometriose. Außerdem können die neuen Verbindungen hier, die gewebeselektiv sind, auch folgendermaßen eingesetzt werden:

(1) um pulmonalen Hochdruck zu hemmen, wie in der US-Patentschrift 5,447,941 von Zuckermann beschrieben ist,
(2) um anomale Uterusblutungen zu. hemmen, wie in der US-Patentschrift 5,552,416 von Keohane beschrieben ist,
(3) um Gewichtszunahme zu hemmen oder Gewichtsverlust einzuleiten oder zu erleichtern, wie in den US-Patentschriften 5,578,61,3 und 5,578,614 von Bryant et al. beschrieben ist,
(4) um Brusterkrankungen, wie Gynäkomastie, Hypertrophie, Polythelie, Mastodynie/Mastalgie, Hyperprolactinemie und nicht-fibrozystische, nicht-krebsartige Mastopathie zu hemmen, wie in der US-Patentschrift 5,593,987 von Cullinan et al. beschrieben ist.
(5) um Atrophie der Haut und Vagina zu hemmen, wie in der US-Patentschrift 5,610,167 von Cullinan beschrieben ist,
(6) um Knochenverlust und niedriges Serumcholesterin zu hemmen, wie in der US-Patentschrift 5,641,790 von Draper beschrieben ist,
(7) um Knochenmasse zu steigern, wie in der US-Patentschrift 5,510,370 von Hock beschrieben ist,
(8) um Osteoporose zu behandeln, wie in der US-Patentschrift 5,646,137 von Black et al. beschrieben ist,
(9) um CNS-Probleme in Postmenopausenfrauen zu hemmen, wie in der US-Patentschrift 5,663,184 von Bryant et al. beschrieben ist, und
(10) um Eierstockdysgenesie, verzögerte Pubertät oder sexuellen Infantilismus zu hemmen, wie in der US-Patentschrift 5,719,165 von Dodge beschrieben ist.

Es liegt für den Fachmann auf der Hand, daß zahlreiche andere Verwendungen der vorliegenden Verbindungen auch möglich sind.
Zusätzlich zu den neuen Verbindungen, die oben beschrieben wurden, schließt die Erfindung weiterhin Methoden einer Verwendung bestimmter bekannter Verbindungen als anti-östrogene Mittel ein, d. h. Verbindungen, die bisher nur als brauchbar für Zwecke bekannt waren, die in keiner Beziehung zu der Behandlung östrogenabhängiger Erkrankungen standen. Diese Verbindungen schließen ein:

und
Die anti-östrogenen Mittel nach der Erfindung können bequemerweise in pharmazeutische Zusammensetzungen eingemischt werden, die aus einer oder aus mehreren der Verbindungen in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vorliegen. Siehe Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, (Esston, PA: Mack Publishing Co., 1995). Diese Literaturstelle beschreibt typische Träger und herkömmliche Methoden zur Herstellung pharmazeutischer Zusam mensetzungen, die, wie beschrieben oder modifiziert zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen verwendet werden können, welche die Verbindungen der Erfindung enthalten. Die Verbindungen können auch in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder als pharmazeutisch verträgliche Ester verabreicht werden, wie in dem vorausgehenden Abschnitt beschrieben ist.
Die Verbindungen können oral, parenteral, transdermal, rektal, nasal, bukal, vaginal oder über einen implantierten Speicher in Dosierungsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche, nichtgiftige pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der Begriff „parenteral", wie er hier verwendet wird, soll subkutane, intravenöse und intramuskuläre Injektionen einschließen. Die verabreichte Menge an aktiver Verbindung wird natürlich von dem zu behandelnden Patienten, dem Gewicht des Patienten, der Verabreichungsweise und der Beurteilung des behandelnden Arztes abhängen. Allgemein jedoch wird die Dosierung im Bereich von etwa 0,01 mg/kg/Tag bis 10,0 mg/kg/Tag, stärker bevorzugt im Bereich von etwa 1,0 mg/kg/Tag, am besten 5,0 mg/kg/Tag betragen.
Abhängig von der beabsichtigten Verabreichungsweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form fester, halbfester oder flüssiger Dosierungsformen, wie als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen oder dergleichen vorliegen, vorzugsweise in der Form von Dosierungseinheiten, die für eine einfache Verabreichung einer genauen Dosis geeignet sind. Die Zusammensetzungen werden, wie oben gesagt, eine wirksame Menge des ausgewählten Arzneimittels in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger einschließen und können außerdem andere pharmazeutische Mittel, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, Puffer usw. enthalten.
Für feste Zusammensetzungen schließen herkömmliche nicht-giftige feste Träger beispielsweise pharmazeutische Qualitätsgrade von Mannitol, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Zellulose, Glukose, Rohrzucker, Magnersiumcarbonat und dergleichen ein. Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können beispielsweise durch Auflösen, Dispersieren usw. einer aktiven Verbindung, wie hier beschrieben, und gegebenenfalls pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Exzipienten, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wäßriger Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen hergestellt werden, um dabei eine Lösung oder Suspension zu bilden. Wenn erwünscht, kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch kleinere Mengen nicht-giftiger Hilfsstoffe enthalten, wie Befeuchtungs- oder Emulgiermittel, pHpuffernde Mittel usw., beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminnatriumacetat, Triethanolominoleat usw. Tatsächliche Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder liegen dem Fachmann auf der Hand, siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, a. o.
Für orale Verabreichung wird die Zusammensetzung allgemein die Form einer Tablette oder Kapsel annehmen oder kann eine wäßrige oder nicht-wäßrige Lösung, Suspension oder ein Sirup sein. Tabletten und Kapseln sind bevorzugte orale Verabreichungsformen. Tabletten und Kapseln für orale Verwendung werden allgemein einen oder mehrere gemeinsam verwendete Träger, wie Laktose und Maisstärke, beinhalten. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, werden auch typischerweise zugesetzt. Wenn flüssige Suspensionen verwendet werden, wird der Wirkstoff mit Emulgiermittel und Suspendiermittel vereinigt. Wenn erwünscht, können Geschmacksstoffe, Färbemittel und/oder Süßungsmittel ebenfalls zugegeben werden. Andere gegebenenfalls enthaltene Komponenten für die Einarbeitung in eine orale Rezeptur schließen hier, allerdings nicht ausschließlich, Schutzstoffe, Suspendiermittel, Eindickungsmittel und dergleichen ein.
Parenterale Verabreichung ist, wenn angewendet, allgemein durch Injektion gekennzeichnet. Injizierbare Formulierungen können in konventioneller Form hergestellt werden, entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, feste Formen, geeignet für Lösen oder Suspendieren in Flüssigkeit vor der Injektion, oder als Emulsionen. Bevorzugt werden sterile injizierbare Suspensionen gemäß bekannten Techniken unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel zusammengestellt. Die sterile injizierbare Formulierung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder eine Suspension in einem nicht-giftigen parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, finden sich Wasser, Ringers-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile fette Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Ein in jüngerer Zeit revidierter Versuch für parenterale Verabreichung schließt die Verwendung eines Systems mit langsamer oder verzögerter Wirkstoffabgabe ein, so daß ein konstanter Dosierungslevel aufrechterhalten wird. Siehe zum Beispiel US-Patent 3,710,795.
Die Verbindungen der Erfindung können auch durch die Haut oder durch die Schleimhaut unter Verwendung herkömmlicher Systeme für die transdermale Abgabe von Arzneimitteln verabreicht werden, worin das Mittel in einer laminierten Struktur enthalten ist, die als Arzneimittelabgabeeinrichtung dient, um an der Haut befestigt zu werden. In einer solchen Struktur ist die Arzneimittelzusammensetzung in einer Schicht oder einem „Vorratsbehälter", der unter einer oberen Schicht liegt, enthalten. Die laminierte Struktur kann einen einzelnen Vorratsbehälter enthalten oder kann mehrere Vorratsbehälter umfassen. Bei einer Ausführungsform umfaßt der Vorratsbehälter eine Polymermatrix eines pharmazeutisch verträglichen Kontaktklebermaterials, das zum Befestigen des Systems an der Haut während der Arzneimittelabgabe dient. Beispiele geeigneter Hautkontaktklebermaterialien sind etwa, aber nicht ausschließlich, Polyethylene, Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane und dergleichen. Alternativ sind der arzneimittelhaltige Vorratsbehälter und der Hautkontaktklebstoff als getrennte und deutliche Schichten in dem unter dem Klebstoff liegenden Vorratsbehälter vorhanden, welche in dem vorliegenden Fall entweder eine Polymermatrix, wie oben be schrieben, oder ein flüssiger oder Hydrogel-Vorratsbehälter sein kann oder irgendeine andere Form haben kann.
Die Rückenschicht in diesen Laminaten, die als die obere Oberfläche der Einrichtung dient, funktioniert wie das primäre Strukturelement der laminierten Struktur und versieht die Einrichtung mit vielem ihrer Flexibilität. Das für das Rückenmaterial ausgewählte Material sollte so ausgewählt werden, daß es im wesentlichen undurchlässig für das aktive Mittel und irgendwelche andere Materialien, die vorhanden sind, ist. Das Rückenmaterial besteht vorzugsweise aus einem Bogen oder Film eines flexiblen elastomeren Materials. Beispiele von Polymeren, die geeignet für die Rückenschicht sind, schließen Polyethylen, Polypropylen, Polyester usw. ein.
Während der Lagerung und vor der Verwendung enthält die laminierte Struktur eine abziehbare Verkleidung. Unmittelbar vor der Verwendung wird diese Schicht von der Einrichtung enffernt, um die Grundoberfläche desselben frei zu legen, entweder die Arzneimittelvorratsschicht oder eine getrennte Kontaktkleberschicht, so daß das System an der Haut befestigt werden kann. Die Trennschicht sollte aus einem für das Arzneimittel und den Träger undurchlässigen Material sein.
Transdermale Arzneimittelabgabeeinrichtungen können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden, die bekannt sind, wie beispielsweise durch Gießen eines Fluidgemisches von Klebstoff, Arzneimittel und Vehikel auf die Rückenschicht, gefolgt von einer Auflaminierung der Freigabeschicht. Ähnlich kann das Klebstoffgemisch auf die Freigabe- oder Trennschicht aufgegossen werden, gefolgt von einer Auflaminierung der Rückenschicht. Alternativ kann der Arzneimittelvorratsbehälter in Abwesenheit von Arzneimittel oder Exzipient hergestellt werden und dann durch Aufsaugen in ein Arzneimittel/Vehikelgemisch eingeführt werden.
Die laminierten transdermalen Arzneimittelabgabesysteme können außerdem einen Hautdurchdringungsförderer enthalten. D. h., da die inhärente Permeabilität der Haut für einige Arzneimittel zu gering sein kann, um therapeutische Werte des Arzneimittels zu erreichen, um durch die erheblich gemessene Fläche von unzerstörter Haut zu gehen, ist es erforderlich, einen Hautdurchdringungsverbesserer mit solchen Arzneimitteln zusammen zu verabreichen. Geeignete Verbesserer sind in der Technik bekannt und schließen beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Decylmethylsulfoxid (C₁₀MSO), C₂-C₆-Alkandiole und die 1-substituierten Azacycloheptan-2-one, besonders 1-n-Dodecylcyclaza-cycloheptan-2-on (erhältlich unter der Handelsbezeichnung Azone^® von der Withby Research Incorporated, Richmond, VA), Alkohole und dergleichen. Es sollte jedoch betont werden, daß ein Vorteil für die vorliegende Erfindung die potentielle transdermale Abgabe eines aktiven Stoffes, wie er hier bereitgestellt wird, ohne Notwendigkeit eines Hautdurchdringungsverbesserers ist.
Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung von Suppositorien für rektale Verabreichung eingeführt werden. Diese können durch Vermischen des Mittels mit einem geeigneten, nicht-reizenden Hilfsstoff hergestellt werden, welcher bei Raumtemperatur fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole ein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch durch Nasalaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß Techniken hergestellt, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, und können als Lösungen in Kochsalzlösung hergestellt werden, wobei man Benzylalkohole oder andere geeignete Schutzstoffe, Absorptionspromotoren zur Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit, Fluorkohlenstoffe und/oder andere herkömmliche Löslichmacher oder Dispergiermittel verwendet.
Bevorzugte Formulierungen für Arzneimittelabgabe in der Vagina sind Salben und Cremes. Salben sind halbfeste Präparate, die typischerweise auf Vaseline oder anderen Erdölderivaten beruhen. Cremes, die das ausgewählte aktive Mittel enthalten, sind, wie in der Technik bekannt ist, viskoseflüssige oder feste Emulsionen, entweder Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl. Die Cremegrundlagen sind wasserwaschbar und enthalten eine Ölphase, einen Emulgator und eine wäßrige Phase. Die Ölphase wird manchmal auch als die „innere" Phase bezeichnet und umfaßt allgemein Vaseline und einen Fettalkohol, wie Cetyl- und Stearylalkohol. Die wäßrige Phase ist zwar gewöhnlich nicht notwendig, übersteigt aber das Volumen der Ölphase und enthält allgemein ein Befeuchtungsmittel. Der Emulgator in einer Cremeformulierung ist allgemein ein nicht-ionisches, anionisches, kationisches oder amphoteres oberflächenaktives Mittel.
Die spezielle Salben- oder Cremegrundlage, die zu verwenden ist, wird für die Fachleute auf diesem Gebiet auf der Hand liegen und ist eine solche, die optimale Arzneimittelabgabe erbringt. Wie mit anderen Trägern oder Vehikeln sollte ein Salbengrundlage inert, stabil, nicht-reizend und nichtsensibilisierend sein. Auch sind Vaginalsuppositorien bevorzugt. Suppositorien können unter Verwendung herkömmlicher Mittel, zum Beispiel Verdichtung, Kompressionsformung oder dergleichen, formuliert werden und enthalten Träger, die geeignet sind für vaginale Arzneimittelabgabe, typischerweise ein biologisch erodierbares Material, welches das erwünschte Arzneimittelabgabeprofil ergibt.
Formulierungen für bukale Verabreichung schließen Tabletten, Pastillen, Gel und dergleichen ein. Statt dessen kann bukale Verabreichung auch unter Verwendung eines transmukosalen Abgabesystems erfolgen.
Verfahren zur Herstellung:
Die Verbindungen der Erfindung können in hoher Ausbeute unter Verwendung relativ einfacher, geradliniger Methoden hergestellt werden, wie beispielhalber in dem experimentellen Teil hier dargestellt ist. Synthesen repräsentativer Verbindungen sind im einzelnen in den Beispielen 1 bis 39 gezeigt. Für weitere Information bezüglich der Synthese von Verbindungen mit einer Sulfamatgruppe in der 3-Stellung kann Literatur mit der noch schwebenden, in üblicher Weise übertragenen US-Patentanmeldung s/n 08/997,416 gefunden werden, die den Titel „Östronsulfamathemmer von Östronsulfatase und damit verbundene pharmazeutische Zusammensetzungen und Verwendungsmethoden", Erfinder Tanabe et al., angemeldet am 24. Dezember 1997.
Experimentelles
Die Praxis der vorliegenden Erfindung wird, wenn nichts anderes angegeben ist, herkömmliche Techniken der synthetischen organischen Chemie, biologische Test und dergleichen verwenden, die innerhalb des Fachwissens des Fachmanns liegen. Solche Techniken werden vollständig in der Literatur erklärt, siehe zum Beispiel Fieser et al., Steroide (New York: Reinhold, 1959), Djerassi, Steroide Reaktionen: eine Übersicht für organische Chemiker (San Francisco: Holden-Day, 1963) und Fried et al., Organische Reaktionen in der Steroid-Chemie, Bände 1 und 2 (New York, Reinhold, 1972), für detaillierte Information bezüglich Steroid betreffender synthetischer Verfahren. Man konnte Bezug nehmen auf Littlefield et al., Endokrinologie, 127: 2757–2762 (1990) und Wakeling et al., Endokrinologie, 99: 447–453 (1983) für eine Beschreibung der biologischen Testverfahren, die brauchbar sind, Verbindungen zu bewerten, wie jene, die hier beschrieben und beansprucht sind.
Es ist zu verstehen, daß zwar die Erfindung in Verbindung mit deren bevorzugten speziellen Ausführungsformen beschrieben wurde, aber die obige Beschreibung wie auch die Beispiele, die folgen, dazu bestimmt sind, den Umfang der Erfindung zu erläutern und nicht zu beschränken. Andere Aspekte, Vorteile und Abwandlungen innerhalb des Erfindungsgedankens werden dem Fachmann, an den sich die Erfindung richtet, auf der Hand liegen.
In den folgenden Beispielen wurden Bemühungen unternommen, eine Genauigkeit in Bezug auf die verwendeten Zahlenwerte (zum Beispiel Mengen, Temperatur usw.) zu bekommen, doch sollte eine gewisse experimentelle Abweichung in Rechnung gezogen werden. Wenn nichts anderes angegeben ist, ist eine Temperatur in Celsiusgraden angegeben und ein Druck bei oder nahe Atmosphärendruck. Alle Lösungsmittel wurden als HPLC-Qualität gekauft, und alle Reaktionen wurden routinemäßig unter einer inerten Atmosphäre von Argon durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. Alle Reagenzien wurden bei Berlichem US gekauft, Ethinylöstradiol wurde bei Akzo Nobel ge kauft. Die NMR-Analysen wurde auf einem Varian Gemini 300 durchgeführt und auf Chloroform bei δ 7,27 bezogen. FTIR-Spektren wurden auf einem Perkin Elmer Gerät 1610 aufgezeichnet.
Beispiel 31
Verbindung 75, ein anti-östrogenes Mittel nach der Erfindung, wurde unter Verwendung der einzelnen Reaktionsstufen, die im Schema 15 erläutert sind und unter Verwendung analoger Reagenzien und Reaktionsbedingungen für die in Beispiel 32 beschriebene Synthese hergestellt.
Schema 15
Beispiel 32
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese der Verbindung 80, des Zitronensäuresalzes von 79, wie im Schema 16 erläutert:
Schema 16

(a) Synthese von 2-Hydroxy-4-[3'-tetrahydropyranyloxy-7'α-methyl-19'-norpregna-1',3',5'(10')trien-21'yloxy]-benzaldehyd (76): Aldehyd 76 wurde aus dem entsprechenden Alkohol (1,20 g, 3,02 mmol) und 2,4-Dihydroxy-benzaldehyd (0,417 g, 3,02 mmol) hergestellt und wurde als ein amorpher Feststoff erhalten (1,01 g, 65%): ¹HNMR δ 0,67 (s, 3H), 0,85 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 4,05 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz, ArH), 6,53 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,3 Hz, ArH), 6,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz, ArH), 6,85 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, ArH), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,72 (s, 1H).
(b) Synthese von 2-Methoxy-4-[3'-tetrahydropyranaloxy-7'α-methyl-19'-norpüregna-1',3',5'(10)trien-21'-yloxy]-benzaldehyd (77): zu einer Lösung von 76 (1,01 g, 1,05 mmol) in Aceton (20 ml) wurden wasserfreies K₂CO₃ (690 mg, 5,0 mmol) und Jodmethan (1,03 g, 7,25 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde kontinuierlich zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H₂O abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (14% Ethylacetat/Hexan), um den Benzaldehyd (77) als einen amorphen Feststoff zu ergeben (780 mg, 75%): ¹HNMR δ 0,67 (s, 3H), 0,85 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 2,2 Hz, ArH), 6,53 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz, ArH), 6,78 (d, 1H, J = 2,5 Hz, ArH), 6,85 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz, ArH), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,29 (s, 1H).
(c) Synthese von 2-Methoxy-4-[3'hydroxy-7'α-methyl-19'-norpregna-1',3',5'(10')-trien-21'-yloxy]benzaldehyd (78): Benzaldehyd 78 wurde aus Ether 77 (770 mg, 145 mmol) hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexanen ergab 78 als einen kristallinen Feststoff (555 mg, 85%): F. 160–161°C, ¹HNMR δ 0,68 (s, 3H), 0,85 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 2,50 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 16,5 Hz), 3,90 (s, 3H), 4,00–4,13 (m, 2H), 4,95 (br, 1H, OH), 6,43 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH), 6,53 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, ArH), 6,55 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH), 6,63 (1H, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, ArH), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH)), 10,28 (s, 1H).
(d) Synthese von 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[3'-methoxy-4'(piperidinomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien (79): Amin 79 wurde aus Benzaldehyd 78 (550 mg, 1,23 mmol) und Piperidin (136 mg, 1,60 mmol) hergestellt. Umkristallisation aus MeOH gab 79 als einen kristallinen Feststoff (560 mg, 88%): F. 200–202°C, ¹HNMR δ 0,67 (s, 3H), 0,85 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 2,50 (br, 4H), 3,04 (dd, 1H, J = 16,6 Hz, 5,5 Hz), 3,53 (s, 2H), 3,74 (s, 3H)3,90– 4,02 (m, 2H), 6,40–6,55 (m, 4H, ArH), 7,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH).
(e) Herstellung des Citratsalzes von 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[3'-methoxy-4'-(piperidinomethyl)phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien: zu einer Lösung von Amin 79 (517 mg, 1,0 mmol) in 15 ml MeOH wurde bei Raumtemperatur unter Argon Zitronensäure (192 mg, 1,0 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und unter Vakuum getrocknet, um das Zitratsalz (80) als einen amorphen Feststoff in quantitativer Ausbeute zu ergeben: ¹HNMR δ 0,68 (s, 3H), 0,82 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 2,45 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 2,73 (d, 2H, J = 15,4 Hz), 2,83 (d, 2H, J = 15,4 Hz),), 3,00 (dd, 1H, J = 16,5 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,98–4,12 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz, ArH), 6,52–6,62 (m, 3H, ArH), 7,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,33 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH)).

Beispiele 33–36
In diesem Beispiel ist die Synthese der Verbindungen 81, 82, 83 und 84 beschrieben. Die Synthese ist folg sendermaßen in Schema 17 erläutert:
Beispiel 33. Verbindung 81
Beispiel 34. Verbindung 82
Beispiel 35. Verbindung 83
Beispiel 36. Verbindung 84 Schema 17
Die Verbindungen 81, 82, 83 und 84 wurden in analoger Weise zu jener hergestellt, die in Bezug auf die Herstellung der Verbindung 79 aus Verbindung 78 in dem vorausgehenden Beispiel beschrieben wurde. Kurz gesagt wurden die Verbindungen wie folgt synthetisiert und gekennzeichnet:
4-[3'-Hydroxy-7'α-methyl-19'-norpregna-1',3',5'(10)-trien-21'-yloxy]-3-methoxybenzaldehyd (78a): Ether 78a wurde aus dem entsprechenden Alkohol (2-Hydroxyethylsubstituent in der 17β-Stellung) und Vanillin (382 mg, 2,51 mmol) hergestellt und als ein kristalliner Feststoff (785 mg, 66%) erhalten. Umkristallisation ergab reines 78a: F. 163–164°C; ¹HNMR δ 0,67 (s, 3H), 0,84 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 2,50 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 16,5 Hz, 5,5 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,06–4,20 (m, 2H), 5,12 (br, 1H, OH), 6,55 (d, 1H, J = 2,5 Hz, ArH), 6,63 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz, ArH), 6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz, ArH), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,42–7,48 (m, 2H); 9,85 (s, 1H); MS (DCl) 449 (M+ H), HRMS für C₂₉H₃₆O₄(M + H) ber. 449.2692; gef. 449.2689. (M + NH₄)⁺, ber. 466.2957; gef. 466.2976.
3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(4"-mentholpierazinomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien (81): Amin 81 wurde aus Benzaldehyd 78a (50 mg, 0,112 mmol) und 1-Methylpiperazin (0,018 ml, 0,16 mmol) hergestellt. Umkristallisation aus MeOH ergab 81 als einen kristallinen Feststoff (22 mg, 37%): F. ¹HNMR δ 0,66 (s, 3H), 0,84 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 2,29 (s, 3H), 3,95–4,08 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH), 6,60 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,6 Hz, ArH), 6,80 (s, 2H, ArH), 6,89 (s, 1H, ArH), 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH).
3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methosy-4'-(pyrrolidinomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien (82): Amin 82 wurde aus Benzaldehyd 78a (600 mg, 1,34 mmol) und Pyrrolidin (0,15 ml, 1,8 mmol) hergestellt. Die Umkristallisation aus MeOH ergab 82 als einen kristallinen Feststoff (450 mg, 67%): F. 192–193°C, ¹HNMR δ 0,65 (s, 3H), 0,84 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 2,45 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 2,57 (m, 4H), 3,02 (dd, 1H, J = 16,5 Hz, 6,0 Hz), 3,58 (s, 2H),3,77 (s, 3H), 3,92–4,06 (m, 2H), 6,47 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH), 6,52 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz, ArH), 6,77–6,83 (m, 2H, ArH), 6,90 (d, 1H, J = 1,6 Hz, ArH), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH).
3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien (83): Amin 83 wurde aus Benzaldehyd 78 (60 mg, 0,134 mmol) und N,Ndimethylamin (0,08 ml, 0,16 mmol) hergestellt. Umkristallisation aus MeOH ergab 83 als einen kristallinen Feststoff (40 mg), 62%): F. 186–187°C; ¹HNMR δ 0,65 (s, 3H), 0,84 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 2,26 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,46 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 16,5 Hz, 6,0 Hz), 3,40 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,93 – 4,08 (m, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH), 6,56 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz, ArH), 6,80 (s, 2H, ArH), 6,89 (s, 1H, ArH), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH).
3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(N,N-diethylaminomethyl)-phenyloxy)-19-norpregna-1,3,5(10)-trien (84: Zu einer Lösung des Methoxybenzaldehyds analog 78a (0,500 g, 1,12 mmol) und Diethylamin (155 μl, 1,5 mmol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (1o ml) wurde unter Argon Natriumtriacetoxyborhydrid (0,403 g, 1,9 mmol) zugesetzt. Die trübe Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem trüben Gemisch wurde gesättigte NaHCO₃-Lösung zugegeben, wonach mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das Ethylacetat wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, worauf Extraktion mit Ethylacetat folgt. Das Ethylacetat wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus MeOH umkristallisiert und ergab 350 mg von 84 (62% Ausbeute): F. 123–124°C;¹HNMR δ 0,65 (s, 3H), 0,84 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,07 (t, 6H, J = 7,1 Hz), 2,46 (d, 1H, J = 16 Hz), 2,57 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 16,5 Hz), 3,55 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,92 – 4,08 (m, 2H), 6,48 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH), 6,56 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 6,7–7,12 (m, 6H).
Beispiel 37
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung des Zitronensäuresalzes 85 aus dem Analogon 84 der freien Base, wie in Schema 18 erläutert ist.
Schema 18
Zitratsalz von 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[3'-methoxy-4'-(N,N-diethylaminomethyl)-phenoxy)-19-norpregna-1,3,5(10)-trien (85): Zu einer Lösung von Amin 84 (100 mg, 0,198 mmol) wurde Zitronensäure in 1 ml heißem EtOH unter Argon zugesetzt (38 mg, 0,188 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt. Kühlung ergab einen weißen kristallinen Feststoff, der filtriert und getrocknet wurde, und dabei 120 mg (87% Ausbeute) 85 ergab. F. 166°C (zersetzt); ¹HNMR (CD3OD) δ 0,69 (s, 3H), 0,82 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,36 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 2,46 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 2,77 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,40–6,60 (m, 2H, ArH), 6,98–7,16 (m, 4H, ArH).
Beispiel 38
Verbindung 90 wurde synthetisiert, wie in Schema 19 erläutert ist.
Schema 19
Die Herstellung von (E)-3-Tetrahydropyranyloxy-7α-methyl-21-hydroxy-19-norpregna-1,3,5(10).trien 86: Zu einer Lösung von 33,5 g 47b in 500 ml THF wurden bei –78°C 185 ml 1,0 M Düsobutylaluminiumhydrid in Heptan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt und bei jener Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Methanol (15 ml) und H₂O (15 ml) wurden bei 0°C zugegeben, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 0,5 Stunden gerührt. Die trübe Suspension wurde in H₂O (1,4 l) gegossen und mit EtOAc (3 × 3090 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter NaCL-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trocknung eingedampft, um 29,31 g (97%) 86 als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die restlichen Reaktionsstufen, Reagenzien und Reaktionsbedingungen sind analog zu jenen, die in den vorausgehenden Beispielen 31–37 angewendet wurden.
Beispiel 40
Bioassay zur Messung östrogener und anti-östrogener Aktivität von Testverbindungen unter Verwendung menschlicher Ishikawa-Zellen
A. Verfahren
Menschliche Ishikawa-Zellen sind sehr empfindlich gegenüber Östrogenen, und Verbindungen mit östrogener Aktivität induzieren alkalische Phosphatase (AlkP) in jene Zellen bei Werten so niedrig wie 10^– ¹ ²M. Daher kann die östrogene Aktivität einer Zielverbindung gemessen werden, indem man die AlkP-Aktivität, die durch die Verbindung induziert wird, quantifiziert.
Reagenzien: menschliche Ishikawa-Zellen wurden von Dr. Erlio Gurpide (Mount Sinai School of Medicine, N.Y.) bereitgestellt. Eagle's minimum essentielles Medium (MEM), Kälberfötusserum (FCS) und p-Nitrophenylphosphat wurden von der Sigma Chemical Company (St. Lous, MO) geliefert.
Zeltkultur: menschliche Ishikawa-Zellen wurden routinemäßig in MEM gehalten, welches 10% FCS enthielt und mit 2mM Gluutamin und 1 mM Natriumpyruvat ergänzt war. Zellen wurden bei einer Dichte von 1,5 × 10^–6 Zellen/75cm² ausgesät und zweimal wöchentlich umgesetzt. 24 Stunden vor Beginn eines Experiments wurde das Medium in den nahe zusammenwachsenden Zeltkulturen auf phenolratfreies MEM übertragen, das 5% FCS enthielt und von endogenen Östrogenen mit Dextran beschichteter Aktivkohle und den oben aufgelisteten Ergänzungsstoffen ausgestreift war.
Arzneimittelbehandlung: an dem Tag des Experimentes wurden Zellen mit 0,25% Trypsin geerntet und in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen und flachen Boden in phenolrotfreiem MEM bei einer Dichte von 1,5 × 10^–4 Zellen/Vertiefung angeordnet. Testverbindungen wurden in DMSO bei 10^–2 M aufgelöst, geeignet mit phenolrotfreiem MEM (Endkonzentration von DMSO 0,1%) verdünnt. Die verdünnten Testverbindungen wurden den Kulturvertiefungen entweder alleine oder in Kombination mit 10^–9 M Östradiol zugesetzt. Dieses Experiment enthielt eine Blindprobe (nur Vehikel) und eine positive Kontrolle (10^–9M) Kulturvertiefung. Das Endvolumen des Mediums in jeder Kulturvertiefung war 200 μl. Nach allen Zusätzen wurden die Zellen bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre mit einem Gehalt von 5% CO₂ während 72 Stunden inkubiert. Am Ende der 72-ständigen Inkubationsperiode wurde der AlkP-Assay urchgeführt.
AlkP-Assay: der Assay wurde durchgeführt, indem Mikrotiterplatten umgedreht wurden und Wachstumsmedium mit einem heftigen Schütteln des Handgelenks entfernt. Die Platten wurden durch vorsichtiges Eintauchen und Quirlen in zwei I PBS (0,15 M NaCl, 10 mM Natriumphosphat, pH 7,4) in einem Kunststoffbehälter von 27 cm × 10 cm × 9,5 cm gespült. Die Platten wurden aus dem Behälter entfernt und hinterließen das Restsalz in jeder Vertiefung, und das Waschverfahren wurden einmal wiederholt. Danach wurde die gepufferte Salzlösung aus den Platten geschüttelt, und die Platten wurden umgedreht und vorsichtig auf ein Papiertaschentuch gelegt. Die Platten wurden dann auf Eis plaziert und 50 μl eiskalte Lösung mit einem Gehalt von p-Nitrophenylphosphat (5 mM), MgCl₂ (0,24 mM) und Diethanolamin (1 M, pH 9,8) wurde jeder Vertiefung zugesetzt. Die Platten wurden dann auf Raumtemperatur erwärmt, und die gelbe Farbe aus der Produktion von p-Nitrophenol ließ man sich entwickeln. Die Platten wurden periodisch bei 405 nm in einem enzymvernetzten Immunosorbentassay (ELISA)-Plattenlesegerät überwacht, bis maximal stimulierte Zellen eine Absorption von 1,2 bis 405 nm zeigten. Die östrogene Aktivität einer Testverbindung wird als die prozentuale Stimulierung von AlkP-Aktivität (d. h. Absorption bei 405 nM) durch die Testverbindung berechnet, die aus 10^- ⁹ M östradiol-stimulierte Aktivität normalisiert wurde (wenn Absorptionsfähigkeit von 1,2 bis 405 nM = 100% Stimulierung). Die anti-östrogene Aktivität einer Testverbindung ist als die prozentuale Hemmung von 10^-9 M östradiol-stimulierter AlkP-Aktivität durch die Testverbindung.
B. Ergebenisse:
Repräsentative anti-östrogene Verbindungen dieser Erfindung wurden in vitro hinsichtlich antiöstrogener und östrogener Aktivität, wie oben beschrieben, bewertet. Die mit den Testverbindungen erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 1 gezeigt. Die mit Tamoxifen, 4-Hydroxytamoxifen, DP-TAT-59, TAT-59 und ICI 164384 erhaltenen Ergebnisse sind auch einbezogen.
Tabelle 1
Beispiel 41
Uterotrophe und Antiuterotrophe Assay
Assay-Verfahren: Weibliche Sprague-Dawley Ratten (erhalten von Simmonsen Laboratories, Gilroy, CA) mit einem Gewicht von 40 bis 50 Gramm wurden für das Experiment verwendet. Um das Experiment zu starten, wurden die Ratten gewogen und willkürlich in Gruppen von 5 Tieren aufgeteilt. Für den uterotrophen Assay wurden verschiedene Dosierungen von Testverbindungen in steriler Kochsalzlösung (0,1 ml für subkutane Injektion, 1,0 ml für orale Verabreichung) wurden den Tieren einmal pro Tag verabreicht. Das gleiche Verfahren wurde verwendet für den antiuterotrophen Assay, doch wurde auch eine Suspension von 0,5 μg Östradiolbenzoat (erhalten von der Sigma Chemical Co., ST. Louis, MO) in der Vehikel-Kontrollgruppe wurde auch jedes der Testtiere oral mit einer Verabreichung versehen. Jedes Experiment enthielt zwei Kontrollgruppen, eine für das Aufnehmen eines Vehikels allein und die andere zur Aufnahme von Östradiol-Benzoat alleine.
Die Behandlungen wurden für drei Tage durchgeführt. Am Tag 4 wurden die Tiere gewogen und dann getötet. Die Uteri wurden unmittelbar aus den Tieren entfernt, von Fett befreit und dann gewogen.
Östrogene Aktivität wurden aus den Uterusgewichten in Gruppen bestimmt, die die Testverbindung allein hatten im Vergleich mit jedem der Vehikelkontrollgruppe. Anti-östrogene Aktivität wurde aus den Uterusgewichten in Gruppen bestimmt, die die Testverbindung plus Östradiol im Vergleich mit jenen der Östradiol-Kontrollgruppe erhielten.
Tabelle 2 ANTIUTEROTROPHE AKTIVITÄT VON ANTI-ÖSTROGENEN
Beispiel 42
Bewertung von Gewebeselektivität
Die gewebespezifische Östrogenizität von Verbindungen 85 wurde im Vergleich mit Tamoxifen und Raloxifen bewertet. Sprague-Dawley Ratten (sieben Wochen alt) wurden von der SLC Inc. (Shizuo ka) gekauft und mit TD89222 gefüttert und für dieses Experiment verwendet. Zwei Wochen nach dem Kauf wurden die Ratten unter leichter Etheranästhesie von den Eierstöcken befreit oder scheinoperiert. Eine Woche nach der Befreiung von den Eierstöcken wurden die Ratten willkürlich in 21 Gruppen von jeweils 9 Tieren (Tag 0) aufgeteilt und oral mit dem ausgewählten Arzneimittel vom Tag 0 bis zum Tag 28 behandelt. Am Tag nach der Enddosis wurden die Ratten getötet und ihre Oberschenkenknochen, Uteri, Blut und Urin wurden gesammelt.
Die heraussezierten rechten Oberschenkelknochen wurden gewogen, und ihre Volumina wurden nach dem Archimedes-Prinzip bestimmt. Die Trockengewichte wurden nach Behandlung der Oberschenkelknochen bei 110°C während 5 Tagen bestimmt, und die Asche wurde nach Behandlung bei 900°C während 5 Stunden gewogen. Die Großknochendichte wurde durch Teilen des Oberschenkelknochengewichtes durch das Volumen berechnet, und der Mineralgehalt wurde durch Teilen des Aschegewichtes durch das Trockengewicht geschätzt.
Die linken Oberschenkelknochen wurden einer Bestimmung der Trabecular-Dichte und polaren Festigkeit unter Verwendung peripherer quantitativer Computer-Tomographie (XCT-906A, Norland, NY) unterzogen. Ein 3 mm bis 5,5 mm-Abschnitt distal zu der Wachstumsplatte des Oberschenkelknochens wurde analysiert.
Pyridiniumvernetzte Ebenen in Urinproben wurden durch Pyrilinks (Metra) Bosystems Inc., CA) bestimmt und mit Kreatininwerten eingestellt.
Serumwerte von alkalischer Phosphatase wurden durch ALP-HA (Wako, Osaka) analysiert. Serumcholesterinwerte wurden durch HDL-CIL/PM (Waku pur chemicals, Osaka) und Cholestest LDL (Daiichi pure chemicals, Tokyo) bestimmt.
Ergebnisse:
Alle Verbindungen verhinderten den Verlust an Trabecular-Knochendichte von Ratten, deren Eierstock entfernt worden war (1). Nach 4-wöchiger Behandlung war die Trabecular-Knochendichte der Tiere mit entferntem Eierstock signifikant im Vergleich mit der scheinoperierten Ratte (p < 0,01) zurückgegangen, und jene der Verbindung 85, von Tamoxifen- oder Raloxifenbehandelte war bedeutend höher als jene der Ratten mit entferntem Eierstock (p < 0,05). Mit Harn-Pyridinium vernetzte Ebenen als Macker der Knochenabsorption bei den mit Anti-Östrogenen behandelten-Ratten waren signifikant niedriger als jene in den Ratten mit Eierstockentternung nach 4-wöchiger Behandlung, was die Unterdrückung von Osteolyse durch östrogene Aktivität von Verbindungen (2) nahelegt. Die Serumspiegel der gesamten und der sich von Knochen herleitenden alkalischen Phosphatasewerte der mit Verbindung 85 behandelten Ratten war signifikant höher als jene der Kontrollratten (3).
Ähnliche Ergebnisse werden mit strukturell analogen Verbindungen erwartet, die hier beschrieben und beansprucht sind.
Beispiel 43
Antitumortest in vivo gegen menschlichen Brusttumor MCF-7, Xenograft und dessen Tamoxifen-resistente Zellinie
Die Antitumoraktivität der Verbindung 85 gegen menschliches, gegen Tamoxifen-resistentes Brustkarzinom wurde folgendermaßen bewertet: Verbindung 85, Tamoxifen und Raloxifen wurden in 0,5%-iger Hydroxypropylmethyl-Celluloselösung suspendiert. Faslodex wurde in Erdnußöl aufgelöst. Menschliche Brustkarzinomzellen MCF-7 und ihre Tamocifen-resistente Unterlinie, FST-1-Zellen, wurden verwendet. Tumorbruchstücke von 8 mm³ wurden subkutan in die rechte Flanke von Oberschenkelknochen BAÖB/c (nu/nu) Mäuse (Japan Clea Inc.) eingepflanzt. Das 500 μg/Pellet an Östradial enthaltene Pellet wurde für Östrogenergänzung verwendet. Wenn Tumore einen Durchmesser von 6 bis 7 mm erreichten (2–3 Wochen nach der Einimpfung), erhielten die Mäuse Verbindung 85 (einige 10 mg/kg/Tag, einige 30 mg/kg/Fag), Tamoxifen (10 mg/kg/Tag) oder Raloxifen (50 mg/kg/Tag) täglich während 3 bis 34 Wochen, oral verabreicht, oder sie erhielten Faslodex subkutan (5 mg/Maus/Woche), wöchentlich während 3 Wochen. Die Tumorgröße wurde nach Abtastbarkeit unter Verwendung von zwei zueinander senkrechten Durchmessern aufgezeichnet.
Ergebnisse:
In Bezug auf den Tumor MCF-7 zeigten alle Verbindungen eine signifikante Wachstum unterdrükkende Aktivität. 10 mg/kg/Tag Verbindung 85 zeigten die stärkste Wachstumshemmaktivität, gefolgt von 5 mg/Körper von Faslodex, 10 mg/kg/Tag von Tamoxifen und 50 mg/kg/Tag von Raloxifen.
Mit dem Tumor FST-1 wurde keine Wachstumsunterdrückung mit Tamoxifen beobachtet, was zeigt, daß FST-1 seine Tamoxifen-Resistenz behielt. 10 mg/kg/Tag der Verbindung 85 zeigten eine signifikante Wachstumsunterdrückende Aktivität gegen den FST-Tumor.
In diesem System zeigten 50 mg/kg/Tag Raloxifen keine wachstumsunterdrückende Aktivität, und bei Faslodex fang man, daß es weniger wirksam als die Verbindung 85 ist.
Beispiel 44
Bewertung von Verbindungen nach der Erfindung zur Behandlung von Frauen die unter dysfunktioneller Uterusblutung leiden.
Wenigstens fünf Frauen werden für die klinische Studie ausgewählt. Die Frauen leiden unter disfunktioneller Uterusblutung. Wegen der idiosynkratischen und subjektiven Natur dieser Symptome hat die Studie eine Placebo-Kontrollgruppe, d. h. die Frauen werden in zwei Gruppen aufgeteilt, von denen eine eine Verbindung nach der Erfindung, wie die Verbindung 85, und die andere ein Placebo erhält. Die Patienten werden nach dem Charakter ihrer dysfunktionellen Uterusblutung (Blutverlust, Zeitablauf, usw.) vor Beginn der Studie bewertet. Bewertungen können auch „Östrogenizitätswerte" von Uterusbiopsie durch histologische Feststellung und Ultraschall, Radiowellenabbildung, NMR oder CAT-Rasterbewertungen endometrische Dicke einschließen. Frauen in der Testgruppe erhalten 30 bis 600 mg des Arzneimittels pro Tag auf oralem Weg. Sie setzen diese Therapie 3–12 Monate fort. Genaue Aufzeichnungen werden für den Status ihrer dysfunktionellen Uterusblutung in beiden Gruppen erhalten, und am Ende der Studie werden diese Ergebnisse verglichen. Die Ergebnisse werden sowohl zwischen Gliedern jeder Gruppe verglichen, und die Ergebnisse für jeden Patienten werden mit den Symptomen verglichen, die von jedem Patienten vor Beginn der Studie aufgezeichnet wurden. Brauchbarkeit der Verbindungen nach der Erfindung wird durch den therapeutischen Effekt erläutert, den sie auf die dysfunktionelle Uterusblutung bei den Patienten haben.
Beispiel 45
Bewertung der Verbindungen nach der Erfindung zur Hemmung von östrogenabhängigen CNS-Störungen in Postmenopausen-Frauen
Fünf bis fünfzig Frauen werden für die klinische Untersuchung ausgewählt. Die Frauen haben Postmenopausen, d. h. ihre Menstruation hat zwischen 6 und 12 Monate vor Beginn der Studie aufgehört, sie befinden sich in gutem allgemeinem Gesundheitszustand und leiden an einer CNS-Störung, d. h. sie haben Angstzustände, Depressionen, Stimmungsschwankungen, Anspannungen, Reizbarkeit, Motivierungsdefekte, Gedächtnisschwund oder Erkennungsstörungen. Wegen der idiosynkratischen und subjektiven Natur dieser Störungen hat die Studie eine Placebo-Kontrollgruppe, d. h. die Frauen werden in zwei Gruppen geteilt, von der eine eine Verbindung nach der Erfindung, wie die Verbindung 85, und die andere ein Placebo erhält. Frauen in der Testgruppe bekommen zwischen 30–600 mg des Arzneimittels je Tag auf oralem Weg. Sie setzen diese Therapie 3 – 12 Monate fort. Genaue Aufzeichnungen bekommt man bezüglich der Anzahl und Heftigkeit der CNS-Störungen in beiden Gruppen, und am Ende der Studie werden diese Ergebnisse verglichen. Die Brauchbarkeit der Verbindungen nach der Erfindung wird durch die therapeutische Wirkung demonstriert, die sie bei Patienten haben, welche an CNS-Störungen leiden, wie unter Verwendung dieses Verfahrens bewertet werden kann.
Beispiel 46
Bewertung der Verbindungen nach der Erfindung bei der Hemmung von östrogenabhängiger Haut- und Vagina-Atrophie bei Postmenopausen-Frauen
Hemmung der Haut-Atrophie: drei bis zwanzig Frauen mit Postmenopause und mit gutem Gesundheitszustand werden ausgewählt. Die Frauen werden auch auf der Basis ihrer verschiedenen Anzeigen rascher Haut-Atrophie ausgewählt, wie aufgrund einer raschen Steigerung der Anzahl von Gesichtsfalten oder Krähenfüßen, der raschen Veränderung in der Pigmentierung der Haut, d. h. „Altersflecken" oder anderer Beschwerden rascher Hautalterung. Da Haut-Atrophie das Ergebnis anderer Faktoren, wie UV-Verletzungen durch die Sonne oder andere Umwelteinwirkungen sein kann, wurden Patienten, die an diesen Effekten leiden, ausgeschlossen.
Die erste Komponente der Untersuchung ist qualitativ und subjektiv, d. h. eine Bewertung der Verbesserung beim Aussehen des Patienten. Eine solche Bewertung erfordert einen Anfangsfixpunkt für künftigen Vergleich. Einige Anfangsfixpunkte könnten in der Form eines standardisierten Satzes von Fragen sein, wie der Patient sein eigenes Aussehen beurteilt, Fotografien des Patienten oder ein psychologisches Profil des Eigenbildes des Patienten. Die zweite Komponente ist quantitativ. Dies schließt die Messung der Urinabscheidung von Hydroxyprolin, den Feuchtigkeitsgehalt der Haut, Glysaminoglycane in der Haut und Veränderungen in der Elastizität und Faltbarkeit der Haut ein. Verfahren zur Bestimmung dieser Faktoren finden sich in „Die Memopause", Herausgeber R. J. Beard, University Press, Kapitel 7 (1977) und „Methoden der Hautforschung", Herausgeber D. Skerrow und C. J. Skerrow, John Wiley & Sons Ltd., Kapitel 22, „Analyse von Fettlipiden", Seite 587–608 (1985) und weitere Literaturstellen, die hier zitiert sind. Wiederum wird ein anfänglicher Fixpunkt dieser quantitativen Faktoren erhalten.
Die so ausgewählten und anfangs bewerteten Frauen werden in einem klinischen Protokoll der Verabreichung von 40–400 mg einer aktiven Verbindung nach dieser Erfindung durch orale Verabreichung entweder als Einzeldosis oder als eine gespaltene Dosis aufgenommen. Alternativ werden diese Patienten in ein Protokoll für örtliche Verabreichung an Bereiche der Haut aufgenommen, die durch die Atrophie am meisten beeinflußt sind. Dieses örtliche Protokoll enthält die Verwendung einer geeigneten Formulierung, die 5–50% (Gew.-%) einer aktiven Verbindung nach dieser Erfindung einschließt, die auf dem beeinträchtigten Bereich einmal oder zweimal pro Tag aufgebracht wird. Jedes dieser Protokolle wird zwei bis zwölf Monate fortgesetzt. Anschließende Bewertungen, quantitativ und qualitativ, werden in geeigneten Abständen gemacht.
Ein positives Ergebnis ist eine Verbesserung in dem qualitativen Gesamtindex des Patientenaussehend und/oder eine Verbesserung in den quantitativen Parametern, wie eine Steigerung der Urinabscheidung von Hydroxyprolin, die signifikant für eine Steigerung des Stoffwechsels und der Synthe se von Collagen, eine Steigerung des Feuchtigkeitsgehaltes an Glycosaminglycanen, eine Faltbarkeit oder Elastizität der Haut ist.
Hemmung der Vagina-Atrophie: drei bis zwanzig Frauen, die an Vagina-Atrophie verbunden mit der Menopause leiden, werden ausgewählt. Diese Frauen besitzen allgemein guten Gesundheitszustand. Da die Natur dieser Störung äußerst ideosynkratisch und subjektiv ist, ist eine Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung notwendigerweise subjektiver Natur. Diese Patienten werden gebeten, eine tägliche Beurteilung durchzuführen, wie Einzelheiten bezüglich eines Vagina-Juckreizes, der Schuppenbildung und eine Einstufung und den Grad der Zufriedenheit im Geschlechtsverkehr. Diese Frauen werden auf einem klinischen Protokoll ähnlich demjenigen aufgenommen, das oben für die Atrophie der Haut beschrieben ist. Spezielles Gewicht wird auf die Verwendung von Vagina-Suppositorien gelegt, die 5–25% einer aktiven Verbindung nach der dieser Erfindung enthalten.
Ein positives Ergebnis ist eine Verbesserung in der Zufriedenheit beim Geschlechtsverkehr und/oder eine Abnahme des Vaginajuckens oder der Schuppenbildung.
Beispiel 47
Bewertung der Verbindungen nach der Erfindung bei der Hemmung östrogenabhängiger hypertensiver Lungenerkrankung
Fünf bis fünfzig Frauen werden für die klinische Studie ausgewählt. Die Frauen leiden unter einer hypertensiven Lungenerkrankung. Wegen der idiosynkratischen und subjektiven Natur dieser Störungen hat die Untersuchung eine Placebo-Kontrollgruppe, d. h. die Frauen werden in zwei Gruppen unterteilt, von denen eine eine Verbindung nach der Erfindung erhält, wie die Verbindung 85 oder 92, und die andere Gruppe ein Placebo bekommt. Frauen in der Testgruppe erhalten zwischen 30 und 600 mg des Arzneimittels je Tag auf oralem Weg. Sie setzen diese Therapie 3–12 Monate fort. Genaue Aufzeichnungen werden bezüglich der Anzahl und Heftigkeit der Symptome in beiden Gruppen erhalten, und am Ende der Studie werden diese Ergebnisse verglichen. Die Ergebnisse werden zwischen Gliedern jeder Gruppe verglichen, und außerdem werden die Ergebnisse für jeden Patienten mit den Symptomen verglichen, die von jedem Patienten vor Beginn der Untersuchung berichtet wurden. Die Brauchbarkeit der Verbindungen nach der Erfindung wird durch die positive Einwirkung erläutert, die man bei Patienten erwarten kann, die unter Verwendung dieser Prozedur bewertet wurden.

Claims

17-Desoxy-1,3,5-östratrien enthaltend den Molekularrest

in der C-17-Stellung des Östratrienrestes, worin M eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6 ist, p eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 ist, R²⁹ und R³⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl oder halogeniertes niedermolekulares Alkyl sind oder miteinander verbunden sind und einen Heterocycloalkylring bilden und L ein fünf- oder sechsgliederiger zyklischer Rest ist, der aromatisch oder nichtaromatisch sein kann, gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus N, O und S und Kombinationert hiervon besteht, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, halogeniertem Alkyl, halogeniertem Alkenyl oder halogeniertem Alkoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano und Halogen besteht.

17-Desoxy-1,3,5-östratrien enthaltend den Molekularrest

in der C-17-Stellung des Östratrienrestes, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6 ist, p eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 ist,

Verbindung der Strukturformel (IIIa)

worin: m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6 einschließlich ist, n 0 oder 1 ist, p eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 6 einschließlich ist, r2 eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung ist und, wenn r2 vorliegt, R¹ CR¹¹R¹ ² ist, worin R¹¹ und R¹ ² Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl sind, und wenn r2 nicht vorhanden ist, R¹ Wasserstoff, Alky oder Halogen ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Alkaryl, -ONO₂, -OR¹ ³ und -SR¹³ besteht, worin R¹ ³ Alkyl, Acyl oder Aryl ist, R³ aus der Gruppe ausgew hlt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Alkaryl, Cyano, -OR¹ ³ und -SR¹ ³ besteht, worin R¹ ³ wie oben definiert ist, R⁴ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl ist, R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, niedermolekularem Alkoxy, Halogen, Cyano -CH₂CH=CH₂, -CHO -NR¹⁴R¹ ⁵ und -(CH₂)NR¹ ⁴R¹ ⁵ besteht, wobei R¹ ⁴ und R¹ ⁵ gleich oder verschieden sein könne und entweder Wasserstoff oder Alkyl sind oder zusammengenommen einen fünf- oder sechsgliedrigen Cycloalkylrest bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffheteroatom enthält, R⁶ aus der Gruppe ausgew hlt ist, die aus Wasserstoff, Alkyl, Acyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Alkyl und -SO₂NH₂ besteht, R⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Halogen, -NO₂, -CHO, -CH₂CH=CH₂, -NR¹ ⁶R¹⁷ und (CH₂)NR¹ ⁶R¹⁷ besteht, worin R¹ ⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Acetyl bedeuten, R⁸ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxyl, -OR¹⁸ oder -SR¹ ⁸ besteht, worin R¹ ⁸ niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Acyl oder Aryl bedeutet, R¹⁰ Methyl oder Ethyl ist, R²³ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl ist und R²⁴ und R²⁵ beide Wasserstoff sind oder beide Methylen sind, welche über eine kovalente Einfachbindung aneinander gebunden sind, R²⁹ und R³⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl oder halogeniertes niedermolekulares Alkyl sind oder unter Bildung eines Heterocyeloalkylringes miteinander verbunden sind, und L ein fünf- oder sechsgliedriger zyklischer Rest ist, der aromatisch oder nichtaromatisch sein kann, gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S und Kombinationen hiervon besteht, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, halogeniertem Alkyl, halogeniertem Alkenyl, halogeniertem Alkoxy, Carboxyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano und Halogen besteht.

Verbindung nach Anspruch 3, mit der Strukturformel (IIIb)

worin R²⁹ und R³⁰ niedermolekulares Alkyl sind oder unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sind und Q¹, Q², Q³ und Q⁴ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxyl, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Amino und Alkyl-substituiertem Amino besteht.

Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, die aus 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(diethylaminomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien, 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[3'-methoxy-4'-(piperidinomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)trien, 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(4''methylpiperazinomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien, 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(pyrrolidinomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien, 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien, 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[5'-(N,N-diethylaminomethyl)-2'-pyridinoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)trien, 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[4'-(2''-(N,N-diethylamino)-ethoxy)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien, 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[4'-(2''-piperidinoethoxy)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien, 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[4'-(2''-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien, 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[4'-(2''-piperidinomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien, und pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon besteht.

Verbindung nach Anspruch 1 umfassend: 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(diethylaminomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien,

Verbindung nach Anspruch 1 umfassend 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[3'-methoxy-4'-(piperidinomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)trien,

Verbindung nach Anspruch 1 umfassend 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(4'methylpiperazinomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien,

Verbindung nach Anspruch 1 umfassend 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(pyrrolidinomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien.

Verbindung nach Anspruch 1 umfassend 3-Hydroxy-7α-methyl-21-[2'-methoxy-4'-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-19-norpregna-1,3,5(10)-trien.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit einer östrogenabhängigen Störung.

Verwendung nach Anspruch 11, bei der die östrogenabhängige Störung Brustkrebs ist.

Verwendung nach Anspruch 11, bei der die östrogenabhängige Störung Uteruskrebs ist.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit nicht-östrogenabhängigem Krebs.

Verwendung nach Anspruch 14, bei der der Krebs gegen mehrere Arzneimittel resistent ist.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Knochenmasse im Körper eines Säugetierpatienten.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von Knochenverlust im Körper eines Säugetierpatienten.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verminderung von Serumcholesterin im Körper eines Säugetierpatienten.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung einer lungenhypertensiven Erkrankung.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines prophylaktischen Arzneimittels zur Hemmung von Hautatrophie bei einem weiblichen Postmenopause-Patienten.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines prophylaktischen Arzneimittels zur Hemmung vaginaler Atrophie bei einem weiblichen Postmenopause-Patienten.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eine prophylaktischen Arzneimittels zur Hemmung einer östrogenabhängigen CNS-Störung bei einem weiblichen Postmenopause-Patienten.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose im Körper eines Säugetierpatienten.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung einer CNS-Störung in einem weiblichen Postmenopause-Patienten.

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung eines anti-östrogenen Mittels, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.