KR20000075580A - 신규한 항에스트로겐성 스테로이드, 및 관련된 제약 조성물 및사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다양한 질환, 특히 에스트로겐-의존성 질환를 치료하는데 유용한 신규한 항에스트로겐성 화합물을 제공한다. 바람직한 화합물은 1,3,5-에스트라트리엔 핵을 가지며, 화합물이 에스트로겐이 그의 수용체에 결합하는 것을 경쟁적으로 차단하는데 효과적이 되도록 하는 분자부분구조에 의해 C-17 또는 C-11 위치에서 치환된다. 특히 바람직한 화합물은 17-데스옥시-1,3,5-에스트라트리엔이다. 본 발명은 또한 치료학적 방법 및 제약 조성물도 제공한다.

Description

신규한 항에스트로겐성 스테로이드, 및 관련된 제약 조성물 및 사용방법 {Novel Anti-Estrogenic Steroids, and Associated Pharmaceutical Compositions and Methods}
유방암은 가장 빈번하게 나타나는 암의 형태중의 하나이며, 역학적 및 임상적 연구에 의해 유방암의 약 1/3 이 에스트로겐-의존성인 것으로 밝혀졌다. 이것은 에스트로겐이 폐경기전 및 폐경기후 고리자 모두에게서 이러한 유방암의 성장에 필요한 것임을 의미한다. 유방암이 가장 통상적으로 나타나는 폐경기후의 여성에게서 에스트론 및 에스트라디올의 유방종양 농도는 혈중 에스트로겐 수준보다 훨씬 더 높다. 고-친화성 결합단백질에 의한 유방종양내에서의 에스트로겐의 보유가 종양내의 에스트로겐 수준에 영향을 미치지만, 유방암 고리자의 경우 유방내의 에스트로겐 농도는 그들의 종양이 에스트로겐 수용체-양성(ER+)인지 또는 수용체-음성 (ER-)인지에 관계없이 혈장농도보다 더 높다. 종양내의 에스트로겐 생합성 전구체로부터 에스트로겐이 동일 위치에서 형성되는 것이 유방종양의 에스트로겐 함량에 대한 주요 기여인자인 것으로 밝혀졌다.
그밖의 다른 다수의 에스트로겐-의존성 상태, 질환 및 질병이 역시 확인되어 있으며, 이들에는 난소, 자궁 및 췌장암, 유즙분비과다, 맥쿤-알브라이트(McCune-Albright) 증후군, 양성유방질환 및 자궁내막증이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
에스트로겐성 효과는 에스트로겐-반응성 세포의 핵내에 위치한 특이 수용체에 의해 매개된다. 이 수용체는 에스트로겐을 결합시키기 위한 호르몬 결합영역, 전사 활성화영역, 및 DNA 결합영역을 함유한다. 표적 유전자의 DNA 내의 에스트로겐 반응성 요소(ERE's)에 수용체-호르몬 복합체가 결합하는 것은 유전자 전사를 조절하는데 필요하다.
에스트로겐이 그의 수용체에 결합하는 것을 경쟁적으로 차단하는, 항에스트로겐이라고 불리는 약제는 세포증식에 대한 호르몬의 자극적 효과를 억제할 수 있으며, 따라서 유방암의 임상적 치료에 유용하다. 임상적으로, 에스트로겐 수용체-양성 종양이 상당한 수준의 수용체가 결여되어 있는 종양에 비해서 항에스트로겐에 대하여 더 높은 빈도로 반응한다.
항에스트로겐성 약제는 비스테로이드성 및 스테로이드성인 두가지의 화학적 부류로 구분된다. 비스테로이드성 항에스트로겐제인 타목시펜(놀바덱스; Nolvadex(등록상표))은 화학요법 또는 방사선 치료에 이은 유방암의 보조치료방법으로 사용되어 왔다. 그러나, 타목시펜 자체는 생식조직에서 에스트로겐 활성을 나타내어 장기간 치료후에 자궁내막암의 위험을 증가시키고 유방암의 재발가능성을 야기시킨다. 또한, 타목시펜은 자궁내에서는 단지 부분적인 작용제로서만 작용한다.
현재까지, 에스트로겐의 선택적인 경쟁적 길항제의 개발을 위한 약간의 연구가 수행되어왔다. 에스트로겐 활성을 갖지 않은 몇가지 스테로이드성 항에스트로겐제가 합성되었다. 이들에는 ICI 164,384, ICI 182,780 및 RU 58668 이 포함된다[참조예. ICI 164,384 에 관한 Wakeling et al., J. Steroid Biochem. 31. 645-653 (1988), ICI 182,780 에 관한 Wakeling et al., Cancer Res. 51. 3867-3873 (1991) 및 Wakeling et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 37. 771-774 (1990), 및 RU 58668 에 관한 Van de Velde et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 761. 164-175 (1995), Van de Velde et al., Pathol. Biol. 42.30 (1994) 및 Nique et al., Drugs Future 20. 362-366 (1995)]. 불행하게도, 이들 약제는 경구적으로는 활성이 없으며, 반드시 고용량을 근육내로 투여하여야 한다. 또한, 이들 약제의 제조는 전체 수율이 매우 낮은 14-16 단계의 복잡한 합성과정을 필요로 하는 힘든 것이다. 비스테로이드성의 혼합 작용제/길항제인 '랄록시펜'이 현재 이용되고 있지만, 경구적으로 활성이 있는 강력한 스테로이드성 항에스트로겐제는 아직 개발되거나 시판되지 않았다.
따라서, 본 발명은 매우 효과적인 항에스트로겐제, 즉 유방 및(또는) 자궁 조직내에서 에스트로겐의 강력한 길항제인 신규한 스테로이드에 관한 것이다. 이에 의해 본 발명은 당업계, 특히 유방암 및 에스트로겐의 존재로 인해 강화되는 그밖의 다른 징환 및 상태의 치료에 있어서 현저한 진보를 나타낸다.
중요하게도, 경구적으로 강력한 활성이 있는 약제인 본 발명의 다수의 화합물은 조직-선택적 약물학을 나타낸다. 즉, 화합물은 조직-선택적 에스트로겐 작용제/길항제로서 유용하며, "선택적 에스트로겐 수용제 조정제" 또는 "SERMs" 라고도 불리운다. SERMs 는 몇몇 경우, 그중에서 특히 뼈 및 지질대사에 대하여 유익한 에스트로겐양 효과를 나타내는 반면에, 그럼에도 불구하고 유방 및(또는) 자궁에서는 에스트로겐 길항제로서 작용한다. SERM 프로필은 모든 조직에서 에스트로겐 작용제로서 작용하는 17β-에스트라디올과 같은 순수한 에스트로겐의 프로필, 및 모든 조직형태에서 에스트로겐 길항제 프로필을 나타내는 순수한 항에스트로겐제의 프로필과는 구별될 수 있다.
하기의 문헌들은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 관점들에 관한 것이며, 이들은 그자체로 당업계의 숙련가에게 흥미로운 배경기술이 될 수 있다. 에스트라디올양 활성을 가지며 17-위치에서 =CH-CH2OH 에 의해 치환된 에스트라디올 유도체를 기술하고 있는 미국 특허 제 2,840,581 호(Hogg et al.), C-3 에서 메톡시에 의해 치환되고 C-17 에서 =C-CH2-NR3 +을 포함한 다양한 군에 의해 치환된 항미생물성 에스트라디올 유도체를 기술하고 있는 미국 특허 제 3,536,703 호(Colton et al.), C-17 에서 =CH-CH2X (여기서 X 는 할로겐이다)에 의해 치환된 에스트라디올 유도체(황체호르몬성 화합물 및 항진균성 화합물의 합성에서 중간체로 유용한 것으로 언급됨)를 포함하여 C-17 위치에 다양한 치환체를 함유하는 스테로이드를 기술하고 있는 미국 특허 제 3,716,530 호, 신규한 항암제에 대한 연구의 일부로서 합성된 것으로 이중결합을 통해 스테로이드핵에 결합된 16-위치에 치환체를 갖는 에스트라디올 유도체에 관한 Blickenstaff et al., Steorids 46 (4,5), 889-902 (1985), 17β-위치에서 -CH(CH3)-O-(CH2)2NR'R" (여기서 R' 및 R" 는 알킬 또는 알카릴일 수 있다)에 의해 치환된 에스트라디올 동족체를 제시한 프랑스특허 제 1,453,210 호, 3-히드록시-20α-디메틸아미노에톡시-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔의 합성에 관한 것으로 의약에 관한 프랑스 특별특허 제 M3031 호, 및 에스트라디올의 17-위치에서의 치환과 가능한 항에스트로겐 활성의 관계를 평가하고 17β-위치에서 -O-(CH2)2-NR1R2(여기서 R1및 R2는 메틸, 에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 테트라히드로피라닐이다)에 의해 치환된 에스트라디올 동족체(이들중의 어떤 화합물도 항에스트로겐 활성을 갖는 것으로 밝혀지지 않았다)를 기술하고 있는 Qian et al., J. Steroid Biochem. 29(6). 657-664 (1988).
또한, 다음과 같은 문헌들은 조직-선택적 항에스트로겐제 또는 SERMs 에 관한 것이며, 이들도 역시 그자체로 본 발명과 관련하여 흥미로운 것일 수 있다 [Grese et al. (1998), "Synthesis and Pharmacology of Conformationally Restricted Raloxifene Analogues. Highly Potent Selective Estrogen Receptor Modulators," J. Med. Chem. 41. 1272-1283, Bryant et al. (1998), "Selective Estrogen Receptor Modulators. An Alternative to Hormone Replacement Therapy", J. Soc. for Exper. Biol. and Medicine, pp. 45-52, Ke et al. (1998), "Effects of CP-336,156, a New, Nonsteroidal Estrogen Agonist/Antagonist, on Bone, Serum Cholesterol, Uterus and Body Composition in Rat Models," Endocrinology 139(4). 2068-2076, 및 Kauffman et al. (1997), "Hypocholesterolemic Acitivity of Raloxifene (LY139481). Pharmacological Characterization as a Selective Estrogen Receptor Modulator," J. Pharmacol. Experimental Therap. 280(1). 146-153]. 미국 특허 제 5,447,941 호(Zuckerman), 5,510,370 호(Hock), 5,552,416 호(Keohane), 5,578,613 호(Bryant et al.), 5,578,614 호(Bryant et al.), 5,593,987 호(Cullinan et al.), 5,610,167 호(Cullinan), 5,641,790 호(Draper), 5,646,137 호(Black et al.), 5,663,184 호(Bryant et al.) 및 5,719,165 호(Dodge)를 또한 참고로 이용할 수 있는데, 이들은 각각 조직-선택적 항에스트로겐제, 특히 랄록시펜의 상이한 용도에 관한 것이다.
그러나, 본 출원인이 알고 있는 어떠한 기술도 본 발명에서 제공된 화합물을 기술하고 있지는 않다. 본 출원인이 알고 있는 한, 본 발명의 화합물 및 방법은 이전에 공지되지 않았고 본 기술분야에서 전혀 시사되지 않았던 것이다.
본 발명은 일반적으로 스테로이드 호르몬에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 항에스트로겐제로서 유용한 신규한 스테로이드에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 신규한 화합물을 사용하여 다양한 질환, 특히 에스트로겐-의존성, 즉 에스트로겐-유도되거나 에스트로겐-자극된 상태 또는 질환를 치료하는 방법 및 하나 또는 그 이상의 신규한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1 은 본 명세서의 실시예 42 에서 측정된 것으로, 난소적출된 랫트에서 소주 골밀도(trabecular bone density)에 대한 본 발명의 대표적인 두가지 화합물의 효과를 그래프 형태로 나타낸 것이다.
도 2 는 본 명세서의 실시예 42 에서 측정된 것으로, 난소적출된 랫트에서 피리디놀린 및 데옥시피리디놀린의 뇨중 농도에 대한 본 발명의 대표적인 두가지 화합물의 효과를 그래프 형태로 나타낸 것이다.
도 3 은 본 명세서의 실시예 42 에서 측정된 것으로, 난소적출된 랫트에서 알칼리성 포스파타제의 혈청 농도에 대한 본 발명의 대표적인 두가지 화합물의 효과를 그래프 형태로 나타낸 것이다.
발명을 수행하는 방법
정의 및 명명법.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 기술하고 설명하기 전에, 본 발명은 특정한 시약 또는 반응조건, 특정한 제약상 담체 또는 특정한 투여방식으로 제한되는 것이 아니며, 이들은 물론 변화시킬 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한,본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시태양을 설명하기 위한 목적으로 사용된 것이며 제한적인 의미가 있는 것은 아님을 이해하여야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 달리 명확하게 지적되어 있지 않는 한 단수형태의 표현("a", "an" 및 "the")은 다수의 대상을 포함하는 것으로 인식되어야 한다. 따라서, 예를들어 "항에스트로겐제"라는 언급에는 항에스트로겐제의 혼합물이 포함되며, "제약상 담체"라는 언급에는 두개 또는 그 이상의 이러한 담체의 혼합물이 포함된다.
본 명세서 및 하기의 청구범위에서, 언급된 다수의 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 정의된다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 옥틸, 데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등과 같은 탄소원자수 1 내지 24 의 분지되거나 분지되지 않은 포화 탄화수소 군 및 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 시클로알킬 군을 의미한다. 용어 "저급알킬"은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4 의 알킬 군을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은 탄소원자수 3 내지 8 의 시클릭 탄화수소를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "알케닐"은 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 옥테닐, 데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐, 에이코세닐, 테트라코세닐 등과 같이 적어도 한개의 이중결합을 함유하는 탄소원자수 2 내지 24 의 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소 군을 의미한다. 본 명세서에서 바람직한 알케닐 군은 2 내지 12 개의 탄소원자를 함유한다. 용어 "저급알케닐"은 탄소원자수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 2 내지 4 의 알케닐 군을 의미한다. 용어 "시클로알케닐"은 탄소원자수 3 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 인 시클릭 알케닐 군을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "알키닐"은 에티닐, n-프로피닐, 이소프로피닐, n-부티닐, 이소부티닐, 옥티닐, 데시닐 등과 같이 적어도 한개의 삼중결합을 함유하는 탄소원자수 2 내지 24 의 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소 군을 의미한다. 본 명세서에서 바람직한 알키닐 군은 2 내지 12 개의 탄소원자를 함유한다. 용어 "저급알키닐"은 탄소원자수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 2 내지 4 의 알키닐 군을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-헥실렌, 데실렌, 테트라데실렌, 헥사데실렌 등과 같은 탄소원자수 1 내지 24 의 분지되거나 분지되지 않은 이관능성 포화 탄화수소 군을 의미한다. 용어 "저급알킬렌"은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4 의 알킬렌 군을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "알케닐렌"은 에테닐렌, n-프로페닐렌, n-부테닐렌, n-헥세닐렌 등과 같이 적어도 한개의 이중결합을 함유하는 탄소원자수 2 내지 24 의 분지되거나 분지되지 않은 이관능성 탄화수소 군을 의미한다. 용어 "저급알케닐렌"은 탄소원자수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 2 내지 4 의 알케닐렌 군을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "알콕시"는 하나의 말단 에테르결합을 통해 결합된 알킬 군을 의미하는데, 즉 "알콕시" 군은 -O-알킬 (여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다)로서 정의될 수 있다. "저급알콕시" 군은 1 내지 6 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 군을 의미한다.
용어 "아실"은 그의 통상적인 개념으로 사용되어 치환체 알킬-C-(O)- (여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다)를 나타낸다. 용어 "저급아실"은 군내의 알킬 부분이 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하는 아실 군을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "아릴"은 다른 식으로 특정되지 않는 한, 융합되거나 결합된 1 내지 3 개의 방향족 고리를 함유하며, 일반적으로 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 등으로 구성된 군으로부터 선택된 한개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 방향족 군을 의미한다. 바람직한 아릴 치환체는 한개의 방향족 고리 또는 두개의 융합되거나 결합된 방향족 고리를 함유한다. 용어 "아릴렌"은 한개 또는 그 이상의 상기 언급한 바와 같은 치환체에 의해 치환된 1 내지 3 개의 방향족 고리를 함유하는 이관능성 방향족 군을 의미한다. 바람직한 아릴렌 치환체는 한개의 방향족 고리(예를들어 페닐렌) 또는 두개의 융합되거나 결합된 방향족 고리(예를들어 비페닐릴렌)을 함유한다.
용어 "아랄킬"은 알킬 치환체를 갖는 아릴 군을 의미한다. 용어 "아랄킬렌"은 알킬 치환체를 갖는 아릴렌 군을 의미한다.
용어 "알카릴"은 아릴 치환체를 갖는 알킬 군을 의미한다. 용어 "알카릴렌"은 아릴 치환체를 갖는 알킬렌 군을 의미한다.
용어 "헤테로시클릭"은 5- 또는 6-원 모노시클릭 잔기 또는 8- 내지 11-원 비시클릭 헤테로 고리를 의미한다. 여기서 "헤테로시클릭" 치환체는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있는데, 즉 이들은 헤테로아릴이거나 헤테로 고리로알킬일 수 있다. 각각의 헤테로 고리는 탄소원자, 및 질소, 산소 및 황, 대표적으로는 질소 및(또는) 산소로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개, 대표적으로는 1 또는 2 개의 헤테로 원자로 구성된다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 통상의 개념으로 사용되어 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 치환체를 의미한다. 용어 "할로알킬", "할로알케닐" 또는 "할로알키닐" (또는 "할로겐화 알킬", "할로겐화 알케닐" 또는 "할로겐화 알키닐")은 각각 군내의 적어도 하나의 수소원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 군을 의미한다.
용어 "히드로카르빌"은 그의 통상의 개념으로 사용되어 탄소 및 수소를 함유하는 탄화수소 군을 의미하며, 이것은 지방족, 지환족 또는 방향족일 수 있거나, 지방족, 지환족 및(또는) 방향족 부분의 조합을 함유할 수도 있다. 지방족 및 지환족 히드로카르빌은 포화될 수 있거나, 하나 또는 그 이상의 불포화 결합, 대표적으로는 이중결합을 함유할 수도 있다. 본 명세서에서 히드로카르빌 치환체는 일반적으로 1 내지 24 개의 탄소원자, 더욱 대표적으로는 1 내지 12 개의 탄소원자를 함유하며, 다양한 치환체 및 관능기에 의해 치환될 수 있거나, 에테르, 티오에테르, -NH-, -NR, -C(O)-, -C(O)-O- 및(또는) 그밖의 다른 결합을 함유하도록 변형될 수도 있다.
"임의의" 또는 "임의로"는 기술된 내용이 그 상황이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함하도록, 이 용어 이후에 기술되는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음을 의미한다. 예를들어, "임의로 치환된"이란 표현은 비-수소 치환체가 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하며, 따라서 기술된 내용은 비-수소 치환체가 존재하는 구조와 비-수소 치환체가 존재하지 않는 구조를 포함한다. 마찬가지로, 본 명세서에 제시된 일반화학식에서 점선 ---- 으로 표시된 "임의로 존재하는" 이중결합은 이중결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하며, 존재하지 않는 경우에는 단일결합을 나타내는 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 증세 및(또는) 발생빈도를 감소시키고, 증상 및(또는) 그의 기본원인을 제거하고, 증상 및(또는) 그들의 기본원인의 발생을 예방하고, 손상을 개선 또는 교정시키는 것을 의미한다. 따라서, 예를들어 본 명세서에서 이 용어가 사용된 것으로 에스트로겐-의존성 질환를 "치료하는" 본 발명의 방법은 임상적으로 증상을 가지고 있는 개체에게서 질환를 예방하고 질환를 치료하는 것을 포함한다.
본 명세서에 제시된 것으로 용어 "유효량" 또는 "제약상 유효량" 또는 "항에스트로겐성 유효량"은 비독성이면서 원하는 예방적 또는 치료학적 효과를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 이하에서 지적하는 바와 같이, 필요한 정확한 양은 개개 대상별로 대상체의 종, 연령 및 전반적인 상태, 치료되야 하는 상태의 증세, 및 특정한 항에스트로겐성 약제 및 투여방식 등에 따라 달라질 것이다. 따라서, 정학한 "유효량"을 구체화시키는 것은 불가능하다. 그러나, 어떤 개체에게서나 적절한 "유효량"은 단지 통상적인 실험을 사용하여 당업계의 숙련가에 의해 측정될 수 있다.
"제약상으로 허용되는 담체"는 생물학적으로나 또는 다른 방식으로도 바람직하지 않은 것이 아닌 물질, 즉 원치않는 생물학적 효과를 야기시키거나 이것이 함유되어 있는 제약 조성물에서 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 선택된 항에스트로겐제와 함께 개체에게 투여될 수 있는 물질을 의미한다. 마찬가지로, 본 명세서에 제공되어 있는 것으로 신규한 화합물의 "제약상으로 허용되는" 염 또는 "제약상으로 허용되는" 에스테르는 생물학적으로나 다른 식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 염 또는 에스트레를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 "항에스트로겐제"란 포유류의 개체에게 투여함으로써 에스트라디올과 같은 에스트로겐의 동일위치에서의 생성을 억제하는 경향이 있는 화합물을 의미한다. 이론에 얽매일 필요없이 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 특히 유방 및 자궁조직에서 에스트로겐이 그의 수용체에 결합하는 것을 경쟁적으로 차단한다는 면에서 본질적으로 항에스트로겐제인 것으로 믿는다. 항에스트로겐 활성은 예를들어, 본 명세서의 실시예 40 에 기술된 절차를 사용하여 인간 이시카와 세포에서 에스트라디올-유도된 알칼리성 포스파타제 활성의 억제를 측정함으로써 평가될 수 있다. 대표적으로, 신규한 항에스트로겐제는 10-9M 에스트라디올-자극된 알칼리성 포스파타제 활성을 적어도 30% 까지, 바람직하게는 적어도 약 45% 까지, 더욱 바람직하게는 적어도 약 75% 까지, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 90% 까지 억제한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 "실질적으로 에스트로겐 활성이 없는"이란 표현은 에스트라디올의 에스트로겐 활성(예를들어 실시예 40 에 기술된 절차를 사용하여 측정될 수 있는 것임)의 약 5% 미만, 바람직하게는 약 2% 미만을 갖는 화합물을 의미한다. 용어 "저하된 에스트로겐 활성"이란 에스트라디올의 에스트로겐 활성의 60% 이하를 갖는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "조직 선택적"은 SERMs 로서 작용하는 본 발명의 화합물을 의미하는데, 여기서 이들 화합물은 생식조직, 특히 유방 및(또는) 자궁조직내에서는 항에스트로겐성이며, 생식조직에서는 에스트로겐 활성이 저하되거나 실질적으로 없지만 뼈 및 지질대사를 포함한 (단 이들로 제한되는 것은 아니다) 다른 관점에서는 유익한 에스트로겐양 효과를 나타낸다. 즉, 이러한 화합물은 뼈 및 콜레스트레롤 대사에 대하여는 에스트로겐 작용제로서 작용한다.
군 및 치환체의 위치를 설명함에 있어서는 상기의 넘버링 시스템이 사용되어 시클로펜타노페난트렌 핵의 넘버링이 IUPAC 또는 Chemical Abstracts Service 에 의해 사용된 규약에 적합하도록 한다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "스테로이드"는 상기 언급한 시클로펜타노페난트렌 핵을 갖는 화합물을 의미하는 것이다.
이들 구조에서 군의 특정한 배열상태를 나타내기 위해 굵은 선이나 빗금으로 된 선을 사용한 것도 역시 IUPAC 스테로이드-명명 규약에 따른 것이다. 기호 "α" 및 "β" 는 도시된 화학구조내의 비대칭 탄소원자에서 치환체의 특정한 입체화학적 배위를 나타내는 것이다. 즉, 절선으로 표시된 "α"는 해당군이 도시된 분자의 일반적 평면의 아래에 있음을 나타내는 것이며, 굵은 선으로 표시된 "β"는 해당군이 도시된 분자의 일반적 평면 위에 있음을 나타내는 것이다.
또한, 스테로이드 분자의 5- 및 6-원 고리는 때때로 도시된 바와 같이 A, B, C 및 D 로 표시된다.
신규화합물
본 발명에서 제공되는 신규화합물은 인간 이시카와 세포에서 에스트라디올-유도된 알칼리성 포스파타제 활성의 억제도 및 자극도에 의해 각각 측정될 수 있는 것으로, 항에스트로겐 활성 및 저하된 에스트로겐 활성 둘다를 갖는 항에스트로겐제이다. 본 발명의 화합물은 10-9M 에스트라디올-자극된 알칼리성 포스파타제 활성을 적어도 30% 까지 억제하는데 유효한 항에스트로겐 활성 및 10-9M 에스트라디올에 의한 알칼리성 포스파타제 활성 자극에 대하여 약 5% 미만의 에스트로겐 활성을 갖는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1,3,5-에스트라트리엔 핵을 가지며, 화하물이 에스트로겐이 그의 수용체에 결합하는 것을 경쟁적으로 차단하는데 유효하도록 하는 분자부위에 의해 C-17 위치 또는 C-11 위치에서 치환된다. 이들 중에서 더 바람직한 화합물은 17-치환된 "17-데스옥시" 화합물, 즉 C-17 위치에 직접적으로 결합된 산소원자가 없는 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 조직-선택적 약물학을 나타내는 17-데스옥시-1,3,5-에스트라트리엔, 즉 생식조직에서는 에스트로겐 길항작용을 나타내지만, 신체내의 다른 곳에서, 특히 뼈 및 지질대사에 대하여는 유익한 에스트로겐양 효과를 나타냄으로써 SERMs 로써 작용하는 화합물이다.
화학식 (I) 은 본 발명의 전형적인 화합물의 첫번째 군을 나타낸다.
<화학식 1>
상기 식에서, r1 및 r2 는 임의의 이중결합을 나타내며, R 은 C 및 N 으로 구성된 군으로부터 선택되고 R 이 C 이면 이것은 E 또는 Z 배위로 존재한다. 여기서 바람직한 화합물은 R 이 C 인 것이다.
그밖의 다른 치환체 X, X' 및 R1내지 R10은 다음과 같이 정의된다.
X 는 일반적으로, 그리고 바람직하게는 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)-, 바람직하게는 -N(저급알킬)- 결합의 형태로 포함하며, 임의로 히드록실, 옥소, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 아미노, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로 고리로알킬 등과 같은 추가의 치환체 및 관능기를 함유하는 히드로카르빌이다. r1 이 존재하여 X 에 대한 결합이 이중결합을 통하도록 되는 경우에, 바람직한 X 부위는 CH-Y 및 N-Y 이다. r1 이 존재하지 않아서 X 에 대한 결합이 단일결합을 통해서 되는 경우에 바람직한 X 부위는 -Z-Y, -CH-Y1Y2또는 -NR26Y 로 표시되며, 여기서 Y, Y1및 Y2는 이하에서 정의하는 바와 같고, Z 는 산소 또는 황이며 R26은 수소 또는 저급알킬이다. 바람직한 구조에서는 r1 이 존재하지 않는다.
X' 는 수소 또는 히드로카르빌이며, 여기서 히드로카르빌인 경우에는 일반적으로, 그리고 바람직하게 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)- 결합의 형태로 포함하며, 임의로 X 와 관련하여 상기에서 설명한 바와 같이 추가의 치환체 및 관능기를 함유한다. X 및 X' 는 동일할 수 있거나, 이들은 상이할 수 있다. 또 다른 방식으로 X 및 X' 는 결합하여 헤테로시클릭 고리, 대표적으로는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개, 바람직하게는 2 또는 3 개의 헤테로 원자(질소 및 산소가 바람직하다)를 함유하는 6- 내지 8-원 헤테로 고리로알킬 고리를 형성할 수도 있다. 헤테로 고리로알킬 군은 예를들어 구조 -Z1-(CH2)n1-N(R27)-(CH2)n2-Z2- 를 가질 수 있으며, 여기서 n1 및 n2 는 1 또는 2 이고, 필수적인 것은 아니지만 바람직하게는 동일하며, R27은 수소 또는 저급알킬이고, Z1및 Z2는 독립적으로 산소 또는 황이다.
Y 는 수소, -(R28)n3-JR29R30또는 -(R31)n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30이며, 여기서 R28, R31, R32, R33및 R34는 알킬렌 또는 알케닐렌, 일반적으로는 알킬렌, 바람직하게는 저급알킬렌이고, Z3및 Z4는 독립적으로 산소 또는 황이다. L 은 -C(O)-, O, S 또는 -NR35- 이며, 여기서 R35는 수소 또는 저급알킬이거나, L 은 임의로 N, O 및 S 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 6- 원의 시클릭 잔기이며, 임의로 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로겐화 알킬, 알케닐 및 알콕시(바람직하게는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 할로겐화 저급알킬, 할로겐화 저급알케닐, 및 할로겐화 저급알콕시), 카르복실, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 할로겐화 알킬, 알케닐 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 한개 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 시클릭 잔기일 수도 있고, L 은 임의로 아릴렌 고리일 수도 있으며, 아릴렌인 경우에는 바람직하게는 페닐렌, 할로-치환된 페닐렌, 저급알킬-치환된 페닐렌, 저급알콕시-치환된 페닐렌, 또는 비페닐렌, 더욱 바람직하게는 페닐렌, 메톡시-치환된 페닐렌 또는 요오도-치환된 페닐렌(R33은 고리 탄소원자중의 어떤 것에나 결합된다)이다. J 는 N 또는 CH 이며, n3 및 n4 는 0 또는 1 이지만 Y 가 산소, 황 또는 질소원자에 결합된 경우에는 반드시 1 이고, n5, n6, n7, n8 및 n9 는 독립적으로 0 또는 1 이며, R29및 R30은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 저급알킬 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 함께는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 치환체를 형성하며, 바람직한 모노시클릭 치환체는 하기의 J' 로서 표시되고, 여기서 Q 는 NR36, O 또는 CH2이며, i 는 0 또는 1 이다.
Y 는 하나 또는 그 이상의 이용가능한 탄소원자에서 할로겐, 옥소, 히드록실, 저급알킬, 저급알콕시 또는 저급할로알킬에 의해 임의로 치환되는데, 단 X 가 O-Y 이고, R 이 C 인 경우에 Y 는 수소가 아니며, J 가 CH 인 경우에 R29및 R30은 험께 J' 를 형성한다.
Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있으며, -Z-Y 로 정의된다. 또한, Y1및 Y2는 결합하여 헤테로시클릭 고리, 일반적으로는 상기에서 X 및 X' 와 관련하여 설명된 것과 같은 헤테로 고리로알킬 고리를 형성할 수 있다.
R1의 특성은 r2 에서 이중결합의 존재 또는 부재에 따라 결정된다. r2 가 존재하여 에스트라트리엔 핵의 16-위치에서의 탄소원자에 대해 R1이 이중결합에 의해 결합되는 경우에는 R1은 CR11R12이며, 여기서 R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이다. r2 가 존재하는 경우에 바람직한 R1군은 CH2이다. r2 가 존재하지 않아서 16-위치의 탄소원자에 대해 R1이 단일결합에 의해 결합되는 경우에 R1은 수소, 알킬 (바람직하게는 저급알킬) 또는 할로겐이며, 바람직하게는 수소이다.
R2는 수소, 히드록실, 알킬, 알케닐 (바람직하게는 저급알킬 및 알케닐), 아릴, 알카릴, -ONO2, -OR13및 -SR13으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R13은 알킬 (바람직하게는 저급알킬), 저급아실 또는 아릴이다. 반드시 그럴 필요는 없지만, 바람직하게는 R2는 수소이다.
R3는 수소, 히드록실, 할로겐, 알킬, 알케닐 (바람직하게는 저급알킬 또는 알케닐), 아릴, 알카릴, -OR13및 -SR13으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R13은 상기에서 정의한 바와 같다. 바람직한 R3치환체는 수소 및 저급알킬이다.
R4는 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 수소이다.
R5는 수소, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, -CH2CH=CH2, -CHO, -NR14R15및 -(CH2)NR14R15로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R14및 R15는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 저급알킬이거나, 함께 임의로 추가의 질소 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 시클로알킬 군을 형성한다. 바람직하게는 R5는 수소, 메톡시, -NR14R15또는 -(CH2)NR14R15이며, 여기서 R14및 R15는 저급알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
R6는 수소, 알킬, 아실 (바람직하게는 저급알킬 또는 저급아실), -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -SO2NH2(설파메이트)로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 R6치환체는 수소, 설파메이트, -C(O)-C6H5및 -C(O)-tert-부틸이며, 수소 및 설파메이트가 특히 바람직하다.
R7은 수소, 할로겐, -NO2, -CHO, -CH2CH=CH2, -NR16R17및 -(CH2)NR16R17으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 저급알킬 또는 아세틸이다. 바람직하게는 R7은 수소이다.
R8은 수소, 히드록실, -OR18및 -SR18로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R18은 알킬, 아실 (바람직하게는 저급알킬 또는 저급아실) 또는 아릴이다. 바람직한 화합물에서 R8은 수소이다.
R9는 수소 또는 저급알킬이며, 단 R 이 N 인 경우에 R9는 존재하지 않는다. R9가 존재하는 경우에, 이것은 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R10은 메틸 또는 에틸, 일반적으로는 에틸이다.
화학식 (II) 는 본 발명의 전형적인 화합물의 두번째 군을 나타낸다.
<화학식 II>
상기 식에서
r1, r2, R, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 X' 는 화학식 (I) 의 화합물과 관련하여 상기에서 정의한 바와 같으며,
R19및 R20은 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 (바람직하게는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐 및 저급알콕시) 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, R19및 R20이 함께는 =O 를 형성한다.
화학식 (I) 및 (II) 의 바람직한 화합물은 r1 이 존재하지 않으며, R 은 C 이고, R3는 수소 또는 메틸이며, X 는 -O-Y 또는 -S-Y 이고, Y 는 -(CH2)m1-NR29R30또는 -(CH2)m2-O-(CH2)m3-[L-(CH2)m4]n7-[O-(CH2)m5]n9-NR29R30이며, 여기서 L 은 페닐렌, 메톡시-치환된 페닐렌, 요오도-치환된 페닐렌, -NH-, -N(CH3)- 또는 -O- 이고, m1 내지 m5 는 1, 2, 3 또는 4 이며, R29및 R30은 수소, 저급알킬, 할로알킬(바람직하게는 저급할로알킬)이거나, 함께 예를들어 -CH2CH2-NH-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 등을 나타냄으로써 함께 결합하여 상기에서 J' 로 정의한 바와 같은 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하고, R6는 수소 또는 설파메이트인 화합물이다. 화학식 (II) 의 바람직한 화합물은 특히 R19및 R20중의 하나가 수소이고 다른 하나는 히드록실, 저급알킬 또는 저급알키닐이거나, R19및 R20이 함께 =O 를 형성하는 화합물이다.
화학식 (III) 은 본 발명의 전형적인 화합물의 세번째 군을 나타낸다.
<화학식 III>
상기 식에서 r2 및 R1내지 R8및 R10은 화학식 (I) 및 (II) 와 관련하여 상기에서 정의한 바와 같으며, 나머지 치환체는 하기와 같다.
R21은 일반적으로, 그리고 바람직하게는 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)- (바람직하게는 -N(저급알킬)-) 결합의 형태로 함유하며, 임의로 히드록실, 옥소, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로 고리로알킬 등과 같은 추가의 치환체 및 관능기를 함유하는 히드로카르빌이다. 대표적인 R21치환체는 -(R28)n3-JR29R30및 -(R31)n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30로 표시되며, 여기서 R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, Z3, Z4, L, J 및 n3 내지 n9 는 상기에서 정의한 바와 같다. 상기 언급한 군내에서 R21치환체의 예는 -(CH2)m1-NR29R30및 -(CH2)m2-O-(CH2)m3-[L-(CH2)m4]n7-[(O-(CH2)m5]n9-NR29R30이며, 여기서 L 은 페닐렌, 메톡시-치환된 페닐렌, 요오도-치환된 페닐렌, -NH-, -N(CH3)- 또는 -O- 이고, m1 내지 m5 은 1, 2, 3, 또는 4 이며, R29및 R30은 수소, 저급알킬, 할로알킬 (대표적으로는 저급할로알킬)이거나, 함께 결합하여 상기 설명한 바와 같은 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며, 바람직하게는 R29및 R30은 저급알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
R22는 수소 또는 알킬이거나, m 이 0 인 경우에 R21및 R22는 결합하여 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 (바람직하게는 저급 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시), -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, -O-(CO)-알킬 (바람직하게는 -C(O)-저급알킬, -C(O)-O-저급알킬 및 -O-(CO)-저급알킬), -C(O)-아릴, 히드록실, 카르복실, 할로겐, 니트릴, 니트레이트 및 플루오로화 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 4 개의 치환체에 의해 치환된 5- 내지 6-원 시클릭 잔기를 형성할 수 있다. 바람직하게는 R22는 수소 또는 메틸이다.
R23은 수소 또는 저급알킬이며, 대표적으로는 수소 또는 메틸이다.
R24및 R25는 둘다 수소이거나 둘이 단일 공유결합에 의해 서로 결합된 메틸렌이다.
또한, m 은 0 내지 6 까지의 범위의 정수이며, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 이고, n 은 0 또는 1 이다.
화학식 (I) 의 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (Ia) 를 갖는다.
화학식 (Ia) 에서, r2, R1내지 R8및 R10은 화학식 (I) 의 치환체에 대하여 정의한 바와 같으며, 아래첨자 "m" 은 0 내지 6 까지의 범위의 정수, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 이고, 아래첨자 "p" 는 0 내지 6 까지의 범위의 정수, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 이며, R29및 R30은 저급알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이거나, 함께 예를들어 -CH2CH2-NH-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 등을 나타냄으로써 함께 결합하여 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하고, L 은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며, 임의로 N, O 및 S 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 알킬, 알케닐, 알콕시 할로겐화 알킬, 알케닐 및 알콕시 (바람직하게는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 할로겐화 저급알킬, 할로겐화 저급알케닐, 및 할로겐화 저급알콕시), 카르복실, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 한개 또는그 이상의 치환체에 의해 치환된 5- 또는 6-원 시클릭 잔기이다.
화학식 (I) 에 포함되는 특히 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (Ib) 를 갖는 화합물이다.
상기 식에서 m, p, R29및 R30은 화학식 (Ia) 와 관련하여 상기에서 정의한 바와 같으며, Q1, Q2, Q3및 Q4는 수소, 히드로실, 카르복실, 알콕시 (바람직하게는 저급알콕시), 알킬 (바람직하게는 저급알킬), 할로겐, 아미노 및 저급알킬-치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
유사하게, 화학식 (II) 의 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (IIa) 의 구조를 갖는다.
화학식 (IIa) 에서 r2, R1, R3내지 R8, R10, R19및 R20은 화학식 (II) 의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같으며, m, p, L, R29및 R30은 화학식 (Ia) 의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같다.
화학식 (II) 의 특히 바람직한 화합물은 다음 화학식 (IIb) 의 구조를 갖는다.
상기 식에서 m, p, R29및 R30은 화학식 (Ia) 와 관련하여 상기에서 정의된 바와 같으며, Q1, Q2, Q3, Q4는 화학식 (Ib) 의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같다.
화학식 (III) 의 바람직한 화합물은 다음 화학식 (IIIa) 의 구조를 가지며, 화학식 (III) 의 특히 바람직한 화합물은 다음 화학식 (IIIb) 의 구조를 가지고, 여기서 모든 치환체들은 각각 화합물 (Ia) 및 (Ib) 와 관련하여 상기에서 정의한 바와 같다.
따라서, 당업게의 숙련가라면 본 발명의 바람직한 화합물이 C-11 또는 C-17 위치에서 부분구조
바람직하게는
가장 바람직하게는
를 갖는 17-데스옥시-1,3,5-에스트라트리엔, 및 C-17 위치에 존재하는 부분구조
바람직하게는
가장 바람직하게는
를 갖는 17-데스옥시-1,3,5-에스트라트리엔이라는 것을 알 수 있을 것이다.
중요하게도, R6이 -SO2NH2인 본 발명의 신규한 화합물은 강력한 항에스트로겐제일 뿐 아니라, C-3 위치에서 -SO2NH2군의 가수분해에 의해 생체내에서 생성되는 모 항에스트로겐성 화합물에 대한 프로드럭이다.
본 발명의 구체적인 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
화합물은 제약상으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭 또는 기타 유도체 또는 동족체의 형태일 수 있거나, 이들은 선택된 생물학적 특성을 증가시키기 위해 하나 또는 그 이상의 적절한 관능기를 첨가시켜 변형시킬 수도 있다. 이러한 변형방법은 본 기술분야에서 공지되어 있으며, 목적하는 생물학적 시스템내로의 생물학적 침투를 증가시키거나, 경구적인 생물학적이용율을 증가시키거나, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키는 것 등을 포함한다.
화합물의 염은 유기합성화학의 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 예를들어 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York. Wiley-Interscience, 1992)]에 기술된 표준방법을 사용하여 제조할 수 있다. 산부가염은 적합한 산과의 반응을 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 유리염기(예를들어 중성 -NH2또는 시클릭아민 군을갖는 화합물)로 부터 제조한다. 일반적으로, 염기 형태의 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 유기용매에 용해시키고 산을 약 0℃ 내지 약 100℃ 의 온도, 바람직하게는 주위온도에서 첨가한다. 생성된 염은 침전시키거나, 극성이 더 낮은 용매를 첨가하여 용액으로부터 분리시킬 수 있다. 산부가염을 제조하는데 적합한 산에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산, 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산이 모두 포함된다. 산부가염은 적절한 염기로 처리하여 유리염기로 다시 전환시킬 수도 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 산부가염은 시트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 말로네이트 염이다.
존재할 수도 있는 산 부위(예를들어 카르복실산 군)의 염기성염의 제제는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 트리메틸아민 등과 같은 제약상으로 허용되는 염기를 사용하여 유사한 방법으로 제조된다.
에스테르의 제조에는 존재할 수 있는 히드록실 및(또는) 카르복실 군의 작용화가 포함된다. 이들 에스테르는 일반적으로 유리 알콜 군, 즉 화학식 RCOOH (여기서 R 은 알킬, 바람직하게는 저급알킬이다)의 카르복실산으로부터 유도된 부분의 아실-치환된 유도체이다. 제약상으로 허용되는 에스테르는 당업계의 숙련가에게 공지되어 있고(있거나) 해당 문헌에 기술되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 에스테르는 필요에 따라, 통상적인 가수소분해 또는 가수분해 방법에 의해 유리산으로 다시 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 아미드, 프로드럭 및 기타 동족체 및 유도체의 제조방법은 마찬가지로 당업계의 숙련가가 알고 있는 범위내에 있고/있거나 해당 문헌 및 본문에 기술되어 있다.
특정한 신규의 화합물은 본질상 키랄 형태이며, 따라서 에난티오머적으로 순수한 형태 또는 라세미 혼합물로 존재할 수 있다. 일부의 경우에, 본 명세서에 예시된 특정 화합물에 대하여 키랄성이 표시되어 있다. 그밖의 경우에는 그렇지 않으며, 본 발명은 제시된 화합물의 이성체적으로 순수한 형태 및 그의 라세미 또는 부분입체이성체 혼합물 둘다를 포함하는 것이다. 예를들어, 화학식 (III) 의 화합물은 어떤 치환체가 17α이고 어떤 치환체가 17β 인지에 대한 지적이 없이 스테로이드 핵의 17-위치에 2 개의 치환체를 갖는 것으로 도시되어 있다. 이것은 어떠한 가능성이라도 화학식의 구조에 포함되도록 하기 위한 것이며, 즉 R23이 α 이고 -(CH2)n-CHR21R22가 β 일수 있거나, R23이 β 이고 -(CH2)n-CHE21R22가 α 일 수도 있다. 또한, 어떤 화합물은 C=C 결합에 대하여 비대칭인 입체이성체이다. 이와 같은 경우에, 화학식 (I) 및 (II) 의 구조와 관련하여 상기에서 지적한 바와 같이 본 발명은 그러한 구조들, 즉 "E" 및 "Z" 이성체 및 이들의 혼합물 모두를 포함한다.
유용성 및 투여방법
신규 화합물은 다양한 질환를 치료하기 위해 사용될 수 있는데, 일차적으로 화합물은 에스트로겐-의존성 질환, 즉 에스트로겐-유도되거나 에스트로겐-자극된 상태 또는 질병을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 전이성 종양을 포함한 유방암의 완화를 유도할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 난소, 자궁 및 췌장 종양, 및 유즙분비과다, 맥쿤-알브라이트(McCune-Albright) 증후군, 양성유방질환 및 자궁내막증과 같은 질병상태를 치료하는데 유용성을 갖는다. 화합물은 또한 에스트로겐-의존성이 아닌 특정의 상태 및 질환, 예를들어 비-에스트로겐-의존성 암, 특히 다수의 약제에 대한 내성이 있는 암을 치료하는데 유용하다. 신규 화합물의 후자의 잇점은 당업계에서 중요한 진보를 이룬 것인데, 이는 화학요법의 효능에 영향을 미치는 주된 문제점이 화학요법제에 노출시킨 후에 다수의 구조적으로 관련이 없는 약제 및 치료제에 대해 내성을 가지게 된 세포가 발현된다는 점이기 때문이다.
본 명세서에서 설명하고 있는 바와 같이, 특정한 신규 화합물은 조직-선택적 약물학을 나타내며 SERMs 로서 작용한다. 즉, 화합물은 유방 및(또는) 자궁 조직을 포함하는 생식조직에서는 에스트로겐 길항제이지만, 체내의 어디에서나, 특히 뼈 및 지질대사에서 에스트로겐양 효과를 나타낸다. 본 발명의 다수의 화합물, 특히 본 명세서에서 화학식 (III) 으로 정의된 화합물이 바로 여기서 정의한 조직-선택적 항에스트로겐제이다. 본 발명의 범주 및 본질내의 그밖의 다른 화합물들이 마찬가지로 조직-선택적 약물학을 나타낼 수도 있으며, 당업계에서의 숙련가라면 화합물의 잠재적 조직선택성을 확인하기 위하여 과도하거나 부당한 실험을 포함하지 않는 통상적인 방법을 수행할 수 있다.
SERMs 로서 유용한 이들 화합물은 상기 언급한 바와 같은 모든 에스트로겐-의존성 질환, 즉 유방암, 난소, 자궁 및 췌장 종양, 유즙분비과다, 맥쿤-알브라이트 증후군, 양성유방질환 및 자궁내막증을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본질상 조직선택적인 신규화합물은 또한 다음과 같은 목적으로 사용될 수도 있다.
(1) 미국 특허 제 5,447,941 호(Zuckerman)에 기술된 바와 같은 폐성 고혈압 질병의 억제,
(2) 미국 특허 제 5,552,416 호(Keohane)에 기술된 바와 같은 기능부전성 자궁출혈의 억제,
(3) 미국 특허 제 5,578,613 호 및 5,578,614 호(Bryant et al.)에 기술된 바와 같은 체중증가의 억제 및 체중감소의 유도 또는 촉진,
(4) 미국 특허 제 5,593,987 호(Cullinan et al.)에 기술된 바와 같은 여성형유방, 비대증, 다유두증, 유방통/유선통, 과프로랙틴혈증, 및 비-섬유낭포성 비-암성 유선증과 같은 유방 질환의 억제,
(5) 미국 특허 제 5,610,167 호(Cullinan)에 기술된 바와 같은 피부 및 질 위축증의 억제,
(6) 미국 특허 제 5,641,790 호(Draper)에 기술된 바와 같은 골손실의 억제 및 혈청 콜레스테롤의 저하,
(7) 미국 특허 제 5,510,370 호(Hock)에 기술된 바와 같은 골질량의 증가,
(8) 미국 특허 제 5,646,137 호(Black et al.)에 기술된 바와 같은 골다공증의 치료,
(9) 미국 특허 제 5,663,184 호(Bryant et al.)에 기술된 바와 같은 폐경기후 여성의 CNS 장애의 억제, 및
(10) 미국 특허 제 5,719,165 호(Dodge)에 기술된 바와 같은 난소발육이상, 지연성 사춘기 또는 성적유치증의 억제.
당업계의 숙련가라면 본 발명의 화합물이 그밖의 다수의 용도로 마찬가지로 사용될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
상술한 신규화합물 이외에 본 발명은 또한 특정의 공지화합물, 즉 이전에는 에스트로겐-의존성 질환의 치료와 무관한 목적으로만 유용한 것으로 공지되어 있던 화합물을 항에스트로겐제로서 사용하는 방법을 포함한다. 이들 화합물에는 다음의 화합물들이 포함된다.
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본 발명의 항에스트로겐제는 제약상으로 허용되는 담체와 함께 하나 또는 그 이상의 화합물로 이루어진 제약 조성물로 편리하게 제제화될 수 있다[참조 Remington. The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, PA. Mack Publishing Co., 1995). 여기에는 제약 조성물을 제조하는 대표적인 담체 및 통상적인 방법이 기술되어 있으며, 이들은 기술된 그대로 또는 변형시켜서 본 발명의 화합물을 함유하는 제약상 제제를 제조하는데 사용할 수 있다]. 화합물은 또한 전술한 바와 같은 제약상으로 허용되는 염의 형태로 또는 제약상으로 허용되는 에스테르로 투여될 수도 있다.
화합물은 통상적인 비독성의 제약상으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여형 제제로서 경구, 비경구, 경피, 직장, 비내, 구강내, 질내 투여하거나 이식저장소(implanted reservoir)를 경유하여 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "비경구"는 피하, 정맥내 및 근육내 주사를 포함시키는 것이다. 투여되는 활성화합물의 양은 물론 치료할 개체, 개체의 체중, 투여방식 및 처방하는 전문의의 판단에 따라 좌우될 것이다. 그러나 일반적으로 용량은 약 0.01㎎/㎏/일 내지 10.0㎎/㎏/일의 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.0㎎/㎏/일 내지 5.0㎎/㎏/일의 범위일 수 있다.
목적하는 투여방식에 따라, 제약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여형, 예를들면 정제, 좌제, 고리제, 캅셀제, 분말제, 액제, 현탁제 등의 형태, 바람직하게는 정확한 용량을 1 회 투여하는데 적합한 단위투여형일 수 있다. 조성물은 상기 언급한 바와 같이 제약상으로 허용되는 담체와의 배합물로 선택된 약제의 유효량을 포함하며, 또한 추가로 그밖의 다른 제약상 성분, 보조제, 희석제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
고체 조성물의 경우에는 통상적인 비독성 고체담체, 예를들어 제약상 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘스테아레이트, 나트륨사카린, 탈크, 셀룰로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 제약상으로 투여가능한 액체 조성물은 예를들어 본 명세서에 기술된 활성화합물과 임의의 제약상 보조제를 부형제, 예를들어 물, 식염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등에 용해시키거나 분산시킴으로써 용액 또는 현탁제를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라, 투여될 제약 조성물은 또한 습윤 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를들어 나트륨아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트 등과 같은 비독성 보조제 성분을 소량 함유할 수도 있다. 이러한 투여형을 제조하는 실제적인 방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있거나 명백하다[참조예. 상기에서 인용한 Remington's Pharmaceutical Sciences].
경구투여의 경우에, 조성물은 일반적으로 정제 또는 캅셀제의 형태를 취할 수 있거나, 수성 또는 비수성 용액, 현탁제 또는 시럽일 수도 있다. 정제 및 캅셀제가 바람직한 경구투여형이다. 경구용 정제 및 캅셀제는 일반적으로 락토즈 및 옥수수전분과 같은 하나 또는 그 이상의 통상적으로 사용되는 담체를 함유할 수 있다. 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 일반적으로 첨가된다. 액체 현탁제가 사용되는 경우에는, 활성제를 유화제 및 현탁화제와 배합시킨다. 필요에 따라 향료, 착색제 및(또는) 감미제를 마찬가지로 첨가할 수 있다. 본 발명에서 경구용 제제에 혼입시키기 위한 그밖의 다른 임의의 성분에는 보존제, 현탁화제, 농조화제 등이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
비경구 투여가 사용되는 경우에 이것은 대표적으로 주사제로 특정화된다. 주사용 제제는 통상적인 형태로 액체 용액 또는 현탁액, 주사하기 전에 액체에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체형, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 주사용 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에서 공지된 기술에 따라 제형화시킨다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정오일을 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용할 수 있다. 더 최근에 개정된 비경구 투여방식에는 일정한 수준의 용량이 유지되도록 서방성 또는 지속방출성 시스템을 사용하는 것이 포함된다[참조예, 미국 특허 제 3,710,795 호].
본 발명의 화합물은 또한 피부에 고착되는 약물전달시스템으로서 작용하는 적층구조물내에 활성제를 함유하는 통상적인 경피적 약물전달시스템을 사용하여 피부 또는 점막조직을 통해 투여될 수도 있다. 이러한 구조물에서 약제 조성물은 상부배면층 아래에 놓이는 층 또는 "저장소"내에 함유된다. 적층구조물은 단일 저장소를 함유할 수 있으며, 또한 이것은 다수의 저장소를 함유할 수도 있다. 한가지 실시태양에서, 저장소는 약물을 전달하는 동안에 시스템을 피부에 고착시킬 수 있도록 하는 제약상으로 허용되는 접촉성 접착물질의 폴리머 매트릭스를 포함한다. 적합한 피부 접촉성 접착물질의 예로는 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 약제-함유 저장소와 피부 접촉성 접착제는 별개의 구분된 층으로 존재할 수 있는데, 접착제는 이 경우에 상술한 바와 같은 폴리머 매트릭스일 수 있거나 액체 또는 히드로겔 저장소일 수 있거나, 또는 다른 몇가지 형태를 취할 수 있는 저장소 아래에 놓이게 된다.
장치의 상부표면으로서 제공되는 이 적층물내에서의 배면층은 적층구조물의 주구조요소로 작용하여 상당한 유연성을 갖는 장치를 제공한다. 배면물질로서 선택되는 물질은 이것이 활성제 및 존재하는 그밖의 다른 물질에 대해서 실질적으로 비투과성이 되도록 선택되어야 하며, 배면층은 바람직하게는 유연한 탄성물질의 시트 또는 필름으로 만들어 진다. 배면층에 적합한 폴리머의 예에는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 등이 포함된다.
저장 기간중 및 사용 전에 적층구조물은 박리라이너를 포함한다. 사용하기 직전에 이 층은 장치로부터 제거하여 시스템이 피부에 고착될 수 있도록 약물 저장소이거나 별도의 접촉성 접착층인 그의 기초표면을 노출시킨다. 박리라이너는 약제/비히클 불투과성 물질로 만들어져야 한다.
경피 약물전달장치는 당업계에서 공지되어 있는 통상적인 기술을 사용하여, 예를들어 접착제, 약제 및 비히클의 유체혼합물을 배면층상에 캐스팅시키고, 이어서 박리라이너를 적층시킴으로써 제조할 수 있다. 유사하게, 접착제 혼합물을 박리라이너상에 캐스팅시킨 다음에 배면층을 적층시킬 수도 있다. 또 달리는 약제 저장소를 약제 또는 부형제 없이 제조한 다음 약제/비히클 혼합물에 침지시킴으로써 로딩시킬 수도 있다.
적층된 경피 약물전달시스템은 추가로 피부투과증진제를 함유할 수 있다. 즉, 일부의 약제에 대한 피부의 고유 투과성은 손상되지 않은 피부의 이상적인 크기의 면적을 통해 치료학적 수준의 약제를 통과시킬 없을 정도로 너무 낮을 수 있기 때문에 이러한 약제는 피부투과증진제와 함께 투여하는 것이 필요하다. 적합한 증진제는 당업계에서 잘 알려져 있으며, 예를들면 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸설폭사이드(C10MSO), C2-C6알칸디올 및 1-치환된 아자비시클로펜탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클아자-시클로헵탄-2-온(상품명 아존; Azone (등록상표), Whitby Research Incorporated, Richmond, VA), 알콜 등이 포함된다. 그러나, 본 발명의 잇점은 피부투과증진제를 사용할 필요없이 본 명세서에 제공된 활성제는 경피전달될 수 있다는 점에 있음을 강조하여야 하며, 이것은 특히 예를들어 니트레이토(-ONO2) 군이 11-위치에 존재하는 화학식 (I) 및 (III) 의 화합물의 경우에는 진실이다.
또 다른 방식으로, 본 발명의 제약 조성물은 직장투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 이들은 활성제를, 실온에서는 고형이지만 직장온도에서는 액체이며 따라서 직장내에서 융해되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질에는 코코아지, 밀납 및 폴리에틸렌글리콜이 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 제약상 제제의 분야에서 잘 알려져 있는 기술에 따라 제조되며, 벤질알콜 또는 그밖의 적합한 보존제, 생물학적 이용율을 증가시키기 위한 흡수증진제, 플루오로카본 및(또는) 기타 통상적인 가용화 또는 분산제를 사용하여 식염수중의 용액으로서 제조될 수도 있다.
질내 약물전달을 위해 바람직한 제제는 연고 및 크림제이다. 연고제는 일반적으로 석유에테르 또는 그밖의 다른 석유 유도체를 기본으로 하는 반고형제제이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림제는 당업계에서 공지되어 있는 바와 같이 유중수 또는 수중유 형태의 점성 액체 또는 반고형 에멀젼이다. 크림 기제는 수세가능하며, 오일상, 유화제 및 수성상을 함유한다. 때때로는 또한 "내부"상이라고도 불리우는 오일상은 일반적으로 석유에테르 및 세틸 또는 스테아릴알콜과 같은 지방알콜로 이루어지고, 수성상은 필수적인 것은 아니지만 일반적으로 부피가 오일상보다 크고 일반적으로는 습윤제를 함유한다. 크림제제중의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
당업계의 숙련가에게 잘 인식되고 있는 바와 같이, 사용되는 특정의 연고 또는 크림 기제는 최적의 약물전달을 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 함께 연고 기제는 불활성이며, 안정하고 자극성이 없으며 과민반응이 없어야 한다. 또한 바람직한 것은 질내 좌제이다. 좌제는 통상적인 수단, 예를들어 압축(compaction), 압착성형 등을 사용하여 제조될 수 있으며, 질내 약물전달에 적합한 담체, 대표적으로는 목적하는 약물방출 프로필을 제공하는 생물학적부식성 (bioerodible) 물질을 함유한다.
구강투여용 제제에는 정제, 로젠지, 겔 등이 포함된다. 또한, 구강 투여는 점막투과성 전달시스템을 사용하여 이루어질 수 있다.
제조방법
본 발명의 화합물은 본 명세서의 실험항에 예시된 것과 같은 비교적 간단하며 직접적인 방법에 의해 고 수율로 제조할 수 있다. 대표적인 화합물의 합성은 실시예 1 내지 39 에 상세히 기술하였다. 3-위치에 설파메이트 기를 갖는 화합물의 합성에 관한 추가의 정보에 대해서는 1997 년 12 월 24 일에 발명의 명칭을 "에스트론 설파타제의 에스트론 설파메이트 억제제 및 관련된 제약 조성물 및 사용방법" (발명자. Tanabe et al.)으로 하여 출원되어 함께 계류중인 미국 특허원 제 08/997,416 호를 참고로 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 항에스트로겐제로서 유용한 신규한 스테로이드 화합물을 제공함으로써 본 기술분야에서의 상기 언급한 바와 같은 필요성을 충족시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간 이시카와(Ishikawa) 세포에서 에스트라디올-유도된 알칼리성 포스파타제 활성의 억제도 및 자극도를 측정함으로써 각각 확인될 수 있는 것으로, 항에스트로겐성이며 저하된 에스트로겐 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상술한 시험에 의해 측정될 수 있는 것으로 실질적으로 에스트로겐 활성을 갖지 않는 상기한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바람직하게는 "17-데스옥시"인 화합물로서, 1,3,5-에스트라트리엔 핵을 갖는 스테로이드성 활성제의 형태인 이러한 화합물을 제공하는 것이다.
또 다른 본 발명의 목적은 개체에게 본 발명에서 제공되는 신규한 화합물 또는 그의 제약상으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여함으로써 에스트로겐-의존성 질환, 즉 에스트로겐-유도되거나 에스트로겐-자극된 상태 또는 질병에 걸린 개체를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에서 제공되는 신규한 화합물 또는 그의 제약상으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 함유하여 에스트로겐-의존성 질환, 즉 에스트로겐-유도되거나 에스트로겐-자극된 상태 또는 질병에 걸린 개체를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적, 잇점 및 신규한 특징은 부분적으로는 하기의 설명부분에서 상세히 기술하였으며, 부분적으로는 하기의 내용을 시험해봄으로써 명백해 질 수 있거나, 본 발명을 실시해 봄으로써 알게 될 수 있다.
한가지 실시태양에서, 본 발명은 인간 이시카와 세포에서 에스트라디올-유도된 알칼리성 포스파타제 활성의 억제도 및 자극도를 측정함으로써 각각 확인될 수 있는 것으로, 항에스트로겐 활성 및 저하된 에스트로겐 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1,3,5-에스트라트리엔 핵을 가지며, 화합물을 에스트로겐이 그의 수용체에 결합하는 것을 경쟁적으로 차단하는데 유효하도록 만드는 분자 부분에 의해 C-17 위치 또는 C-11 위치에서 치환된다. 이들중에서 더욱 바람직한 화합물은 "17-데스옥시"이며, 즉 C-17 위치에 직접적으로 결합된 산소원자가 없는 화합물이다. 이러한 화합물들은 예를들어 본 명세서에 제시된 화학식 (I) 및 (III) 의 구조에 포함된다.
본 발명의 바람직한 항에스트로겐 화합물은 하기의 화학식 (I), (II) 및 (III) 으로 예시된다.
상기 화학식 (I) 에서,
R 은 C 및 N 으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R 이 C 인 경우에이것은 E 또는 Z 배위로 존재하며,
r1 및 r2 는 임의의 이중결합이고,
X 는 일반적으로 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)- 결합의 형태로 포함하고, 임의로 히드록실, 옥소, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 아미노, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로 고리로알킬 등과 같은 추가의 치환체 및 관능기를 함유하는 히드로카르빌이며,
X' 는 수소, 또는 일반적으로 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)- 결합의 형태로 포함하고, X 의 경우와 같이 임의로 추가의 치환체 및 관능기를 함유하는 히드로카르빌이거나,
X 및 X' 는 결합하여 헤테로시클릭 고리, 대표적으로는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개, 대표적으로는 2 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 6- 내지 8-원 헤테로 고리로알킬 고리를 형성할 수 있으며,
r2 가 존재하는 경우에, R1은 CR11R12(여기서 R11및 R12는 수소 또는 저급알킬이다)이며, r2 가 존재하지 않는 경우에 R1은 수소, 알킬 또는 할로겐이고,
R2는 수소, 히드록실, 알킬, 알케닐, 아릴, 알카릴, -ONO2, -OR13및 -SR13(여기서 R13은 알킬, 아실 또는 아릴이다)으로 구성된 군으로부터 선택되며,
R3은 수소, 히드록실, 할로겐, 알킬, 알케닐, 아릴, 알카릴, 시아노, -OR13및 -SR13(여기서 R13은 상기 정의한 바와 같다)으로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4는 수소 또는 저급알킬이며,
R5는 수소, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, -CH2CH=CH2, -CHO, -NR14R15및 -(CH2)NR14R15(여기서 R14및 R15는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 알킬이거나, 함께는 임의로 추가의 질소 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 시클로알킬 기를 형성한다)로 구성된 군으로부터 선택되고,
R6은 수소, 알킬, 아실, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -SO2NH2로 구성된 군으로부터 선택되며,
R7은 수소, 할로겐, -NO2, -CHO, -CH2CH=CH2, -NR16R17및 -CH2NR16R17(여기서 R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 알킬 또는 아세틸이다)로 구성된 군으로부터 선택되고,
R8은 수소, 히드록실, -OR18및 -SR18(여기서 R18은 알킬, 아실 또는 아릴이다)로 구성된 군으로부터 선택되며,
R9는 수소 또는 알킬이고, 단 R 이 N 이면 R9는 존재하지 않으며,
R10은 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 다음 화학식 (II) 의 구조를 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
r1, r2, R, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X 및 X' 는 상기에서 정의한 바와 같으며,
R19및 R20은 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, R19및 R20은 함께 =O 를 형성한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 다음 화학식 (III) 의 구조를 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
r2, R1내지 R8및 R10은 상기에서 정의한 바와 같으며,
m 은 0 내지 6 의 범위에 있는 정수이고,
n 은 0 또는 1 이며,
R21은 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)- 결합의 형태로 포함하고, 임의로 히드록실, 옥소, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 아미노, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로 고리로알킬 등과 같은 추가의 치환체 및 관능기를 함유하는 히드로카르빌이고,
R22는 수소 또는 알킬이거나, m 이 0 인 경우에 R21및 R22는 결합하여 N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, -O-(CO)-알킬, -C(O)-아릴, 히드록실, 카르복실, 할로겐, 니트릴, 니트레이트 및 플루오로화 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 4 개의 치환체에 의해 치환되고, 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있는 5- 내지 6-원 시클릭 잔기를 형성할 수 있으며,
R23은 수소 또는 저급알킬이고,
R24및 R25는 둘다 수소이거나 둘다 하나의 공유결합을 통해 서로 결합된 메틸렌이다.
화학식 (I), (II) 및 (III) 은 각각 제시된 화합물의 제약상으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 및 그밖의 동족체 및 유도체를 포함하는 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 제약상 담체와 본 발명의 항에스트로겐성 화합물, 즉 인간 이시카와 세포에서 에스트라디올-유도된 알칼리성 포스파타제 활성의 억제도 및 자극도를 측정함으로써 각각 확인될 수 있는 것으로, 항에스트로겐성이 있으며 저하된 에스트로겐 활성을 갖는 약제를 배합물로 함유하는 약제학족 조성물에 관한 것이다. 바람직한 이러한 화합물은 1,3,5-에스트라트리엔 핵을 가지며 17-데스옥시인 스테로이드이며, 특히 바람직한 화합물은 화학식 (III) 의 구조에서 보는 바와 같이 17-위치에 측쇄 -(CH2)m-CHR21R22(여기서 m, R21및 R22는 상기에서 정의한 바와 같다)를 갖는다. 대표적인 것은 화학식 (I), (II) 또는 (III) 으로 정의된 화합물을 활성제로서 함유하는 제약 조성물이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 항에스트로겐제로서 신규한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 신규한 항에스트로겐성 화합물은 에스트로겐-의존성인 질환, 즉 에스트로겐-유도되거나 에스트로겐-자극된 상태 또는 질병이 있는 개체를 치료하는데 유용성을 갖는다. 이러한 용도의 중요한 예로는 유방암, 자궁암, 난소암 및 췌장암의 치료가 포함된다. 화합물은 또한 에스트로겐-의존성이 아닌 상태 또는 질환, 예를들어 비-에스트로겐-의존성 암, 특히 다수의 약제에 대한 내성이 있는 암의 치료방법에서도 사용될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 조직-선택적 항에스트로겐제, 예를들어 "SERMs" 로서 본 발명의 화합물을 사용하여 유방 질환를 치료 또는 예방하고, 골질량을 증가시키고/시키거나 골손실을 억제하며, 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 등의 방법에 관한 것이다.
실험
본 발명의 실시는 달리 지적되지 않는 한, 당업계 내에서 합성유기화학, 생물학적 실험 등의 통상적인 기술을 사용한다. 이러한 기술은 문헌에 상세히 설명되어 있다. 스테로이드-관련 합성방법에 관한 상세한 정보는 다음 문헌을 참고로 한다[참조예. Fieder et al., Steroids (New York. Reinhold, 1959), Djerassi, Steroid Reactions. An Outline for Organic Chemists (San Francisco. Holden-Day, 1963), 및 Fried et al., Organic Reactions in Steroid Chemistry, vols. 1 and 2 (New York. Reinhold, 1972)]. 본 명세서에 기술되고 특허청구된 화합물과 같은 화합물을 평가하기에 유용한 생물학적 시험방법에 대한 설명은 다음 문헌을 참고로 할 수 있다[Littlefield et al., Endocrinology 127. 2757-2762 (1990) 및 Wakelig et al., Endocrinology 99. 447-453 (1983)].
본 발명은 그의 바람직한 특정의 실시태양와 관련하여 설명되어 있지만 하기의 실시예 뿐 아니라 상기한 설명들은 본 발명의 범위를 설명하기 위한 것이며 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 본 발명의 범위내에서의 다른 관점, 잇점 및 변형은 본 발명이 속하는 업계의 숙련된 숙련가에게 자명할 것이다.
하기의 실시예에서는 사용된 수치(예를들어 양, 온도 등)가 정확성이 있도록 노력을 기울였지만, 약간의 실험적 오차 및 편차도 고려되어야 한다. 달라 지적되지 않는 한, 온도는 ℃ 이며, 압력은 대략 대기압 정도이다. 모든 용매는 HPLC 등급을 구입하였으며, 모든 반응은 달리 지적되지 않는 한 아르곤의 불활성 대기하에서 통상적으로 수행되었다. 모든 시약은 특별히 기재되지 않은 한 구입한 것이다. 에스트론과 에스트라디올은 벌리켐(Berlichem U.S.)으로 부터 구입하였으며, 에티닐 에스트라디올은 악조 노벨(Akzo Nobel)로 부터 구입하였다. NMR 분석은 배리안 제미니(Varian Gemini) 300 상에서 수행하였으며, δ7.27 에서의 클로로포름을 기준으로 하였다. FTIR 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 1610 상에서 기록하였다.
실시예 1
(E)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-21-브로모-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(4)의 제조
(a) 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(2)의 합성.
아르곤하의 실온에서 THF(350㎖)중의 에스트론(1, 29g, 107.3 mmol)과 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(18g, 118 mmol)의 혼합물에 DMF(350㎖)중의 이미다졸(18g, 264 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 밤새 교반한 후에 THF 를 증발시키고 반응혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 백색침전을 여과하여 모아 CH2Cl2에 용해시키고 용액을 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 백색 결정성 고체이며 융점이 171-172℃ 인 생성물 2 를 38.8g 수득하였다(수율 94%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.19(s, 6, Si(CH3)2), 0.91(s, 3, CH3), 0.98(s, 9, SiC(CH3)3), 1.24-2.57(m, 13), 2.85(m, 2), 6.57(d, J=2.4Hz, 1, ArH), 6.62(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1, ArH), 7.12(d, J=8.4Hz, 1, ArH).
(b) 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올(3)의 합성.
아르곤하에 0℃ 에서 THF(40㎖)중의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(2, 4.0g, 10.4 mmol)의 용액에 THF 중의 비닐마그네슘브로마이드의 용액(15㎖, 15 mmol)을 가하였다. 그후, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 가온하였다. 반응혼합물을 포화 수성 MH4Cl 에 부어 반응을 정지시킨 다음, 40% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 섬광크로마토그라피(5% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 백색고체이며 융점이 127-128℃ 인 생성물 3 를 2.23g 수득하였다(수율 52%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.18(s, 6, Si(CH3)2), 0.95(s, 3, CH3), 0.97(s, 9, SiC(CH3)3), 1.25-2.3(m, 13), 2.80(m, 2), 5.16(m, 2), 6.10(dd, J=10.8, 17.1Hz, 1), 6.54(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.60(dd, J=2.5, 8.3Hz, 1, ArH), 7.10(d, J=8.3Hz, 1, ArH).
(c) (E)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-21-브로모-19-노르프레그나-1,3,5(10),17 (20)-테트라엔(4)의 합성.
톨루엔(5㎖)중의 PBr3(0.3㎖, 2.0 mmol)의 용액에 아르곤하에 0℃ 에서 톨루엔(5㎖)중의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올(3, 1.46g, 3.54 mmol)및 피리딘(0.1㎖)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음 1 시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응혼합물을 빙수에 부어 반응을 정지시킨 다음, 40% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척한 다음 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 고무상 물질을 수득하였다. 실리카겔의 짧은 플러그(plug)를 통해 신속히 여과(2% 에틸아세테이트/헥산)하여 연황색 고무상 물질로서 생성물 4 를 1.2g 수득하였다(수율 71%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.18(s, 6, Si(CH3)2), 0.81(s, 3, CH3), 0.98(s, 9, SiC(CH3)3), 1.20-1.60(m, 6), 1.80-1.98(m, 3), 2.16-2.55(m, 4), 2.82(m, 2), 4.02(d, J=8.5Hz, 2), 5.41(m, 1), 6.55(d, J=2.7Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.7, 8.2Hz, 1, ArH), 7.12(d, J=8.2Hz, 1, ArH).
하기의 반응식은 실시예 2 내지 5 에서 수행된 항에스트로겐성 화합물 (5), (6), (7) 및 (8) 을 제조하는 합성단계을 설명하는 것이다.
실시예 2
(E)-3-히드록시-21-(2'-히드록시에틸아미노)-19-노르프레그나-1,3,5(10),17 (20)-테트라엔(5)의 제조
아르곤하의 실온에서 THF(0.5㎖)중의 에탄올아민(0.5㎖, 8.3 mmol)의 용액에 THF(1㎖)중의 알릴 브로마이드 4(0.1g, 0.21 mmol)를 가하였다. 반응혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3에 붓고 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 오일을 수득하였다. 조생성물을 THF(3㎖)에 용해시키고 THF 중의 테트라부틸암모늄플루오라이드(0.5㎖, 0.5 mmol)의 용액을 0℃ 에서 가하고 30 분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 고무상 물질을 수득하였다. 섬광크로마토그라피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 백색고체이며 융점이 203-205℃ 인 생성물 5 를 0.044g 수득하였다(수율 61%).
1H NMR(300MHz, CD3OD). δ 0.84(s, 3, CH3), 2.78(m, 4), 3.30(m, 2), 3.69(t, J=5.5Hz, 2), 5.17(m, 1), 6.47(d, J=2.6Hz, 1, ArH), 6.53(dd, J=2.6, 8.5Hz, 1, ArH), 7.07(d, J=8.5Hz, 1, ArH). C22H31NO2에 대한 HRMS (M+) 계산치 341.2355, 실측치 341.2355.
실시예 3
(E)-3-히드록시-21-[3'-(N,N-디메틸아미노)-프로필아미노]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(6)의 제조
아르곤하에 실온에서 THF(0.5㎖)중의 3-디메틸아미노프로필아민(0.5㎖, 4.0 mmol)의 용액에 THF(1㎖)중의 알릴브로마이드 4(0.1g, 0.21 mmol)을 가하였다. 실시예 2 에 기술된 방법을 사용하여 백색고체인 생성물 6 을 0.015g 수득하였다(수율 19%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6). δ 0.81(s, 3, CH3), 2.97(s, 6, N(CH3)2), 3.85(m, 2), 5.28(m, 1), 6.46(d, J=2.6Hz, 1, ArH), 6.52(dd, J=2.6, 8.5Hz, 1, ArH), 7.08(d, J=8.5Hz, 1, ArH).
실시예 4
(E)-3-히드록시-21-{2'-[2"-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-에톡시}-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(7)의 제조
아르곤하에 실온에서 THF(8㎖)중의 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에탄올(0.5g, 3.75 mmol)의 용액에 톨루엔중의 칼륨 헥사메틸디실라자이드(7.0㎖, 3.5 mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 5 분 동안 교반한 다음 THF(1.5㎖)중의 알릴브로마이드 4(0.13g, 0.27 mmol)의 용액을 가하였다. 5 분 동안 교반한 후에 반응혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 오일을 수득하였다. 피리딘(1㎖) 및 CH3CN(2㎖)중의 오일의 용액에 0℃ 에서 불화수소-피리딘(1㎖)을 가하였다. 생성된 혼탁한 용액을 2 시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 오일을 수득하였다. 섬광크로마토그라피(에틸아세테이트, 5% 메탄올/클로로포름)에 의해 고무상 물질로서 생성물 7 을 0.032g 수득하였다(수율 29%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.79(s, 3, CH3), 1.12-1.56(m, 6), 1.79-1.98(m, 3), 2.11-2.40(m, 4), 2.45(s, 6, N(CH3)2), 2.74(t, J=5.6Hz, 2), 2.83(m, 2), 3.56-3.67(m, 4), 3.69(t, J=5.6Hz, 2), 4.01(m, 2), 5.22(m, 1), 6.56(d, J=2.4Hz, 1, ArH), 6.63(dd, J=2.4, 8.7Hz, 1, ArH), 7.15(d, J=8.7Hz, 1, ArH). C26H39NO3에 대한 HRMS (M+) 계산치 413.2930, 실측치 413.2930.
실시예 5
(E)-3-히드록시-21-[3'-(N,N-디메틸아미노)-프로폭시]-19-노르프레그나-1,3,5 (10),17(20)-테트라엔(8)의 제조
아르곤하에 실온에서 THF(0.5㎖)중의 3-디메틸아미노-1-프로판올(0.15㎖, 1.27 mmol)의 용액에 THF(1㎖)중의 알릴브로마이드 4(0.1g, 0.21 mmol)을 가하였다. 실시예 2 에 기술된 방법을 사용하여 융점이 159-161℃ 인 백색분말로서 생성물 8 을 0.032g 수득하였다(수율 40%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.79(s, 3, CH3), 2.38(s, 6, N(CH3)2), 2.58(m, 2), 2.81(m, 2), 3.48(m, 2), 3.95(m, 2), 5.19(m, 1), 6.56(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1, ArH), 7.14(d, J=8.5Hz, 1, ArH). C25H37NO2에 대한 HRMS (M+) 계산치 383.2824, 실측치 383.2825.
하기의 반응식은 실시예 6 내지 9 에서 수행된 항에스트로겐성 화합물 (9), (10), (11) 및 (12) 를 제조하는 합성단계을 설명하는 것이다.
실시예 6
(E)-3-히드록시-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)-에탄티오]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(9)의 제조
아르곤하의 -78℃ 에서 THF(3㎖)중의 2-디메틸아미노에탄티올-HCl(86㎎, 0.6 mmol)의 현탁액에 헥산중의 n-부틸리튬의 용액(0.7㎖, 1.1 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 백색고체가 용해되어 연황색 용액을 형성할 때 까지 실온으로 가온한 다음, 용액을 -78℃ 로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 THF(1.5㎖)중의 알릴브로마이드 4(0.1g, 0.21 mmol)를 가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 10 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 CH3CN(2㎖) 및 피리딘(1㎖)에 용해시켰다. HF-피리딘(1㎖)을 0℃ 에서 가하고, 용액을 2 시간 동안 교반한 다음 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 고무상 물질을 수득하였다. 섬광크로마토그라피(에틸아세테이트, 5% 메탄올/클로로포름)에 의해 백색고체이며 융점이 138-140℃ 인 생성물 9 를 0.065g 수득하였다(수율 80%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.74(s, 3, CH3), 1.01-1.55(m, 6), 1.75-2.01(m, 4), 2.32(s, 6, N(CH3)2), 2.61(m, 4), 2.79(m, 2), 3.31(m, 2), 5.09(m, 1), 6.52(d, J=2.7Hz, 1, ArH), 6.56(dd, J=2.7, 8.3Hz, 1, ArH), 7.09(d, J=8.3Hz, 1, ArH). C24H35NOS 에 대한 HRMS (M+) 계산치 385.2439, 실측치 385.2436.
실시예 7
(E)-3-히드록시-21-[2'-(피롤리디닐)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(10)의 제조
아르곤하에 0℃ 에서 THF(2㎖)중의 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘(0.15㎖, 1.3 mmol)의 용액에 톨루엔중의 칼륨 헥사메틸디실라자이드의 용액(2.0㎖, 1.0 mmol)을 가하였다. 5 분 동안 교반한 후에, 반응혼합물을 -78℃ 로 냉각시키고, THF(2㎖)중의 알릴브로마이드 4(0.1g, 0.21 mmol)의 용액을 가하였다. 반응혼합물을 20 분 동안 0℃ 로 가온한 후에 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 고무상 물질을 수득하였다. 고무상 물질을 CH3CN(2㎖) 및 피리딘(1㎖)에 용해시켰다. HF-피리딘(1.0㎖)을 0℃ 에서 가하고, 용액을 2 시간 동안 교반한 다음 물에 붓고 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 고무상을 수득하였다. 섬광크로마토그라피(에틸아세테이트, 5% 메탄올/클로로포름)에 의해 백색고체이며 융점이 149-152℃ 인 생성물 10 을 0.039g 수득하였다(수율 47%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.77(s, 3, CH3), 1.12(m, 1), 1.22-1.58(m, 5), 1.75-1.94(m, 7), 2.11(m, 1), 2.33(m, 3), 2.72-2.90(m, 8), 3.65(m, 2), 3.99(m, 2), 5.19(m, 1), 6.54(d, J=2.3Hz, 1, ArH), 6.60(dd, J=2.3, 8.0Hz, 1, ArH), 7.13(d, J=8.0Hz, 1, ArH). C26H37NO2에 대한 HRMS (M+) 계산치 395.2824, 실측치 395.2823.
실시예 8
(E)-3-히드록시-21-[2'-(모르폴리닐)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(11)의 제조
아르곤하에 실온에서 THF(0.5㎖)중의 4-(2-히드록시에틸)모르폴린(0.15㎖, 1.2 mmol)의 용액에 THF(1㎖)중의 알릴브로마이드 4(0.1g, 0.21 mmol)을 가하였다. 실시예 7 에 기술된 방법을 사용하여 융점이 140-142℃ 인 백색분말로서 생성물 11 을 0.062g 수득하였다(수율 72%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.79(s, 3, CH3), 1.18(m, 1), 1.28-1.60(m, 5), 1.77-1.98(m, 3), 2.15(m, 1), 2.35(m, 3), 2.53(m, 4), 2.62(t, J=5.8Hz, 2), 2.82(m, 2), 3.57(m, 2), 3.74(m, 4), 3.99(m, 2), 5.21(m, 1), 6.55(d, J=2.6Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.6, 8.8Hz, 1, ArH), 7.15(d, J=8.8Hz, 1, ArH). C26H37NO3에 대한 HRMS (M+) 계산치 411.2773, 실측치 411.2774.
실시예 9
(E)-3-히드록시-21-[2'-(피페라지닐)-에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(12)의 제조
아르곤하에 실온에서 THF(0.5㎖)중의 1-(2-히드록시에틸)피페라진(0.15㎖, 1.22 mmol)의 용액에 THF(1㎖)중의 알릴브로마이드 4(0.1g, 0.21 mmol)을 가하였다. 실시예 7 에 기술된 방법을 사용하여 융점이 198-200℃ 인 백색분말로서 생성물 12 를 0.031g 수득하였다(수율 36%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.79(s, 3, CH3), 1.15(m, 1), 1.22-1.60(m, 5), 1.75-1.98(m, 3), 2.16(m, 1), 2.32(m, 3), 2.48-2.70(m, 10), 2.81(m, 2), 3.01(m, 2), 3.64(m, 2), 5.17(m, 1), 6.54(d, J=2.3Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.3, 8.0Hz, 1, ArH), 7.13(d, J=8.0Hz, 1, ArH). C26H38N2O2에 대한 HRMS (M+) 계산치 410.2933, 실측치 410.2928.
하기의 반응식은 실시예 10 내지 14 에서 수행된 항에스트로겐성 화합물 (21), (22), (23), (24), (25) 및 (27) 을 제조하는 합성단계을 설명하는 것이다.
실시예 10
(E)-3-히드록시-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10), 17(20)-테트라엔(21)의 제조
(a) 3-아세톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올(15)의 합성.
아르곤하의 실온에서 THF(400㎖)중의 에스트론 1(10.0g, 37 mmol)과 CeCl3(18.2g, 74 mmol)의 혼합물dmf 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF 중의 비닐마그네슘브로마이드의 용액(160㎖, 160 mmol)을 가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 반응혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 부어 반응을 중지시키고, 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 고체로서 3- 히드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.93(s, 3, CH3), 2.80(m, 2), 5.20(m, 2), 6.09(dd, J=10.7, 17.3Hz, 1), 6.54(d, J=2.6Hz, 1, ArH), 6.60(dd, J=2.6, 8.5Hz, 1, ArH), 7.10(d, J=8.5Hz, 1, ArH).
THF 중의 3-히드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올의 용액(150㎖)에 아르곤하에 실온에서 피리딘(10㎖) 및 Ac2O(5㎖)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 80% 에틸아세테이트/헥산으로 희석시키고 수성 HCl, NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 고체를 수득하였다. 섬광크로마토그라피(15% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 백색고체로서 생성물 15 를 11.7g 수득하였다(수율 93%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.95(s, 3, CH3), 2.28(s, 3, OAc), 2.86(m, 2), 5.18(m, 2), 6.11(dd, J=10.7, 17.3Hz, 1), 6.79(d, J=2.3Hz, 1, ArH), 6.83(dd, J=2.3, 8.3Hz, 1, ArH), 7.27(d, J=8.3Hz, 1, ArH).
(b) (E)-3-아세톡시-21-브로모-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔 (18)의 합성.
CH2Cl2중의 PBr3의 용액(0.7㎎, 0.7 mmol) 및 톨루엔(5㎖)에 톨루엔(3㎖)중의 3-아세톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올(15)(0.25g, 0.73 mmol) 및 피리딘(0.06㎖, 0.74 mmol)의 혼합물을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 다음 냉수에 부어 반응을 중지시키고 40% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 백색고체를 수득하였다. 10% 에틸아세테이트/헥산중의 실리카겔의 플러그를 통한 신속한 여과에 의해 백색고체이며 융점이 142-145℃ 인 생성물 18 을 0.25g 수득하였다(수율 85%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.81(s, 3, CH3), 2.29(s, 3, COCH3), 2.88(m, 2), 4.02(d, J=8.5Hz, 2), 5.43(m, 1), 6.80(d, J=2.3Hz, 1, ArH), 6.85(dd, J=2.3, 8.3Hz, 1, ArH), 7.30(d, J=8.3Hz, 1, ArH). C22H27BrO2에 대한 HRMS (M+) 계산치 402.1195, 실측치 402.1203.
(c) (E)-3-히드록시-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(21)의 합성
아르곤하에 0℃ 에서 THF(8㎖)중의 N,N-디메틸에탄올아민(0.6㎖, 6.0 mmol)의 용액에 톨루엔중의 칼륨 헥사메틸디실라자이드(11.5㎖, 5.75 mmol)를 가하였다. 용액을 5 분 동안 교반한 다음, -78℃ 로 냉각시켰다. THF(3㎖)중의 (E)-3-아세톡시-21-브로모-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(18)(0.2g, 0.5 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 30 분 동안 0℃ 로 가온하였다. 생성된 황색의 혼탁한 용액을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 오일을 수득하였다. 섬광크로마토그라피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 백색고체로서 융점이 123-124℃ 인 생성물 21 을 0.11g 수득하였다(수율 60%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.75(s, 3, CH3), 1.04(m, 1), 1.20-1.56(m, 5), 1.72-1.92(m, 3), 2.04(m, 1), 2.30(m, 3), 2.33(s, 6, N(CH3)2), 2.60(t, J=5.7Hz, 2), 2.80(m, 2), 3.56(m, 2), 3.98(m, 2), 5.19(m, 1), 6.53(d, J=2.7Hz, 1, ArH), 6.58*dd, J=2.7, 8.3Hz, 1, ArH), 7.11(d, J=8.3Hz, 1, ArH). C24H35NO2에 대한 원소분석 계산치. C 78.0, H 9.55, N 3.79, 실측치 C 77.9, H 9.50, S 3.80. C24H35NO2에 대한 HRMS (M+) 계산치 369.2667, 실측치 369.2666.
실시예 11
(E)-3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(22)의 제조
(a) (E)-3-아세톡시-7α-메틸-21-브로모-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(19)의 합성.
에스트론 대신에 7α-메틸 에스트론(13)(0.93g, 3.27 mmol)을 사용하여 실시예 10, 단계 (a) 에 기술된 방법에 의해 오일로서 3-히드록시-7α-메틸-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.82(d, J=7.0Hz, 3, CH3), 0.95(s, 3, CH3), 2.50(d, J=17.0Hz, 1), 3.04(dd, J=6.6, 17.0Hz, 1), 5.19(m, 2), 6.12(dd, J=10.7, 17.3Hz, 1), 6.54(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1, ArH), 7.14(d, J=8.5Hz, 1, ArH)
3-히드록시-7α-메틸-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올의 실시예 10, 단계 (a) 에 기술된 바와 같이 아세톡실화시켜 생성물 16(연황색 형태)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.83(d, J=7.1Hz, 3, CH3), 0.95(s, 3, CH3), 2.27(s, 3, COCH3), 2.55(d, J=17.0Hz, 1), 3.09(dd, J=6.7, 17.0Hz, 1), 5.18(m, 2), 6.12(dd, J=10.7, 17.3Hz, 1), 6.77(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.83(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1, ArH), 7.27(d, J=8.5Hz, 1, ArH).
실시예 10, 단계 (b) 에 기술된 방법에 따라 화합물 16 으로부터 고무상 물질로서 (E)-3-아세톡시-7α-메틸-21-브로모-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(19) 0.98g 을 수득하였다(수율 72%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.81(s, 3, CH3), 0.85(d, J=7.1Hz, 3, CH3), 2.27(s, 3, COCH3), 2.57(d, J=16.8Hz, 1), 3.10(dd, J=6.6, 16.8Hz, 1), 4.02(d, J=8.5Hz, 2), 5.42(m, 1), 6.78(d, J=2.3Hz, 1, ArH), 6.84(dd, J=2.3, 8.8Hz, 1, ArH), 7.29(d, J=8.8Hz, 1, ArH).
(b) (E)-3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(22)의 합성
실시예 10, 단계 (c) 에 기술된 방법에 의해 백색고체로서 융점이 129-132℃ 인 생성물 22 를 0.11g 수득하였다(수율 60%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.78(s, 3, CH3), 0.81(d, J=7.2Hz, 3, CH3), 2.32(s, 6, N(CH3)2), 2.50(d, J=16.8Hz, 2), 2.59(t, J=5.7Hz, 2), 3.04(dd, J=6.6, 16.8Hz, 1), 3.56(m, 2), 3.99(m, 2), 5.22(m, 1), 6.53(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.5, 8.4Hz, 1, ArH), 7.15(d, J=8.4Hz, 1, ArH).
실시예 12
(E)-3-히드록시-2-메톡시-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(23)의 제조
(a) 3-아세톡시-2-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올(20)의 합성.
에스트론 대신에 2-메톡시에스트론(14)(0.6g, 2.0 mmol)을 사용하여 실시예 10, 단계 (a) 에 기술된 방법에 의해 오일로서 3-히드록시-2-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.95(s, 3, CH3), 3.84(s, 3, OCH3), 5.17(m, 2), 6.10(dd, J=10.8, 17.4Hz, 1), 6.63(s, 1, ArH), 6.77(s, 1, ArH).
3-히드록시-2-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-17-올의 실시예 10, 단계 (a) 에 기술된 바와 같이 아세톡실화시켜 생성물 17 을 고무상 물질로서 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.96(s, 3, CH3), 2.30(s, 3, OAc), 3.80(s, 3, OCH3), 5.18(m, 2), 6.11(dd, J=10.7, 17.3Hz, 1), 6.73(s, 1, ArH), 6.88(s, 1, ArH).
실시예 10, 단계 (b) 에 기술된 방법에 따라 화합물 17 로부터 고무상 물질로서 생성물 20 을 0.3g 수득하였다(수율 35%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 1.00(s, 3, CH3), 2.29(s, 3, COCH3), 3.80(s, 3, OCH3), 5.30(m, 2), 6.14(m, 1), 6.73(s, 1, ArH), 6.86(s, 1, ArH).
(b) (E)-3-히드록시-2-메톡시-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(23)의 합성
실시예 10, 단계 (c) 에 기술된 방법에 의해 백색고체로서 융점이 94-95℃ 인 생성물 23 을 0.15g 수득하였다(수율 54%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.81(s, 3, CH3), 2.29(s, 6, N(CH3)2), 2.53(t, J=5.8Hz, 2), 2.77(m, 2), 3.53(t, J=5.8Hz, 2), 3.86(s, 3, OCH3), 4.00(m, 2), 5.24(m, 1), 6,64(s, 1, ArH), 6.80(s, 1, ArH). C25H37NO3에 대한 HRMS (M+) 계산치 399.2773, 실측치 399.2771.
실시예 13
(E)-3-히드록시-21-[2'-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10), 17(20)-테트라엔(24)의 제조
아민 21 에 대해 기술한 것과 동일한 방법을 사용하여 알릴브로마이드 18(0.11g, 0.26 mmol) 및 N,N-디메틸에탄올아민(0.2㎖, 1.5 mmol)로부터 제조되는 아민 24 를 백색고체로서 수득하였다(0.074g, 72%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.78(s, 3, CH3), 1.24(t, J=7.1Hz, 6, N(CH2CH)2), 2.78(m, 2), 3.00(m, 6), 3.70(m, 2), 3.96(m, 2), 5.14(m, 1), 6.54(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.60(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1, ArH), 7.11(d, J=8.5Hz, 1, ArH). C25H37NO2에 대한 HRMS (M+) 계산치 397.2981, 실측치 397.2985.
실시예 14
(E)-3-히드록시-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)-2-프로폭시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(27)의 제조
실시예 10, 단계 (c) 에 기술된 방법에 의해 (E)-3-아세톡시-21-브로모-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(18, 0.15g, 0.37 mmol)을 1-디메틸아미노 -2-프로판올(0.3㎖, 2.4 mmol)과 반응시켜 백색분말로서 화합물 27 의 1.1 부분입체이성체 혼합물 0.075g 을 수득하였다(수율 53%).
(부분입체이성체 A)1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.75(s, 3, CH3), 1.17(d, J=6.2Hz, 3, CH3), 2.33(s, 6, N(CH3)2), 2.79(m, 2), 3.68(m, 1), 4.01(m, 2), 5.20(m, 1), 6.54(d, J=3.0Hz, 1, ArH), 6.60(dd, J=3.0, 8.3Hz, 1, ArH), 7.10(d, J=8.3Hz, 1, ArH),
(부분입체이성체 B)1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.75(s, 3, CH3), 1.18(d, J=6.2Hz, 3, CH3), 2.33(s, 6, N(CH3)2), 2.79(m, 2), 3.68(m, 1), 3.90(dd, J=5.6, 11.5Hz, 1), 4.12(dd, J=7.7, 11.5Hz, 1), 5.20(m, 1), 6.54(d, J=3.0Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=3.0, 8.3Hz, 1, ArH), 7.12(d, J=8.3Hz, 1, ArH).
실시예 15
(Z)-3-히드록시-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)-에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10), 17(20)-테트라엔(32)의 제조
(a) 에틸 (E)- 및 (Z)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-19-노르프레그나-1,3,5(10), 17(20)-테트라엔-21-오에이트(28) 및 (29)의 제조.
아르곤하의 실온에서 THF(30㎖)중의 트리에틸포스포노아세테이트(2.24g, 10.1 mmol)의 용액에 THF 중의 칼륨 tert-부톡사이드(9.1㎖, 9.1 mmol)를 가하였다. 1.0 시간 동안 교반한 후에, THF(10㎖)중의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트론(2, 1.75g, 4.55 mmol)을 가하고, 용액을 밤새 고리류 가열하였다. 반응혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 40% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 E 및 Z 이성체 28 및 29 의 혼합물을 황색고체로서 수득하였다. 크로마토그라피(헥산, 2.5% EtOAc)에 의해 1.4g 의 E 이성체 28(수율 68%)과 0.2g 의 Z 이성체 29(수율 10%)를 수득하였다.
(28). 융점 109-110℃, Rf0.56 (10% EtOAc/헥산),1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.19(s, 6, Si(CH3)2), 0.86(s, 3, CH3), 0.98(s, 9, SiC(CH3)3), 1.29(t, J=7.1Hz, 3, CO2CH2CH3), 4.16(q, J=7.1Hz, 2, CO2CH2CH3), 5.59(t, J=2.4Hz, 1), 6.56(d, J=2.6Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.6, 8.3Hz, 1, ArH), 7.12(d, J=8.3Hz, 1, ArH).
(29). 융점 154-156℃, Rf0.5 (10% EtOAc/헥산),1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.18(s, 6, Si(CH3)2), 0.98(s, 9, SiC(CH3)3), 1.04(s, 3, CH3), 1.29(t, J=7.1Hz, 3, CO2CH2CH3), 4.14(q, J=7.1Hz, 2, CO2CH2CH3), 5.68(t, J=2.0Hz, 1), 6.55(d, J=2.0Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.0, 8.6Hz, 1, ArH), 7.12(d, J=8.6Hz, 1, ArH).
(b) (Z)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-21-히드록시-19-노르프레그나-1,3,5(10), 17(20)-테트라엔올(30)의 제조.
THF(5㎖)중의 (Z)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-19-노르프레그나-1,3,5(10),17 (20)-테트라엔-21-오에이트(29, 0.1g, 0.22 mmol)의 용액에 0℃ 에서 리튬알루미늄히드라이드(0.015g, 0.4 mmol)를 가하였다. 아르곤하에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 처리하여 반응을 중지시켰다. 백색침전을 여과하여 분리하고, 80% EtOAc/헥산으로 수회 세척하였다. 여액을 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 고체로서 생성물 30 을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.18(s, 6, Si(CH3)2), 0.93(s, 3, CH3), 0.98(s, 9, SiC(CH3)3), 4.20(m, 1), 4.34(m, 1), 5.35(m, 1), 6.55(d, J=2.7Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.7, 8.3Hz, 1, ArH), 7.11(d, J=8.3Hz, 1, ArH).
(c) (Z)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-21-브로마이드-19-노르프레그나-1,3,5(10), 17(20)-테트라엔(31)의 제조.
톨루엔(10㎖)중의 (Z)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-21-히드록시-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(30)의 용액에 아르곤하에 -78℃ 에서 피리딘(0.04㎖, 0.49 mmol) 및 CH2Cl2중의 PBr3(0.24㎖, 0.24 mmol)을 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응혼합물을 빙수에 부어 반응을 정지시킨 다음, 40% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 MaHCO3로 세척한 다음 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 고무상 물질로서 생성물 31 을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.18(s, 6, Si(CH3)2), 0.85(s, 3, CH3), 0.98(s, 9, SiC(CH3)3), 4.19(m, 2), 5.48(m, 1), 6.55(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1, ArH), 7.12(d, J=8.5Hz, 1, ArH).
(d) (Z)-3-히드록시-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(32)의 제조.
아르곤하에 0℃ 에서 THF(2㎖)중의 N,N-디메틸에탄올아민(0.15㎖, 1.3 mmol)의 용액에 톨루엔중의 칼륨 헥사메틸디실라자이드(2.0㎖, 1.0 mmol)를 가하였다. 5 분 동안 교반한 후에, 반응혼합물을 -78℃ 로 냉각시키고, THF(2㎖)중의 (Z)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-21-브로마이드-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(31, 0.1g, 0.21 mmol)을 가하였다. 용액을 20 분 동안 0℃ 로 가온한 다음, 포화 수성 NaHCO3에 붓고 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 고무상 물질을 수득하였다. CH3CN(2㎖) 및 피리딘(1㎖)중의 고무상 물질의 용액에 0℃ 에서 HF-피리딘(1.0㎖)를 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 혼탁한 용액을 물에 붓고 80% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 오일을 수득하였다. 섬광크로마토그라피(에틸아세테이트, 5% 메탄올/클로로포름)에 의해 백색고체를 수득하였다. 재결정화(CH2Cl2)시켜 백색고체로서 생성물 32 를 0.023g 수득하였다(화합물 29 로부터의 수율 28%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.88(s, 3, CH3), 2.38(s, 6, N(CH3)2), 2.66(t, J=5.8Hz, 2), 2.79(m, 2), 3.58(t, J=5.8Hz, 2), 4.06(m, 1), 4.17(m, 1), 5.22(m, 1), 6.53(d, J=2.4Hz, 1, ArH), 6.59(dd, J=2.4, 8.2Hz, 1, ArH), 7.09(d, J=8.2Hz, 1, ArH).
하기의 반응식은 실시예 16 및 17 에 기술된 바와 같이 화합물 (33) 및 (34) 를 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
실시예 16
(E)-3-히드록시-21-(N-메틸-3-(R,S)-피롤리딘옥시)-19-노르프레그나-1,3,5(10), 17(20)-테트라엔(33)의 제조
아르곤하에 0℃ 에서 무수 THF(6㎖)중의 1-메틸-3-피롤리디놀(500㎕, 4.55 mmol)의 용액에 톨루엔중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)-아미드의 0.5M 용액(8.3㎖, 4.15 mmol)을 가하고, 5 분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, 무수 THF(5㎖)중의 알릴브로마이드 (E)-3-아세톡시-21-브로모-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(18, 333g, 823μmol)의 용액을 가하고, 반응혼합물을 30 분 동안 0℃ 로 가온하였다. 혼탁한 황색용액을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 오일을 수득하였다. 섬광크로마토그라피(5-10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 회백색 포움으로서 목적하는 아민 33 을 수득하였다(0.025g, 7.9%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.73(s, 3, CH3), 1.10-1.54(m, 7), 1.72-2.38(m, 8), 2.56(s, 3, NCH3), 2.67-2.91(m, 4), 3.02(m, 1), 3.21(m, 1), 3.7(br s, 1), 3.89(m, 2), 4.12(m, 1), 5.11(m, 1), 6.49(d, J=2.6Hz, 1, ArH), 6.57(dd, J=2.6, 8.3Hz, 1, ArH), 7.04(d, J=8.3Hz, 1, ArH).
실시예 17
(E)-3-히드록시-21-[N-메틸-2(S)-피롤리디닐메톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10), 17(20)-테트라엔(34)의 제조
아민 33 의 제조를 위한 실시예 16 에 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 알릴브로마이드 (E)-3-아세톡시-21-브로모-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(0.2g, 496μmol) 및 (S)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올(314㎎, 2.73mmol)로부터 융점 175-177℃ 인 백색고체로서 아민 34 를 수득하였다(0.070g, 36%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.72(s, 3, CH3), 1.07-1.98(m, 13), 2.05-2.45(m, 9, s 포함, 2.35, NCH3), 2.76(m, 2), 2.97(m, 1), 3.30(dd, J=6, 8Hz), 3.43(dd, J=6, 12Hz), 3.6(br s, 1), 3.91(m, 2), 5.12(m, 1), 6.48(d, J=2.6Hz, 1, ArH), 6.52(dd, J=2.6, 8.3Hz, 1, ArH), 7.05(d, J=8.3Hz, 1, ArH).
하기의 반응식은 실시예 18 및 19 에 기술된 바와 같이 화합물 (35) 및 (36) 를 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
실시예 18
(E)-3-히드록시-2-N,N-디메틸아미노메틸-21-[2'-(N'N'-디메틸아미노)-에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(35)의 제조
벤젠 3㎖ 및 에탄올 5㎖ 중의 (E)-3-히드록시-21-[2-(디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(21) 100㎎(0.271 mmol)의 교반용액에 파라포름알데히드 10㎎ 및 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노에탄 0.054g(0.528 mmol)을 가하고, 혼합물을 아르곤하에 15 시간 동안 85℃ 에서 가열하였다. 그후에, 반응혼합물을 냉각시키고 고진공하에서 휘발성물질을 제거한 다음, 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔, 5-10% MeOH/CHCl3)시켜 생성물 35 를 0.077g(67%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz). δ 0.80(s, 3H), 2.32(2, 12H), 2.57(t, 2H, J=5.8Hz), 2.82(brd, 2H), 3.50-3.70(m, 4H), 4.00(t, 2H, J=5.8Hz), 5.22(m, 1H), 6.56(2, 1H), 6.89(s, 1H). CHNO 에 대해 계산된 MS(DCI) 427, 실측치 427 (M+H, 100%).
실시예 19
3-히드록시-2-N,N-디메틸아미노메틸-21-[2'-(N',N'-디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔(36)의 제조
에탄올 4㎖ 중의 (E)-3-히드록시-2-디메틸아미노메틸-21-[2-(디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(35) 0.040g(0.09 mmol)의 교반용액에 10% 탄소상 팔라듐 5㎎ 을 가하고, 혼합물을 실온에서 수소하에 14 시간 동안 교반하고 셀라이트 패드상에서 여과하여 에틸아세테이트로 세척한 다음, 여액을 실온에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 크로마토그라피(10% MeOH/CHCl3)시켜 생성물 36 을 0.039g(96%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz). δ 0.62(s, 3H), 2.32(s, 6H), 2.42(s, 6H), 2.65(t, 2H, J=5.8Hz), 3.40-3.70(m, 6H), 6.57(s, 1H), 6.88(s, 1H). CHNO 에 대해 계산된 MS(DCI) 429, 실측치 429 (M+H, 100%).
하기의 반응식은 실시예 20에 기술된, 화합물 45의 제조를 설명한다.
실시예 20
3-히드록시-11E-[2'-(2"-N,N-디메틸아미노에톡시-에틸리덴)-1,3,5(10)-17-에스트론(45)의 제조
(a) 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11-올(38)의 제조.
무수 DMF 20㎖ 중의 3-히드록시-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-11-올 (37) 6.3g(0.019 mol)의 교반용액에 아르곤하의 실온에서 이미다졸 2.86g(0.042 mol) 및 tert-부틸디페닐실릴클로라이드 5.46g(0.021 mol)을 연속적으로 가하고, 혼합물을 60℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시켜 포움을 수득하고, 이것을 크로마토그라피(30% 에틸아세테이트/헥산)시켜 백색고체로서 중간체 38 을 6.5g(60%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz). δ 0.87(s, 3H), 1.17(s, 9H), 2.69(brd, 2H), 3.85-3.98(m, 4H), 4.15(m, 1H), 6.60(m, 2H), 7.34-7.48(m, 6H), 7.69(d, 1H, J=8.5Hz), 7.80(m, 4H).
(b) 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11-온(39)의 제조.
새로 증류한 디클로로메탄 15㎖ 중의 옥살릴클로라이드 1.5㎖(16.5 mmol)의 교반용액에 아르곤 대기하에 -65℃(클로로포름/드라이아이스 조)에서 디메틸설폭사이드 2.35㎖(33.0 mmol)를 적가하였다. 10 분후에, 디클로로메탄 15㎖ 중의 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-11-올(38) 6.2g(10.9 mmol)의 용액을 적가하고, 반응혼합물을 동일온도에서 40 분 동안 교반하였다. 그후에, -65℃ 에서 트리에틸아민 12㎖(87.3 mmol)를 가하고, 서서히 실온으로 만든 다음, 포화 NH4Cl 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 고무상 물질을 수득하고, 이것을 크로마토그라피(15% 에틸아세테이트/헥산)시켜 생성물 39 를 5.18g(84%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz). δ 0.91(s, 3H), 1.16(s, 9H), 2.88(d, 1H, J=12.7Hz), 3.50(d, 1H), 3.80-4.00(m, 4H), 6.59(brd, 1H), 6.65(brd, 1H), 7.13(d, 1H, J=8.5Hz), 7.40(m, 6H), 7.70(m, 4H). MS(DCI) 584 (M+NH4, 100%), 567 (M+H, 30).
(c) 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-11α-(1-에테닐)-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11β-올(40)의 제조.
염화세륨(III) 7 수화물 3.28g(1.76 mmol)을 고리저플라스크에 넣고, 고진공하에 120℃ 에서 2 시간 동안 가열한 다음 아르곤하에서 실온으로 냉각시켰다. 그후, 무수 THF 10㎖ 를 가하고, 유백색 현탁액이 지속될 때 까지 1 시간 동안 현탁액을 교반하였다. 플라스크를 -78℃ 로 냉각시키고 비닐마그네슘브로마이드 1M 용액 5.28㎖(5.28 mmol)를 아르곤하에서 서서히 가한 다음, 혼합물을 동일온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, THF 20㎖ 중의 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-11-온(39) 3.28g(8.8 mmol)의 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -40℃(아세토니트릴/드라이아이스 조)에서 3 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 반응을 중지시키고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 백색고체로서 생성물 40 을 0.860㎎(82%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz). δ 1.10(s, 9H), 1.16(s, 3H), 3.80-3.95(m, 4H), 5.10(d, 1H), 6.62(d, 1H), 7.40(m, 6H), 7.68(d, 1H), 7.78(m, 4H). MS(DCI). 612 (M+NH4, 100%), 595 (M+H, 10).
(d) 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-11E-(2'-클로로에틸리덴)-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔(41)의 제조.
무수 디클로로메탄 15㎖ 중의 디-tert-부틸-4-메틸피리딘의 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-11α-(1-에테닐)-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11β-올(40)(0.689g, 3.35 mmol) 0.80g(1.34 mmol) 의 교반용액에 아르곤하에 -20℃ 에서 사염화바나듐 0.17㎖(1.61 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하면서, 이때 온도가 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 크로마토그라피(10% 에틸아세테이트/헥산)시켜 생성물 41 을 0.263g(32%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz). δ 0.80(s, 3H), 1.10(s, 9H), 3.10(d, 1H, J=2.7Hz), 3.92(m, 4H), 4,00-4.24(m, 2H), 5.69(5, 1H, J=8.5Hz), 6.62(m, 2H), 6.95(d, 1H, J=8,5Hz), 7.40(m, 6H), 7.72(m, 4H). MS(DCI). 630 (M+NH4, 20%), 613 (M+H, 40), 577 (M+H-HCl, 100).
(e) 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-11E-(2'-아세톡시에틸리덴)-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔(42)의 제조.
무수 DMF 5㎖ 중의 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-11E-(2'-클로로에틸리덴)-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔(41) 0.3g(0.49 mmol)의 교반용액에 칼륨아세테이트 0.482g(4.89 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 크로마토그라피(15% 에틸아세테이트/헥산)시켜 생성물 42 를 0.162g(52%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz). δ 0.80(s, 3H), 1.10(s, 9H), 2.00(s, 3H), 2.16(d, 1H, J=12.2Hz), 3.07(d, 1H, J=10.4Hz), 3.95(m, 4H), 4.54(dd, 1H, J=12.4Hz, J=6.44Hz), 4.71(dd, 1H, J=12.4Hz, J=6.44Hz), 4.71(dd, 1H, J=12.4Hz, J=7.40Hz), 5.48(t, 1H, J=6.7Hz), 6.54(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=9.5Hz), 7.40(m, 6H), 7.74(m, 4H). MS(DCI). 654 (M+NH4, 100%), 577 (M-HOAc+H, 80).
(f) 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-11E-(2'-히드록시에틸리덴)-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔(43)의 제조.
메탄올 3㎖ 중의 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-11E-(2'-아세톡시에틸리덴)-17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔(42) 0.06g(0.094 mmol)의 교반용액에 메탄올중의 수산화나트륨의 3% 용액 몇방울을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음 포화 NH4Cl 용액으로 반응을 중지시키고, 실온에서 농축시켜 잔류물을 물에 현탁시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 크로마토그라피(20% 에틸아세테이트/헥산)시켜 생성물 43 을 0.056g(96%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz). δ 0.70(s, 3H), 0.98(s, 9H), 2.98(d, 1H, J=12.7Hz), 3.80(m, 4H), 3.95-4.22(m, 2H), 5.48(t, 1H, J=6.8Hz), 6.45(m, 2H), 6.90(d, 1H, J=8.5Hz), 7.30(m, 6H), 7.65(m, 4H).
(g) 3-히드록시-11E-[2'-(2"-N,N-디메틸아미노에톡시-에틸리덴)-1,3,5(10) -17-에스트론(45)의 제조.
무수 DMF 3㎖ 중의 수소화나트륨(파라핀중의 60%) 113㎎(2.83 mmol)의 현탁액에 0℃ 에서 2-클로로에틸아민 히드로클로라이드 40㎎(0.283 mmol)을 가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 그후에, 무수 DMF 3㎖ 중의 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-11E-(2'-히드록시에틸리덴)-17-에틸리덴디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔(43) 54㎎(0.09 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 아르곤하에 50℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각시켜 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 3-tert-부틸디페닐실릴옥시-11E-[2'-(2"-디메틸아미노에톡시에틸리덴)-17-에틸리덴디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔 44 를 수득하고, 여기에 3% 메탄올성 염화수소 10㎖ 를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 NH4Cl 수용액으로 반응을 중지시킨 다음 실온으로 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시켜 층을 분리시켰다. 수성상을 에틸아세테이트로 추출하여 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 크로마토그라피(10% MeOH/CHCl3)시켜 생성물 45 를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz). δ 0.87(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.75(t, 2H, J=5.7Hz), 2.89(d, 1H, J=12.7Hz), 3.10(d, 1H, J=9.77Hz), 4.04(dt, 2H, J=5.70Hz, J=1.22Hz), 4.14(dd, 1H, J=12.6Hz, J=6.3Hz), 4.34(dd, 1H, J=12,6Hz, J=7.12Hz), 5.68(t, 1H, J=6.8Hz), 6.7(d, 1H, J=2.7Hz), 6.75(dd, 1H, J=2.7Hz, J=8.79Hz). MS(DCI). 384 (M+H, 100%).
하기의 반응식은 실시예 21 에 기술된 바와 같이 화합물 13, 46, 47, 47a 및 47b 를 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
실시예 21
(E)-3-테트라히드로피라닐옥시-7α-메틸-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(47a) 및 (E)-3-테트라히드로피라닐옥시-7α-메틸-19-노르프레그나-1,3,5 (10)-트리엔-21-오에이트(47b)의 제조
(a) 7α-메틸에스트론(13)의 제조.
빙초산 1500㎖ 중의 7α-메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온(45a) 114g 의 용액에 CuCl2106g 을 가하였다. 혼합물을 교반하면서 72 시간 동안 60℃ 로 가열하였다. 반응혼합물을 물(반응혼합물 500㎖ 대 물 3500㎖)에 붓고, 침전을 여과하여 모아서 18 시간 동안 공기건조시켰다. 고체를 메틸렌클로라이드(2ℓ)에 용해시키고 포화 NaHCO3(2ℓ), 물(2ℓ) 및 포화 NaCl(2ℓ)로 세척하였다. 메틸렌클로라이드 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 메틸렌클로라이드 용액을 섬광크로마토그라피 실리카겔 60(230-400 메쉬) 1.5㎏ 을 통해 여과(흡인 크로마토그라피)하였다. 실리카겔의 패드를 추가의 MeCl2로 더 용출시켰다. MeCl2용액을 합한 다음 노라이트(Norite)로 처리하고 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 감압하에서 증발시켜 순수한 생성물 13 을 91.3g(82%) 수득하였다.
(b) 3-테트라히드로피라닐옥시-7α-메틸에스트라-19-노르프레그나-1,3,5 (10)-트리엔-17-온(46)의 제조.
아르곤하에 0℃ 에서 CH2Cl2(100㎖)중의 7α-메틸에스트론 13(8.18g, 28.8 mmol) 및 DHP(4.0㎖, 43.9 mmol)의 혼합물에 촉매량의 p-TsOH 를 가하고, 반응혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 섬광크로마토그라피(5%, 10% EtOAc/헥산)시켜 백색고체로서 에테르 46 을 수득하였다(10.12g, 95%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.88(d, J=7.0Hz, 3, CH3), 0.90(s, 3, CH3), 5.39(m, 1), 6.78(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.85(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1, ArH), 7.19(d, J=8.5Hz, 1, ArH).
(c) 에틸 (E)-3-테트라히드로피라닐옥시-7α-메틸-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔-21-오에이트(47)의 제조.
아르곤하에 40-45℃ 에서 EtOH(130㎖) 및 THF(30㎖)중의 화합물 45(10.12g, 27.46 mmol) 및 트리에틸포스포노아세테이트(28㎖, 141.1 mmol)의 용액에 EtOH 중의 나트륨에톡사이드의 21wt% 용액(52.3㎖, 140mmol)을 서서히 가하고, 용액을 밤새 고리류 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 그후 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 황색 고무상물질을 수득하였다. 크로마토그라피(5%, 10% EtOAc/헥산)에 의해 백색포움으로서 에스테르 47 을 수득하였다(11g, 91%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.85(d, J=7.0Hz, 3, CH3), 0.87(s, 3, CH3), 1.30(t, J=7.1Hz, 3, CO2CH2CH3), 2.89(m, 2), 3.10(m, 1), 3.94(m, 1), 4.17(q, J=7.1Hz, 2, CO2CH2CH3), 5.40(m, 1), 5.59(m, 1), 6.77(d, J=2.5Hz, 1,ArH), 6.86(dd, J=2.5, 8.7Hz, 1, ArH), 7.21(d, J=8.7Hz, 1, ArH).
(d) (E)-3-테트라하이르도피라닐옥시-7α-메틸-21-히드록시-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(47a)의 제조.
THF(200㎖)중의 에스테르 47(11g, 25 mmol)의 용액에 아르곤하에 -78℃ 에서 헵탄중의 DIBAL 1.0M 용액(60㎖, 60 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 0℃ 로 가온하여 1.5 시간 동안 교반하였다. 0℃ 에서 메탄올(5㎖) 및 물을 가하고, 용액을 실온으로 가온하여 30 분 동안 교반하였다. 혼탁한 용액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색고체로서 알릴알콜 47a 를 수득하였다(9.63g, 97%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.82(s, 3, CH3), 0.85(d, J=7.0Hz, 3, CH3), 3.09(m, 1), 3.60(m, 1), 3.95(m, 1), 4.15(m, 2), 5.30(m, 1), 5.39(m, 1), 6.78(d, J=2.2Hz, 1, ArH), 6.85(dd, J=2.2, 8.4Hz, 1, ArH), 7.22(d, J=8.4Hz, 1, ArH).
(e) 에틸 (E)-3-테트라히드로피라닐옥시-7α-메틸-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-21-오에이트(47b)의 제조.
1ℓ 플라스크내에서 트리에틸아민 25㎖ 및 5% 탄산칼슘상 팔라듐 2.0g 을 함유하는 에탄올 450㎖ 중의 33.4g 의 화합물 47 의 용액을 파르 진탕기(Parr shaker)상에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트상을 통해 여과하여 제거하였다. 추가의 에탄올을 가하여 셀라이트상을 세척하였다. 에탄올 용액을 합하여 진공하에서 증발건고시켜 등명한 오일로서 생성물 47b 를 33.5g(정량적) 수득하였다.
하기의 반응식은 실시예 23 내지 25 에 기술된 바와 같이 화합물 48. 50 및 51 을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
실시예 22
(E)-3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔의 시트레이트(48)의 제조
(a) (E)-3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-(N,N-디에틸아미노)-에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(25)의 제조.
아르곤하에 0℃ 에서 DMF(50㎖)중의 NaH(25.0g, 625 mmol)의 현탁액에 2-N,N-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드(8.5g, 49.4 mmol)를 조금씩 가하고 수소가 유리되지 않을 때 까지 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고, DMF(30㎖)중의 알릴알콜 47a(6.5㎖, 16.5 mmol)를 가하여 10 분 동안 교반하였다. n-Bu4NI(0.7g, 1.9 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 2.5 시간 동안 70℃ 로 가열하였다. 반응혼합물을 실온에서 서서히 물로 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 고무상물질로서 생성물 25 의 THP 에테르를 수득하였다(8.5g).
MeOH(80㎖)중의 THP 에테르(8.5g)의 용액에 실온에서 p-TsOH(3.4g, 18 mmol)을 가하고 10 분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물(150㎖)로 희석하고, 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 혼탁한 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색고체를 수득하였다. 섬광크로마토그라피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 백색고체로서 아민 25 를 수득하였다(5.76g, 두단계에 대하여 85%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.79(s, 3, CH3), 0.82(d, J=7.0Hz, 3, CH3), 1.08(t, J=7.2Hz, 6, N(CH2CH3)2), 2.50(d, J=16.5Hz, 1), 2.68(t, J=7.2Hz, 4, N(CH2CH3)2), 2.76(t, J=6.3Hz, 2), 3.05(dd, J=5.5, 16.5Hz, 1), 3.59(m, 2), 3.99(m, 2), 5.21(m, 1), 6.54(d, J=2.7Hz, 1, ArH), 6.62(dd, J=2.7, 8.3Hz, 1, ArH), 7.15(d, J=8.3Hz, 1, ArH).
(b) (E)-3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-(N,N-디에틸아미노)-에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔의 시트레이트(48)의 제조.
아르곤하에 실온에서 MeOH 10㎖ 중의 아민 25(0.13g, 0.32 mmol)의 용액에 시트르산(0.61g, 0.32 mmol)을 가하고, 15 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 펌프상에서 밤새 건조시켜 백색고체로서 시트레이트염 48 을 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CD3OD). δ 0.83(d, J=7.0Hz, 3, CH3), 0.85(s, 3, CH3), 1.31(t, J=7.1Hz, 6, N(CH2CH3)2), 2.72(d, J=15.4Hz, 2), 2.82(d, J=15.4Hz, 2), 3.01(dd, J=5.7, 16.5Hz, 1), 3.25(t, J=7.2Hz, 4, N(CH2CH3)2), 3.73(m, 2), 4.07(m, 2), 5.24(m, 1), 6.46(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.54(dd, J=2.5, 8.8Hz, 1, ArH), 7.09(d, J=8.8Hz, 1, ArH).
실시예 23
(E)-3-히드록시-7α-메틸-21-{2'-[2"-(N,N-디메틸아미노)에톡시]에톡시}-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(50)의 제조
(a) (E)-3-테트라히드로피라닐옥시-7α-메틸-21-[2'-(히드록시)-에톡시] -19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(49)의 제조.
DMF(0.6㎖)중의 알릴알콜 47a(1.0g, 2.52 mmol), 에틸렌카보네이트(0.33g, 3.78 mmol) 및 트리에틸아민(0.26g, 2.52 mmol)의 혼합물을 밤새 120℃ 로 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 섬광크로마토그라피(30% EtOAc/헥산)하였다. 출발물질 47a 를 백색고체(0.6g)로서 회수하고, 목적하는 알콜 49 는 백색포움으로서 관찰되었다(0.14g, 회수된 출발물질을 기본으로 하여 32%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.82(s, 3, CH3), 0.85(d, J=7.0Hz, 3, CH3), 2.55(dd, J=5.5, 17.0Hz, 1), 3.09(m, 1), 5.25(m, 1), 5.39(m, 1), 6.77(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.85(dd, J=2.5, 8.7Hz, 1, ArH), 7.21(d, J=8.7Hz, 1, ArH).
(b) (E)-3-히드록시-7α-메틸-21-{2'-[2"-(N,N-디메틸아미노)-에톡시]에톡시}-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(50)의 제조.
아민 25 에 대해 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 알콜 49(0.13g, 0.30 mmol) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드(0.15g, 1.0 mmol)로 부터 제조되어 탈보호된 아민 50 을 백색고체로서 수득하였다(0.11g, 두단계에 대하여 85%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.80(s, 3, CH3), 0.83(d, J=7.0Hz, 3, CH3), 2.34(s, 6, N(CH3)2), 3.05(dd, J=6.2, 16.4Hz, 1), 3.62(m, 6), 3.96(m, 2), 5.22(m, 1), 6.54(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.63(dd, J=2.5, 8.0Hz, 1, ArH), 7.16(d, J=8.0Hz, 1, ArH).
실시예 24
(E)- 및 (Z)-3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-(피롤리디닐)메톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(51)의 제조
아르곤하에 0℃ 에서 DMF(30㎖)중의 NaH(1.0g, 25 mmol)의 현탁액에 2-피롤리딘메틸클로라이드 히드로클로라이드(1.29㎖, 7.56 mmol)를 조금씩 가하고 수소가 방출되지 않을 때 까지 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고, DMF(10㎖)중의 알릴알콜 46(1.0g, 2.52 mmol)을 가하고, 10 분 동안 교반하였다. n-Bu4NI(0.22g, 0.6 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 밤새 120℃ 로 가열하였다. 반응혼합물을 실온에서 서서히 물로 반응을 정지시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 흑색 고무상물질을 수득하였다. 조혼합물을 MeOH 에 용해시키고, 용액이 산성이 될때 까지 p-TsOH 를 가하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 혼탁한 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 백색고체를 수득하였다. 섬광크로마토그라피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 연황색 고체로서 E 및 Z 이성체 혼합물(4.1)을 수득하였다(0.26g, 25%).
51 의 E 이성체.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.79(s, 3, CH3), 0.81(d, J=7.0Hz, 3, CH3), 2.46(s, 6, N(CH3)2), 3.08(m, 2), 3.40(m, 1), 3.52(m, 1), 4.00(m, 2), 5.22(m, 1), 6.53(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.62(dd, J=2.5, 8.6Hz, 1, ArH), 7.15(d, J=8.6Hz, 1, ArH).
51 의 Z 이성체.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.76(s, 3, CH3), 0.86(d, J=7.0Hz, 3, CH3), 2.45(s, 6, N(CH3)2), 3.59(m, 1), 5.36(m, 1), 6.53(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.63(dd, J=2.5, 9.0Hz, 1, ArH), 7.14(d, J=9.0Hz, 1, ArH).
하기의 반응식은 실시예 35에서 기술된 화합물 59의 제조 방법을 설명한다.
실시예 25
(E)-3-히드록시-7α- 및 7β-에틸-21-[2'-(N,N-디에틸아미노)-에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(59)의 제조
(a) 에스트라-4-엔-3,17-디온(53)의 제조.
아세트산(200㎖)중의 19-노르테스토스테론 52(26.85g, 97.85 mmol)의 용액에 아세트산(150㎖)중의 CrO3(7.4g, 74 mmol)를 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 그의 최초 부피의 반으로 농축시키고, 1M 염산(500㎖)에 붓고 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 백색고체로서 디온 53 을 수득하였다(25.3g, 95%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.94(s, 3, CH3), 5.85(s, 1).
(b) 에스트라-4,6-디엔-3,17-디온(54)의 제조.
무수 에탄올(500㎖)중의 디온 53(5.0g, 18.36 mmol) 및 클로라닐(5.4g, 22 mmol)의 용액을 60-65℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 연마하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜 갈색 고무상물질을 수득하였다. 크로마토그라피(20% EtOAc/헥산)시켜 황색고체로서 조 디온 54 를 수득하였다(2.3g, 46%).
1H NMR(300MHz, CDCl3). δ 0.94(s, 3, CH3), 5.78(s, 1), 6.25(m, 2).
(c) 7α- 및 7β-에틸-에스트르-4-엔-3,17-디온의 혼합물(55)의 제조.
THF(50㎖)중의 CuI(Bu3P)4(15.7g, 40 mmol)의 혼합물에 -30℃ 에서 THF 중의 EtMgBr 의 1.0M 용액(40㎖, 40 mmol)을 가하고, 20 분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 -78℃ 로 냉각시키고, 디엔 54(3.5g, 12.94 mmol)를 가하였다. 반응혼합물을 0.5 시간 동안 -30℃ 로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl 에 부었다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 고체를 수득하였다. 크로마토그라피(20% EtOAc/헥산)에 의해 황색고체로서 디온 55 를 수득하였다(1.5g, 39%).
55 의 주된 7α-에틸 이성체.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.89(t, J=7.0Hz, 3, CH2CH3), 0.93(s, 3, CH3), 2.60(dd, J=2.4, 14.3Hz, 1), 5.85(s, 1).
(d) 3-테트라히드로피라닐옥시-7α- 및 7β-에틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온의 혼합물(56)의 제조.
아세토니트릴(10㎖)중의 에논 55(0.35g, 1.17 mmol)의 용액에 CuBr2(0.31g, 1.4 mmol)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 녹색이 사라질때 까지 물을 가하고, 아세토니트릴을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에 건조시키고, 여과한 다음, 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 고무상 물질을 수득하였다. 크로마토그라피(20% EtOAc/헥산)시켜 황색고체로서 에스트론 56 을 수득하였다(0.28g, 80%).
56 의 주된 7α-에틸 이성체.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.91(s, 3, CH3), 0.95(t, J=7.3Hz, 3, CH2CH3), 6.59(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.65(dd, J=2.5, 8.4Hz, 1, ArH), 7.13(d, J=8.4Hz, 1, ArH).
(e) 에틸 (E)-3-테트라히드로피라날옥시-7α- 및 7β-에틸-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔-21-오에이트(57)의 제조.
에테르에 대해 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 에스트론 56(0.28g, 0.94 mmol) 및 DHP(0.2㎖, 2.2 mmol)로부터 제조되는 화합물 56 의 상응하는 THP 에테르를 조 고무상물질로서 수득하였다(0.4g).
화합물 47a 에 대해 기술한 방법과 동일한 방법을 사용하여 화합물 56 의 조 THP 에테르(0.4g) 및 트리에틸포스포노아세테이트(1.12g, 5.0 mmol)로부터 제조되는 에스테르 57 을 고체로서 수득하였다(0.34g, 두단계 수율 81%).
57 의 주된 7α-에틸 이성체.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.87(s, 3, CH3), 0.93(t, J=6.6Hz, 3, CH2CH3), 1.30(t, J=7.1Hz, 3, CO2CH2CH3), 2.40(m, 2), 2.88(m, 3), 3.60(m, 1), 3.95(m, 1), 4.17(q, J=7.1Hz, 2, CO2CH2CH3), 5.39(m, 1), 5.59(m, 1), 6.79(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.85(dd, J=2.5, 8.8Hz, 1, ArH), 7.19(d, J=8.8Hz, 1, ArH).
(f) (E)-3-테트라히드로피라날옥시-7α- 및 7β-에틸-21-히드록시-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔의 혼합물(58)의 제조.
화합물 46 에 대해 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 에스테르 57(0.34g, 0.76 mmol) 및 DIBAL(2.0g, 2.0 mmol)로부터 제조되는 알릴알콜 58 을 백색고체로서 수득하였다(0.28g, 89%).
58 의 주된 7α-에틸 이성체.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.81(s, 3, CH3), 0.93(t, J=7.1Hz, 3, CH2CH3), 2.39(m, 4), 2.85(m, 3), 3.60(m, 1), 3.95(m, 1), 4.15(m, 2), 5.30(m, 1), 5.39(m, 1), 6.79(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.85(dd, J=2.5, 8.7Hz, 1, ArH), 7.21(d, J=8.7Hz, 1, ArH).
(g) (E)-3-히드록시-7α- 및 7β-에틸-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(59)의 제조.
아민 25 에 대해 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 알콜 58(0.28g, 0.68 mmol) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드(0.3g, 2.1 mmol)로부터 제조되어 탈보호된 아민 59 를 고체로서 7α-에틸 및 7β-에틸 이성체 혼합물(10.1)로서 수득하였다(0.21g, 두단계 수율 78%).
59 의 주된 7α-에틸 이성체.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.77(s, 3, CH3), 0.84-1.02(m, 4), 2.42(s, 6, N(CH3)2), 3.61(m, 2), 3.99(m, 2), 5.19(m, 1), 6.55(d, J=2.6Hz, 1, ArH), 6.62(dd, J=2.6, 8.5Hz, 1, ArH), 7.12(d, J=8.5Hz, 1, ArH).
하기의 반응식은 실시예 26 에 기술된 바와 같이 화합물 67 및 68 을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
실시예 26
(R) 및 (S)-3-히드록시-20-메틸-21-[2'-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-19-프레그나 -1,3,5(10)-트리엔(68)의 제조
(a) 3-테트라히드로피라닐옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(60)의 제조.
화합물 35 에 대하여 기술한 방법과 동일한 방법을 사용하여 에스트론 1(6.3g, 23.3 mmol) 및 DHP(3.0g, 33 mmol)로부터 제조되는 THP 에테르 60 을 백색고체로서 수득하였다(7.5g, 91%).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.91(s, 3, CH3), 2.89(m, 2), 3.60(m, 1), 3.92(m, 1), 5.40(m, 1), 6.81(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.86(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1, ArH), 7.20(d, J=8.5Hz, 1, ArH).
(b) (E,Z)-3-테트라히드로피라닐옥시-20-메틸-21-히드록시-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(62)의 제조.
아르곤하에 실온에서 THF 중의 디에틸 (1-시아노에틸)포스포노에이트(3.98g, 20.81 mmol)의 용액에 THF 중의 칼륨 tert-부타옥사이드의 1.0M 용액(20㎖, 20 mmol)을 가하고 1.0 시간 동안 교반하였다. THF(10㎖)중의 에스트론 1(3.0g, 8.46 mmol)의 용액을 가하고, 용액을 밤새 고리류가열하였다. 반응혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 40% 에틸아세테이트/헥산으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고무상물질로서 E 및 Z 이성체 혼합물을 수득하였다. 섬광크로마토그라피(10% EtOAc/헥산)에 의해 (Z)- 및 (E)-20-카보니트릴-3-테트라히드로피라날옥시-19-노르프레그나-1,3,5(10)17(20)-테트라엔의 혼합물 61을 수득하였다(0.83g, 25%).
톨루엔/TRF 중의 니트릴 61(0.83g, 2.12 mmol)의 용액에 아르곤하에 -78℃ 에서 헵탄중의 DIBAL 의 1.0M 용액(2.5㎖, 2.5 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 실온으로 가온하여 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올(0.5㎖) 및 물(0.5㎖)을 가하고, 용액을 40 분 동안 교반하였다. 혼탁한 용액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 고무상물질로서 상응하는 알데히드를 수득하였다. THF 중의 조 알데히드(0.85g)의 용액에 아르곤하에 -78℃ 에서 헵탄중의 DIBAL 의 1.0M 용액(3.0㎖, 3.0 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 0℃ 로 가온하여 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올(0.5㎖) 및 물(0.5㎖)을 가하고, 용액을 실온에서 20 분동안 교반하였다. 혼탁한 용액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 고체로서 알릴알콜 62 의 E 및 Z 혼합물을 수득하였다(0.45g, 두단계 수율 53%).
(c) (Z)-3-테트라히드로피라닐옥시-20-메틸-21-[2'-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(63) 및 (E)-3-테트라히드로피라닐옥시-20-메틸-21-[2'-(N,N-디에틸아미노)에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10), 17(20)-테트라엔(64)의 제조.
아민 25 에 대하여 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 알콜 62(0.45g, 1.13 mmol) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드(0.5g, 3.5 mmol)로부터 제조되는 아민 63 및 64 는 고체로 수득된다. 섬광크로마토그라피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 주생성물로서 Z 이성체 63(0.34g, 65%) 및 미량의 생성물로서 목적하는 E 이성체 64(0.13g, 25%)를 수득하였다.
63 의 Z 이성체.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.90(s, 3, CH3), 1.65(s, 3, CH3), 2.30(s, 6, N(CH3)2), 2.55(t, J=6.0Hz, 2), 2.85(m, 2), 3.51(t, J=6.0Hz, 2), 3.60(m, 1), 3.91(m, 1), 3.98(d, J=11.0Hz, 1), 3.98(d, J=11.0Hz, 1), 4.20(d, J=11.0Hz, 1), 5.39(m, 1), 6.79(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.85(dd, J=2.5, 8.4Hz, 1, ArH), 7.19(d, J=8.4Hz, 1, ArH).
64 의 E 이성체.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.90(s, 3, CH3), 1.79(s, 3, CH3), 2.32(s, 6, N(CH3)2), 2.57(t, J=6.0Hz, 2), 2.86(m, 2), 3.49(m, 2), 3.60(m, 1), 3.59(m, 1), 2.92(m, 3), 5.39(m, 1), 6.79(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.85(dd, J=2.5, 8.4Hz, 1, ArH), 7.19(d, J=8.4Hz, 1, ArH).
(d) (Z)-3-히드록시-20-메틸-21-[2'-(N,N-디에틸아미노)-에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(65)의 제조.
아민 25 에 대하여 기술한 방법과 동일한 방법을 사용하여 에테르 63(0.34g, 0.73 mmol) 및 p-TsOH(0.15g, 0.8 mmol)로부터 제조되는 아민 65 를 백색고체로 수득하였다(0.27g, 95%).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.84(s, 3, CH3), 1.64(s, 3, CH3), 2.39(s, 6, N(CH3)2), 2.67(t, J=6.0Hz, 2), 2.81(m, 2), 3.58(t, J=6.0Hz, 2), 3.90(d, J=11.0Hz, 1), 4.19(d, J=11.0Hz, 1), 6.54(d, J=2.5Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.5, 8.2Hz, 1, ArH), 7.11(d, J=8.2Hz, 1, ArH).
(e) (E)-3-히드록시-20-메틸-21-[2'-(N,N-디에틸아미노)-에톡시]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔(66)의 제조.
아민 25 에 대해 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 에테르 64(0.13g, 0.28 mmol) 및 p-TsOH(0.06g, 0.31 mmol)로부터 제조되는 화합물 66 을 백색고체로 수득하였다(0.1g, 93%).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.84(s, 3, CH3), 1.77(s, 3, CH3), 2.39(s, 6, N(CH3)2), 2.64(t, J=5.7Hz, 2), 2.82(m, 2), 3.53(m, 2), 3.86(d, J=11.2Hz, 1), 3.95(d, J=11.2Hz, 1), 6.54(d, J=11.2Hz, 1), 6.54(d, J=2.7Hz, 1, ArH), 6.59(dd, J=2.7, 8.2Hz, 1, ArH), 7.12(d, J=8.2Hz, 1, ArH).
(f) (17R,20S)-20-[(4'-N,N-디메틸)-2'-옥사부틸]-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-3-올(67)의 제조.
올레핀 65(35㎎, 0.09 mmol)를 대기압하에 실온에서 에탄올 5㎖ 중의 10% 목탄상 팔라듐(10㎎)상에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제고하고 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 백색고체를 수득하였다. 섬광크로마토그라피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 백색고체로서 아민 67 을 수득하였다(30㎎, 86%).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.68(s, 3, CH3), 1.04(d, J=6.6Hz, 3, CH3), 2.37(s, 6, N(CH3)2), 2.64(m, 2), 2.79(m, 2), 3.14(dd, J=7.6, 8.8Hz, 1), 3.40(dd, J=3.3, 9.3Hz, 1), 3.56(m, 2), 6.54(d, J=2.6Hz, 1, ArH), 6.61(dd, J=2.6, 8.5Hz, 1, ArH), 7.12(d, J=8.5Hz, 1, ArH).
(g) (17R,20R)-20-[(4'-N,N-디메틸)-2'-옥사부틸]-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-3-올(68)의 제조.
올레핀 65(25㎎, 0.065 mmol)를 대기압하에 실온에서 에탄올 5㎖ 중의 10% 목탄상 팔라듐(10㎎)상에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제고하고 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 백색고체를 수득하였다. 크로마토그라피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 백색고체로서 아민 68 을 수득하였다(22㎎, 88%).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.68(s, 3, CH3), 0.94(d, J=6.6Hz, 3, CH3), 2.36(s, 6, N(CH3)2), 2.62(m, 2), 2.80(m, 2), 3.21(dd, J=7.8, 9.0Hz, 1), 3.55(m, 3), 6.54(d, J=2.6Hz, 1, ArH), 6.60(dd, J=2.6, 8.5Hz, 1, ArH), 7.12(d, J=8.5Hz, 1, ArH).
하기의 반응식은 실시예 27, 28 및 29 에 기술된 바와 같이 화합물 69, 70 및 71 을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
실시예 27
3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)-에톡시]-19-노르프레그나- 1,3,5(10)-트리엔(69)의 제조
올레핀 22(35㎎, 0.09 mmol)를 대기압하에 실온에서 에탄올 5㎖ 중의 10% 목탄상 팔라듐(10㎎)상에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 백색고체를 수득하였다. 섬광크로마토그라피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 백색고체로서 아민 69 를 수득하였다 (0.030g, 86%), 융점 162-165℃.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.62(s, 3, CH3), 0.84(d, J=7.1Hz, 3, CH3), 2.32(s, 6, N(CH3)2), 2.49(dd, J=1.2, 16.2Hz, 1), 2.57(t, J=5.8Hz, 2), 3.04(m, 1), 3.44(m, 2), 3.56(t, J=5.8Hz, 2), 6.54(d, J=2.7Hz, 1, ArH), 6.62(dd, J=2.7, 8.0Hz, 1, ArH), 7.16(d, J=8.0Hz, 1, ArH). C25H39NO2에 대한 HRMS (M+) 게산치 385.2981, 실측치 385.2976.
실시예 28
3-히드록시-2-메톡시-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)-에톡시]-19-노르프레그나- 1,3,5(10)-트리엔(70)의 제조
올레핀 23(50㎎, 0.125 mmol)를 대기압하에 실온에서 에탄올 5㎖ 중의 10% 목탄상 팔라듐(15㎎)상에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 백색고체를 수득하였다. 섬광크로마토그라피(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 백색고체로서 아민 70 을 수득하였다 (0.041g, 82%).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.63(s, 3, CH3), 2.31(s, 6, N(CH3)2), 2.54(t, J=5.8Hz, 2), 2.77(m, 2), 3.46(m, 2), 3.55(m, 2), 3.85(s, 3, OCH3), 6.63(s, 1, ArH), 6.80(s, 1, ArH). C25H39NO3에 대한 HRMS (M+) 게산치 401.2930, 실측치 401.2940.
실시예 29
3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-(N,N-디메틸아미노)-에톡시]-19-노르프레그나- 1,3,5(10)-트리엔(71)의 제조
올레핀 25(1.01㎎, 2.68 mmol)를 대기압하에 실온에서 에탄올 50㎖ 중의 10% 목탄상 팔라듐(380㎎)상에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 백색고체를 수득하였다. 섬광크로마토그라피(10% 에탄올/클로로포름)에 의해 백색고체로서 아민 71 을 수득하였다 (0.90g, 81%).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.62(s, 3, CH3), 0.84(d, J=7.1Hz, 3, CH3), 1.09(t, J=7.1Hz, 6, N(CH2CH3), 2.69(m, 6), 3.02(m, 1), 3.47(m, 2), 6.52(d, J=2.7Hz, 1, ArH), 6.62(dd, J=2.7, 8.0Hz, 1, ArH), 7.16(d, J=8.0Hz, 1, ArH).
실시예 30
21-(2'-N,N-디메틸아미노-에톡시)-[17(20)E]-19-노르프레그나-1,3,5(10),18(20)-테트라엔-3-O-설파메이트(72)의 제조
CH2Cl2(0.6㎖)중의 클로로설포닐 이소시아네이트(0.14㎖, 1.5 mmol)의 용액에 0℃ 에서 포름산(CH2Cl2용액 0.3㎖, 5.0M, 1.5 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. DMF(2.0㎖)중의 21-(2'-N,N-디메틸아미노에톡시)-[17(20)E]-19-노르프레그나-1,3,5(10),17(20)-테트라엔-3-올(21, 0.111g, 0.3 mmol)의 용액에 0℃ 에서 수소화나트륨(광유분산액 0.060g, 60%, 1.5 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 포름산중의 클로로설포닐이소시아네이트를 가하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응혼합물을 0℃ 에서 포화 수성 NaHCO3로 처리하여 반응을 중지시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 포화 수성 NaCl 로 세척한 다음 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 CHCl3.MeOH(10.1→5.1, v/v)를 사용하는 칼럼크로마토그라피(실리카겔)에 의해 정제하여 융점 147-148℃ 의 생성물 72 를 0.121g 수득하였다*수율 90%).
1H NMR. δ 7.30(d, 1H, 방향족), 7.13-7.00(m, 2H, 방향족), 5.30-5.18(m, 1H, =CH-CH2O-), 4.05-3.90(m, 2H, =CH-CH2O-), 3.53(t, 2H, -OCH2CH2N-), 2.55(t, 2H, -OCH2CH2N-), 2.30(s, 6H, -N(CH3)2), 0.78(s, 3H, 18-CH3), MS(DCI). m/z 449 (M++H).
실시예 31
본 발명의 항에스트로겐제인 화합물 75 는 반응식 15 에 도시된 개개 반응단계 및 실시예 32 에 기술된 합성방법에서와 유사한 시약 및 반응조건을 사용하여 제조하였다.
실시예 32
이 실시예는 반응식 16 에 도시된 바와 같이 화합물 79 의 시트르산염인 화합물 80 을 합성방법을 기술한 것이다.
(a) 2-히드록시-4-[3'-테트라히드로피라닐옥시-7'α-메틸-19'-노르프레그나-1',3',5'(10')-트리엔-21'-일옥시]벤즈알데히드(76)의 합성.
상응하는 알콜(1.20g, 3.02 mmol) 및 2,4-디히드록시-벤즈알데히드 (0.417g, 3.02 mmol)로부터 알데히드 76 을 제조하여 무정형 고체로서 수득하였다 (1.01g, 65%).
1H NMR δ 0.67(s, 3H), 0.85(d, 3H, J=7.1Hz), 4.05(m, 2H), 5.38(m, 1H), 6.42(d, 1H, J=2.3Hz, ArH), 6.53(dd, 1H, J=8.7Hz, 2.3Hz, ArH), 6.78(d, 1H, J=2.4Hz, ArH), 6.85(dd, 1H, J=8.8Hz, 2.4Hz, ArH), 7.21(d, 1H, J=8.7Hz), 7.43(d, 1H, J=8.8Hz), 9.72(s, 1H).
(b) 2-메톡시-4-[3'-테트라히드로피라닐옥시-7'α-메틸-19'-노르프레그나-1',3',5'(10')-트리엔-21'-일옥시]벤즈알데히드(77)의 합성.
아세톤(20㎖)중의 화합물 76(1.01g, 1.95 mmol)의 용액에 무수 K2CO3(690㎎, 5.0 mmol) 및 요오도메탄(1.03g, 7.25 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 연속적으로 2 일 동안 교반하였다. 반응혼합물을 H2O 로 반응중지시키고, 에틸아세테이트로 추출하고 염수로 세척하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨 다음 크로마토그라피(14% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 무정형 고체로서 벤즈알데히드(77)를 수득하였다(780㎎, 75%).
1H NMR δ 0.67(s, 3H), 0.85(d, 3H, J=6.2Hz), 3.90(s, 3H), 4.05(m, 2H), 5.38(m, 1H), 6.42(d, 1H, J=2.2Hz, ArH), 6.53(dd, 1H, J=8.6Hz, 2.2Hz, ArH), 6.78(d, 1H, J=2.5Hz, ArH), 6.85(dd, 1H, J=8.6Hz, 2.5Hz, ArH), 7.21(d, 1H, J=8.6Hz), 7.43(d, 1H, J=8.6Hz), 10.29(s, 1H).
(c) 2-메톡시-4-[3'-히드록시-7'α-메틸-19'-노르프레그나-1',3',5'(10')-트리엔-21'-일옥시]벤즈알데히드(78)의 합성.
에테르 77(770㎎, 1.45 mmol)로부터 벤즈알데히드78 을 제조하여 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 화합물 78 을 융점 160-161℃ 의 결정성 고체로 수득하였다(555㎎, 85%).
1H NMR δ 0.68(s, 3H), 0.85(d, 3H, J=7.1Hz), 2.50(d, 1H, J=16.5Hz), 3.05(dd, 1H, J=16.5Hz, 5.5Hz), 3.90(s, 3H), 4.00-4.13(m, 2H), 4.95(br, 1H, OH), 6.43(d, 1H, J=2.1Hz, ArH), 6.53(dd, 1H, J=8.4Hz, 2.1Hz, ArH), 6.55(d, 1H, J=2.7Hz, ArH), 6.63(1H, J=8.7Hz, 2.7Hz, ArH), 7.16(d, 1H, J=8.4Hz, ArH), 7.82(d, 1H, J=8.7Hz, ArH), 10.28(s, 1H).
(d) 3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-메톡시-4'-(피페리디노메틸)-페녹시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔(79)의 합성.
벤즈알데히드 78(550㎎, 1.23 mmol) 및 피페리딘(136㎎, 1.60 mmol)으로부터 아민 79 를 제조하여 MeOH 로부터 재결정화시켜 화합물 79 를 융점 200-202℃ 의 결정성 고체로 수득하였다(560㎎, 88%).
1H NMR δ 0.67(s, 3H), 0.85(d, 3H, J=7.0Hz), 2.50(br, 4H), 3.04(dd, 1H, J=16.6Hz, 5.5Hz), 3.53(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.90-4.02(m, 2H), 6.40-6.55(m, 4H, ArH), 7.12(d, 1H, J=8.3Hz, ArH), 7.22(d, 1H, J=8.8Hz, ArH).
(e) 3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-메톡시-4'-(피페리디노메틸)-페녹시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔의 시트레이트염(80)의 제조.
아르곤하에 실온에서 MeOH 15㎖ 중의 아민 79(517㎎, 1.0 mmol)의 용액에 시트르산(192㎎, 1.0 mmol)을 가하고 반응액을 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감합하에서 증발시키고 진공중에서 건조시켜 무정형 고체로서 시트레이트염(80)을 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR δ 0.68(s, 3H), 0.82(d, 3H, J=7.1Hz), 2.45(d, 1H, J=16.5Hz), 2.73(d, 2H, J=15.4Hz), 2.83(d, 2H, J=15.4Hz), 3.00(dd, 1H, J=16.5Hz, 5.5Hz), 3.86(s, 3H), 3.98-4.12(m, 2H), 4.18(s, 2H), 6.47(d, 1H, J=2.5Hz, ArH), 6.52-6.62(m, 3H, ArH), 7.07(d, 1H, J=8.3Hz, ArH), 7.33(d, 1H, J=8.2Hz, ArH).
실시예 33-36
이 실시예는 화합물 81, 82, 83 및 84 의 합성방법이 기술되어 있다. 합성방법은 하기의 반응식 17 에 도시된 바와 같다.
화합물 81, 82, 83 및 84 는 전술한 실시예에서 화합물 78 로부터 화합물 79 를 제조하는 방법과 관련하여 기술된 방식과 유사한 방식으로 제조된다. 간략하게 설명하면 화하물들은 다음과 같이 합성되고 특정화되었다.
4-[3'-히드록시-7'α-메틸-19'-노르프레그나-1',3',5'(10')-트리엔-21'-일옥시]-3-메톡시-벤즈알데히드(78a).
상응하는 알콜(17β-위치에서 2-히드록시에틸 치환체) 및 바닐린(382㎎, 2.51 mmol)으로부터 에테르 78a 를 제조하여 결정성 고체로서 수득하였다(785㎎, 66%). 재결정화시켜 융점 163-164℃ 의 순수한 생성물 78a 를 수득하였다.
1H NMR δ 0.67(s, 3H), 0.84(d, 3H, J=7.0Hz), 2.50(d, 1H, J=16.5Hz), 3.05(dd, 1H, J=16.5Hz, 5.5Hz), 3.93(s, 3H), 4.06-4.20(m, 2H), 5.12(br, 1H, OH), 6.55(d, 1H, J=2.5Hz, ArH), 6.63(dd, 1H, J=8.4Hz, 2.5Hz, ArH), 6.98(d, 1H, J=8.0Hz, ArH), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz, ArH), 7.42-7.48(m, 2H), 9.85(s, 1H), MS(DCI) 449 (M+H). C29H36O4에 대한 HRMS (M+H)+계산치 449.2692, 실측치 449.2689. (M+NH4)+계산치 446.2957, 실측치 466.2976.
3-히드록시-7α-메틸-21-[3'-메톡시-4'-(4"-메틸피페라지노메틸)페녹시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔(81).
벤즈알데히드 78a(50㎎, 0.112 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.018㎖, 0.16 mmol)으로부터 아민 81 을 제조하여 MeOH 로부터 재결정화시켜 화합물 81 을 융점 214-215℃ 의 결정성 고체로 수득하였다(22㎎, 37%).
1H NMR δ 0.66(s, 3H), 0.84(d, 3H, J=7.0Hz), 2.29(s, 3H), 2.45-2.56(m, 9H), 3.05(dd, 1H, J=17.0Hz, 6.0Hz), 3.45(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.95-4.08(m, 2H), 6.52(d, 1H, J=2.6Hz, ArH), 6.60(dd, 1H, J=8.6Hz, 2.6Hz, ArH), 6.80(s, 2H, ArH), 6.89(s, 1H, ArH), 7.16(d, 1H, J=8.6Hz, ArH).
3-히드록시-7α-메틸-21-[3'-메톡시-4'-(피롤리디노메틸)페녹시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔(82).
벤즈알데히드 78a(600㎎, 1.34 mmol) 및 피롤리딘(0.15㎖, 1.8 mmol)으로부터 아민 82 를 제조하여 MeOH 로부터 재결정화시켜 화합물 82 를 융점 192-193℃ 의 결정성 고체로 수득하였다(450㎎, 67%).
1H NMR δ 0.65(s, 3H), 0.84(d, 3H, J=7.1Hz), 2.45(d, 1H, J=16.5Hz), 2.57(m, 4H), 3.02(dd, 1H, J=16.5Hz, 6.0Hz), 3.58(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.92-4.06(m, 2H), 6.47(d, 1H, J=2.6Hz, ArH), 6.52(dd, 1H, J=8.4Hz, 2.6Hz, ArH), 6.77-6.83(m, 2H, ArH), 6.90(d, 1H, J=1.6Hz, ArH), 7.11(d, 1H, J=8.4Hz, ArH).
3-히드록시-7α-메틸-21-[3'-메톡시-4'-(N,N-디메틸아미노메틸)페녹시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔(83)의 합성.
벤즈알데히드 78(60㎎, 0.134 mmol) 및 N,N-디메틸아민(0.08㎖, 0.16 mmol)으로부터 아민 83 를 제조하여 MeOH 로부터 재결정화시켜 화합물 83 을 융점 186-187℃ 의 결정성 고체로 수득하였다(40㎎, 62%).
1H NMR δ 0.65(s, 3H), 0.84(d, 3H, J=7.0Hz), 2.26(s, 6H, N(CH3)2), 2.46(d, 1H, J=16.5Hz), 3.02(dd, 1H, J=16.5Hz, 6.0Hz), 3.40(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.93-4.08(m, 2H), 6.49(d, 1H, J=2.6Hz, ArH), 6.56(dd, 1H, J=8.4Hz, 2.6Hz, ArH), 6.80(s, 2H, ArH), 6.89(s, 1H, ArH), 7.13(d, 1H, J=8.4Hz, ArH).
3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-메톡시-4'-(N,N-디에틸아미노메틸)페닐옥시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔(84).
아르곤하에서 무수 1,2-디클로로에탄(10㎖)중의 메톡시벤즈알데히드 동족체 78a(0.500g, 1.12 mmol) 및 디에틸아민(155㎕, 1.5 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.403g, 1.9 mmol)을 가하였다. 혼탁한 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼탁한 혼합물에 포화 NaHCO3를 가하고, 이어서 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트를 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 로부터 결정화시켜 융점 123-124℃ 의 생성물 84 를 350㎎ 수득하였다(수율 62%).
1H NMR δ 0.65(s, 3H), 0.84(d, 3H, J=7.0Hz), 1.07(t, 6H, J=7.1Hz), 2.46(d, 1H, J=16Hz), 2.57(q, 4H, J=7.1Hz), 3.02(dd, 1H, J=16.5Hz), 3.55(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.92-4.08(m, 2H), 6.48(d, 1H, J=2.6Hz, ArH), 6.56(dd, 1H, J=8.4Hz), 6.7-7.12(m, 6H).
실시예 37
이 실시예는 반응식 18 에 도시한 바와 같이 유리염기 동족체 84 로부터 시트르산염 85 를 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
3-히드록시-7α-메틸-21-[2'-메톡시-4'-(N,N-디에틸아미노메틸)페녹시]-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔(85). 아르곤하에서 뜨거운 EtOH 1㎖ 중의 아민 84(100㎎, 0.198 mmol)의 용액에 시트르산(38㎎, 0.188 mmol)을 가하고, 반응액을 10 분동안 교반하였다. 냉각시켜 백색 결정성고체를 생성시키고, 이것을 여과하고 건조시켜 융점 166℃(분해)의 생성물 85 를 120㎎(수율 87%) 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 0.69(s, 3H), 0.82(d, 3H, J=7.0Hz), 1.36(t, 6H, J=7.2Hz), 2.46(d, 1H, J=16.5Hz), 2.77(q, 4H, J=7.2Hz), 3.86(s, 3H), 4.24(s, 2H), 6.40-6.60(m, 2H, ArH), 6.98-7.16(m, 4H, ArH).
실시예 38
화합물 90 은 반응식 19 에 도시한 바와 같이 합성되었다.
(E)-3-테트라히드로피라닐옥시-7α-메틸-21-히드록시-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔(86). -78℃ 에서 THF 500㎖ 중의 33.5g 의 화합물 47b 의 용액에 헵탄중의 1.0M 디이소부틸알루미늄히드라이드 185㎖ 를 가하였다. 반응혼합물을 0℃ 로 가온하고 그 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올(15㎖) 및 H2O(15㎖)를 0℃ 에서 가하고, 용액을 실온으로 가온하여 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼탁한 현탁액을 H2O(1.4ℓ)에 붓고 EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 증발건고시켜 백색고체로서 생성물 86 을 29.31g(97%) 수득하였다. 나머지 반응단계, 시약 및 반응조건들은 전술한 실시예 31 내지 37 에서 사용된 것과 유사하다.
실시예 39
이 실시예는 반응식 20 에 도시한 바와 같이 화합물 92 를 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
(a) 3-히드록시-7α-메틸-21-(2'-N,N-디에틸아미노에톡시)-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔(91)의 합성.
올레핀 25(18.88g, 45.94 mmol)를 대기압하에 실온에서 에탄올 300㎖ 중의 10% Pd-C(7g)상에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 이소프로필에테르로부터 재결정화시켜 융점 106-107℃ 의 결정성 고체로서 아민 91 을 수득하였다(16.13g, 85%).
1H NMR δ 0.62(s, 3H), 0.84(d, 3H, J=7.1Hz), 1.09(t, 6H, N(CH2CH3)2, J=7.2Hz), 2.48(d, 1H, J=16.5Hz), 2.68(q, 4H, N(CH2CH3)2, J=7.2Hz), 2.74(t, 2H, J=6.3Hz), 3.03(dd, 1H, J=16.5Hz, 6.1Hz), 3.36-3.54(m, 2H), 3.57(t, 2H, J=6.3Hz), 6.54(d, 1H, J=2.6Hz, ArH), 6.62(dd, 1H, J=8.6Hz, 2.6Hz, ArH), 7.16(d, 1H, J=8.6Hz, ArH), MS(DCI) 414 (M+H).
(b) 3-히드록시-7α-메틸-21-(2'-N,N-디에틸아미노에톡시)-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔의 시트레이트(92).
아르곤하에 실온에서 MeOH 40㎖ 중의 아민 91(0.85g, 2.06 mmol)의 용액에 시트르산(0.395g, 2.06 mmol)을 가하고, 15 분동안 계속해서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 진공하에서 건조시켜 무정형고체인 시트레이트염 92 를 정량적 수율로 수득하였다. 이것을 EtOH 로부터 결정화시켜 분석샘플을 제조하였다. 융점 106-107℃(분해).
1H NMR(CD3OD) δ 0.65(s, 3H), 0.82(d, 3H, J=7.0Hz), 1.31(t, 6H, N(CH2CH3)2, J=7.3Hz), 2.43(d, 1H, J=16.6Hz), 2.67(d, 2H, J=15.4Hz), 2.82(d, 2H, J=15.4Hz), 2.99(dd, 1H, J=16.6Hz, 5.0Hz), 3.26(q, 4H, N(CH2CH3)2, J=7.3Hz), 3.31-3.35(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.73(m, 2H), 6.46(d, 1H, J=2.2Hz, ArH), 6.53(dd, 1H, J=8.7Hz, 2.2Hz, ArH), 7.16(d, 1H, J=8.7Hz, ArH), MS(DCI) 414 (M+H).
실시예 40
인간 이시카와 세포를 사용하여 시험화합물의 에스트로겐 활성 및 항에스트로겐 활성을 측정하는 생물학적검정법
A. 방법.
인간 이시카와 세포는 에스트로겐에 대하여 매우 민감하며, 에스트로겐활성을 갖는 화합물은 10-12M 정도로 낮은 수준에서 이들 세포에서 알칼리성 포스파타제 (AlkP)를 유도한다. 따라서, 어떤 표적화합물의 에스트로겐활성은 화합물에 의해 유도된 AlkP 활성을 정량화함으로써 측정할 수 있다.
시약 . 인간 이시카와 세포는 에를리오 구르피드 박사(Dr. Erlio Gurpide, Mount Sinai School of Medicine, N.Y.)로 부터 공급받았다. 이글 최소필수배지 (MEM), 송아지 태자혈청(FCS) 및 p-니트로페닐포스페이트는 시그마사(Sigma Chemical Company, St. Louis, MO)로부터 구입하였다.
세포배양 . 인간 이시카와 세포는 통상적으로 10% FCS 를 함유하고 2mM 글루타민 및 1mM 나트륨피루베이트가 보충된 MEM 내에서 유지시켰다. 세포를 1.5×106세포/75㎠ 의 밀도로 접종하고, 주당 2 회 계대배양하였다. 실험을 시작하기 24 시간 전에, 거의-융합성인 세포배양물내의 배지를 덱스트란-피복된 목탄과 상기 언급된 보충물과 함께, 내인성 에스트로겐이 제거된 5% FCS 를 함유하는 페놀레드-비함유 MEM 으로 바꾸어 주었다.
약물처리 . 실험 시작일에, 세포를 0.25% 트립신을 사용하여 수거하고, 페놀레드-비함유 MEM 내의 바닥이 평평한 96-웰 미량역가 플레이트에 1.5×104세포/웰의 밀도로 도말하였다. 시험화합물을 10-2M 의 농도로 DMSO 에 용해시키고, 페놀레드-비함유 MEM 으로 적절히 희석하였다(최종 DMSO 농도 0.1%). 희석된 시험화합물을 단독으로 또는 10-9M 에스트라디올과 배합하여 배양 웰에 가하였다. 각각의 실험은 공시험대조군(비히클 만) 및 양성대조군(10-9M) 배양 웰을 포함하고 있다. 각각의 배양 웰내의 배지의 최종 부피는 200㎕ 였다. 모든 첨가가 끝난 후에, 세포를 5% CO2를 함유하는 가습대기하에 37℃ 에서 72 시간 동안 배양하였다. 72 시간의 배양기간이 종결된 후에 AlkP 분석을 수행하였다.
AlkP 분석 . 분석시험은 미량역가 플레이트를 뒤집어서 손목을 이용하여 격렬히 진탕함으로써 성장배지를 제거하여 수행하였다. 플레이트를 27㎝×10㎝× 9.5㎝ 크기의 플라스틱 용기내의 PBS(0.15M NaCl, 10mM 나트륨포스페이트, pH 7.4) 2ℓ에 온화하게 침지시켜 소용돌이를 일으킴으로써 세정하였다. 각각의 웰에 식염수가 남아 있는 채로 플레이트를 용기로부터 꺼내어 세척과정을 한번 더 반복하였다. 그후에, 완충식염수를 플레이트로부터 제거하고 플레이트를 뒤집어서 종이타올상에 부드럽게 블러팅시켰다. 그후 플레이트를 얼음위에 놓고 각각의 웰에 p-니트로페닐포스페이트(5mM), MgCl2(0.24mM) 및 디에탄올아민(1M, pH 9.8)을 함유하는 빙냉 용액 50㎕ 를 가하였다. 그후, 플레이트를 실온으로 가온하여 p-니트로페놀의 생성으로 인하여 황색의 색상이 발현되도록 하였다. 플레이트는, 최대로 자극된 세포와 같은 시간이 405㎚ 에서 1.2 의 흡광도를 나타낼 때가지 효소-결합된 면역흡착시험(ELISA) 플레이트 판독기내에서 405㎚ 에서 주기적으로 모니터하였다. 시험화합물의 에스트로겐 활성은 10-9M 에스트라디올-자극된 활성을 표준으로 하는 시험화합물에 의한 AlkP 활성(즉, 405㎚ 에서의 흡광도)의 자극율로서 계산하였다(405㎚ 에서 흡광도가 1.2 인 경우에 100% 자극으로 한다). 시험화합물의 항에스트로겐 활성은 시험화합물에 의한 10-9M 에스트라디올-자극된 AlkP 활성의 억제율로서 정의된다.
B. 결과.
본 발명의 대표적인 항에스트로겐성 화합물을 상술한 바와 같이 시험관내에서 항에스트로겐 활성 및 에스트로겐 활성에 대하여 평가하였다. 시험화합물에 의해 얻어진 결과는 하기 표 1 에 나타내었다. 타목시펜, 4-히드록시-타목시펜, DP-TAT-59 및 ICI 164384 에 의해 얻어진 결과도 또한 포함되었다.
실시예 41
향자궁성활성 및 항 향자궁성활성 시험
시험방법. 체중 40-45g 의 암컷 스프라그 도울리 랫트(Simmonsen Laborato- ries 로 부터 입수함, Gilroy, CA)를 실험에 사용하였다. 실험을 시작하기 위하여 랫트의 체중을 재고 5 마리의 군으로 무작위로 나누었다. 향 자궁성활성 시험을 위하여는 멸균식염수(피하주사의 경우에는 0.1㎖, 경구투여시는 1.0㎖)중의 다양한 용량의 시험화합물을 동물에게 하루에 한번 투여하였다. 항향 자궁성활성 시험에는 동일한 방법을 사용하지만 비히클내에 0.5㎍ 에스트라디올벤조에이트(Sigma Chemical Co. 로부터 입수, St. Louis, MO)의 현탁액을 또한 각각의 시험동물에게 경구로 투여하였다. 각각의 실험에는 2 가지의 대조군이 포함되는데, 한 군은 비히클 만을 투여받는 군이고, 다른 하나의 군은 에스트라디올벤조에이트 만을 투여받는 군이다.
처리는 3 일 동안 수행하였다. 4 일째에 동물의 체중을 잰 다음 치사시켰다. 동물로부터 자궁을 즉시 적출하고, 지방을 제거한 다음 중량을 측정하였다.
에스트로겐 활성은 시험화합물 만을 투여한 군에서의 자궁중량을 비히클 대조군에서의 중량과 비교하여 결정하였다. 항에스트로겐 활성은 시험화합물과 에스트라디올을 함께 투여한 군에서의 자궁중량을 에스트라디올 대조군에서의 자궁중량과 비교하여 결정하였다.
실시예 42
조직 선택성의 평가
화합물 85 및 92 의 조직-특이적 에스트로겐활성은 타목시펜 및 랄록시펜과 비교하여 평가하였다. 이 실험에서는 SLC 사(SLC Inc., Shizuoka)로부터 구입하여 TD89222 를 공급한 스프라그-도울리 랫트(7 주령)를 사용하였다. 구입한지 2 주후에 가벼운 에테르 마취하에서 랫트에 대하여 난소적출술을 시행하거나 모의-수술을 시행하였다. 난소적출술을 시행한지 일주일후에 랫트를 무작위로 9 마리씩 21 군으로 분류하고(0 일), 선택된 약제를 0 일부터 28 일까지 경구로 투여하였다. 최종 투여한 다음 날, 랫트를 치사시켜 그들의 대퇴골, 자궁, 혈액 및 뇨를 수거하였다.
절개된 우측 대퇴골의 중량을 측정하고, 그들의 부피를 아르키메데스 원리에 의해 측정하였다. 대퇴골을 110℃ 에서 5 일 동안 처리한 후에 건조중량을 측정하고, 900℃ 에서 5 시간 동안 처리한 후에 회분의 중량을 측정하였다. 총골밀도는 대퇴골 중량을 부피로 나누어서 계산하였으며, 무기질 함량은 회분 중량을 건조중량으로 나누어서 산정하였다.
좌측 대퇴골은 말초정량적 전산화단층촬영술(XCT-906A, Norland, NY)을 이용하여 소주 골밀도 및 극성 강도를 측정하는데 사용되었다. 대퇴골의 성장판으로부터 원위부의 3㎜ 내지 5.5㎜ 절편을 시험하였다.
뇨 샘플에서 피리디늄 교차결합 수준은 피리링크스(Pyrilinks, Metra Bosystems Inc., CA)에 의해 측정하고 크레아티닌 수준에 의해 조정되었다.
혈청 알칼리성 포스파타제 수준은 ALP-HA(Wako, Osaka)에 의해 분석하였다. 혈청 콜레스테롤 수준은 HDL-CIL/PM(Wako Pure Chemicals, Osaka) 및 콜레스테스트 (cholestest) LDL(Daiichi Pure Chemicals, Tokyo)에 의해 측정되었다.
결과.
모든 화합물들은 난소적출된 랫트의 소주 골밀도의 손실을 방지하였다(도 1). 4 주 처리후에 난소적출된 랫트의 소주 골밀도는 모의-수술을 시행한 랫트에 비해 현저히 감소하였으며(p<0.01), 화합물 92-, 타목시펜- 또는 팔록시펜-처리된 랫트에서의 소주 골밀도는 난소적출된 랫트에서의 골밀도에 비해 훨씬 더 높았다(p<0.05). 항에스트로겐제로 처리한 랫트에서,골흡수의 마커(marker)인 뇨 피리디늄-교차결합 수준은 4 주의 처리후에 난소적출된 랫트에서의 수준에 비해 훨씬 더 낮았으며, 이것은 화합물들의 에스트로겐 활성에 의해 골분해(osteoclysis)가 억제되었음을 시사하는 것이다(도 2). 화합물 92 로 처리된 랫트의 전체 및 골-유도된 알칼리성 포스파타제 둘다의 혈청 수준은 대조군 랫트의 수준에 비해 훨씬 더 높았다(도 3).
본 명세서에 기술되고 특허청구된 구조적으로 유사한 화합물들도 유사한 결과를 나타낼 것으로 예상된다.
실시예 43
MCF-7 인간 유방암 이종이식편 및 그의 타목시펜-내성 세포주에 대한 생체내 항종양 시험
타목시펜-내성 인간 유방암에 대한 화합물 85 및 92 의 항종양활성은 다음과 같이 평가하였다.
화합물 85, 92, 타목시펜 및 랄록시펜은 0.5% 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 용액에 현탁시키고, 파슬로덱스(faslodex)는 낙화생유에 용해시켰다. MCF-7 인간 유방암 세포 및 그의 타목시펜-내성 서브라인(subline) FST-1 세포를 사용하였다. 8㎣ 의 종양단편을 암컷 BALB/c(nu/nu) 마우스(Japan Clea Inc.)의 우측 옆구리에 피하접종하였다. 펠릿당 에스트라디올 500㎍ 을 함유하는 펠릿을 에스트로겐 보충을 위해 사용하였다. 종양의 크기가 직경 6 내지 7㎜ 에 달하면(접종한지 2 내지 3 주후), 마우스에게 화합물 85(일부는 10㎎/㎏/일, 일부는 30㎎/㎏/일), 화합물 92(1㎎/㎏/일, 5㎎/㎏/일, 25㎎/㎏/일, 1㎎/㎏/일 의 용량), 타목시펜 (10㎎/㎏/일) 또는 랄록시펜(50㎎/㎏/일)을 3 내지 4 주동안 매일 경구로 투여하거나, 파슬로덱스를 3 주동안 매주 피하로 투여하였다(5㎎/마우스/주). 종양의 크기는 촉진하여 두개의 수직 직경을 이용하여 기록하였다.
결과.
MCF-7 종양의 경우에, 모든 화합물들은 현저한 성장-억제활성을 나타내었다. 화합물 85 의 10㎎/㎏/일 및 화합물 92 의 25㎎/㎏/일의 용량이 가장 강력한 성장억제활성을 나타내었으며, 그 다음이 파슬로덱스 5㎎/개체, 타목시펜 10㎎/㎏/일 및 랄록시펜 50㎎/㎏/일이었다.
FST-1 종양의 경우에는 타목시펜에 의해서는 성장억제가 관찰되지 않았는데, 이것은 FST-1 이 그의 타목시펜 내성을 유지하고 있음을 시사하는 것이다. 화합물 85 의 10㎎/㎏/일 및 화합물 92 의 25㎎/㎏/일의 용량은 FST 종양에 대하여 현저한 성장억제활성을 나타내었다. 종양성장의 완전한 억제는 실제로 화합물 92 에 의해서 이루어졌다. 이 시스템에서 랄록시펜 50㎎/㎏/일의 용량은 성장억제활성을 나타내지 못하였으며, 파슬로덱스는 화합물 85 에 비해 덜 효과적인 것으로 밝혀졌다.
실시예 44
기능부전성 자궁출혈이 있는 여성을 치료하는데 대한 본 발명 화합물의 평가
임상실험을 위하여 적어도 5 명의 여성을 선택하였다. 이 여성들은 기능부전성 자궁출혈로 고통을 받고 있었다. 이들 증상의 특이적이며 주관적인 특성으로 인하여, 시험에는 위약 대조군이 포함되는데, 즉 여성을 두군으로 나누어 한 군에게는 화합물 85 또는 92 와 같은 본 발명의 화합물을 투여하고, 다른 군에게는 위약만을 투여한다. 고리자들을 시험 개시전에 그들의 기능부전성 자궁출혈의 특징(혈액손실, 시기 등)에 대하여 평가하였다. 평가에는 또한 조직학적 평가에 의한 자궁 조직생검 "에스트로겐활성 스코어", 초음파, 방사성 영상진단, NMR 및 자궁내막 두께의 CAT 스캔 평가가 포함될 수도 있다. 시험군의 여성에게는 1 일에 시험약제 30 내지 600㎎ 을 경구로 투여하였다. 이들은 이 요법을 3 내지 12 개월간 지속하였다. 두 군에서 그들의 기능부전성 자궁출혈의 상태에 대한 정확한 기록을 유지하여 이들 결과를 시험종료시에 비교한다. 결과는 각 군의 구성원들간에 비교되었으며, 또한 각각의 고리자에 대한 결과를 시험 시작전에 각 고리자에 의해 보고된 증상과 비교하였다. 본 발명의 화합물의 유용성은 이들이 고리자의 기능부전성 자궁출혈에 대하여 치료학적 효과를 가지는 것으로 설명된다.
실시예 45
폐경기후 여성에게서 에스트로겐-의존성 CNS 질환를 억제하는데 대한 본 발명 화합물의 평가
임상실험을 위하여 5 내지 50 명의 여성을 선별하였다. 여성들은 폐경후였으며, 즉 시험을 시작하기 6 내지 12 개월전에 월경이 중지된 여성들로 전체적인 건강상태는 양호하였으나 CNS 질환, 즉 불안, 우울, 기분의 현저한 변화, 긴장, 자극과민성, 의욕결여, 기억상실 또는 인식장애를 앓고 있다. 이러한 질환들의 특이적이며 주관적인 성질로 인하여, 시험에는 위약 대조군이 포함되는데, 즉 여성을 두군으로 나누어 한 군에게는 화합물 85 또는 92 와 같은 본 발명의 화합물을 투여하고, 다른 군에게는 위약을 투여한다. 시험군의 여성에게는 1 일에 시험약제 30 내지 600㎎ 을 경구로 투여하였다. 이들은 이 요법을 3 내지 12 개월간 지속하였다. 두 군에서 CNS 질환의 수 및 증세에 대한 정확한 기록을 유지하여 이들 결과를 시험종료시에 비교한다. 본 발명의 화합물의 유용성은 이 방법을 사용하여 평가될 수 있는 CNS 질환를 앓고 있는 고리자에 대하여 치료학적 효과를 가지는 것으로 입증된다.
실시예 46
폐경기후 여성에게서 에스트로겐-의존성 피부 및 질 위축을 억제하는데 대한 본 발명 화합물의 평가
피부위축의 억제. 폐경기후의 건강상태가 양호한 3 내지 20 명의 여성을 선택하였다. 여성들은 또한 안면주름 또는 눈꼬리의 주름의 수에 있어서의 빠른 증가, 피부의 색소침착에 있어서의 빠른 변화(즉 "age spots") 또는 그밖에 빠른 피부노화로 인한 징후와 같은 빠른 피부위축의 몇가지 증상을 나타내는 것을 기초로 선택되었다. 피부위축이 태양으로부터의 UV 손상이나 다른 고리경적인 손상과 같이 다른 인자에 의한 결과일 수도 있기 때문에 이들 증상을 앓고 있는 고리자들은 제외시켜야 한다.
시험의 첫번째 구성요소는 정성적이며 주관적인 것인데, 즉 고리자의 외모에 있어서의 개선점에 대한 평가이다. 이러한 평가를 위해서는 추후에 비교를 위한 초기 벤치마크(benchmark)가 필요하다. 일부의 초기 벤치마크는 고리자가 그녀 자신의 외모를 어떻게 보는지에 대한 표준화된 설문, 고리자의 사진, 또는 고리자의 자화상의 심리학적 프로필의 형태이어야 한다. 두번째 구성요소는 정량적인 것이며, 이들에는 히드록시프롤린의 뇨 배설, 피부의 수분함량, 피부에서의 글리코스아미노글리칸 및 피부의 탄성 및 유연성에 있어서의 변화를 특정하는 것이 포함된다. 이들 인자들을 측정하는 방법은 문헌["The Menopause", Ed. R.J. Beard, University Press, Chapter 7 (1977) 및 "Methods in Skin Research", Ed/ Skerrow, D. and Skerrow, C.J. John Wiley & Sons Ltd., Chp. 22, "Analysis of Sebaceous Lipids", p. 587-608 (1985)] 및 또한 이들 문헌에 언급되어 있는 인용문헌에 기재되어 있다. 역시 이들 정량적 인자들의 초기 벤치마크를 얻는다.
이렇게 선택되어 초기 평가된 여성들은 본 발명의 활성화합물 40-400㎎ 을 1 회 용량으로 또는 분할용량으로 경구투여하는 임상프로토콜에 적용시킨다. 또한 다른 방법으로, 이들 고리자들은 위축증에 의해 가장 영향을 받은 피부의 면적에 국소투여하는 프로토콜이다. 이러한 국소투여 프로토콜은 본 발명의 활성화합물 5-50%(중량기준)를 함유하는 적합한 제제를 하루에 1 회 또는 2 회 병변이 있는 면적에 적용하는 것이 포함된다. 이들 프로토콜중의 어떤 것도 2 내지 12 개월동안 지속한다. 정량적 및 정성적인 추후의 평가는 적절한 간격을 두고 행한다.
양성 결과는 고리자의 외모의 전반적인 정성적 인덱스에 있어서의 개선 및(또는) 정랴억 파라메터에 있어서의 개선, 예를들어 콜라겐의 전환 및 합성에 있어서의 증가를 의미하는 히드록시프롤린의 뇨배설의 증가, 피부의 수분함량, 글리코스아미노글리칸, 유연성 또는 탄성에 있어서의 증가를 나타내는 것이다.
질위축의 억제. 폐경과 관련된 질위축으로 인해 고통을 받는 3 내지 20 명의 여성을 선택하였다. 이들 여성은 전반적으로 건강상태가 양호하였다. 이러한 질환의 특성은 매우 특이적이며 주관적이기 때문에 치료의 유효성의 평가는 본질상 주관적이어야 한다. 이들 고리자는 질 소양증 및 스케일링 및 성교중의 만족도와 같은 상세한 사항을 나타내는 일지를 보유하도록 하였다. 이들 여성은 피부위축증에 대하여 상술한 것과 유사한 임상프로토콜을 적용받는다. 특히 주의할 점은 본 발명 화합물의 5 내지 25% 함유하는 질 좌약이다.
양성결과는 성교의 만족감에 있어서의 개선 및(또는) 질 소양증 또는 스케일링의 감소로 나타난다.
실시예 47
에스트로겐-의존성 폐성 고혈압 질환를 억제하는데 대한 본 발명 화합물의 평가
임상실험을 위하여 5 내지 50 명의 여성을 선택하였다. 이 여성들은 폐성 고혈압 질환으로 고통을 받고 있었다. 이들 질환의 특이적이며 주관적인 특성으로 인하여, 시험에는 위약 대조군이 포함되는데, 즉 여성을 두군으로 나누어 한 군에게는 화합물 85 또는 92 와 같은 본 발명의 화합물을 투여하고, 다른 군에게는 위약을 투여한다. 시험군의 여성에게는 1 일에 시험약제 30 내지 600㎎ 을 경구로 투여하였다. 이들은 이 요법을 3 내지 12 개월간 지속하였다. 두 군에서 증상의 수 및 증세에 대한 정확한 기록을 유지하여 이들 결과를 시험종료시에 비교한다. 결과는 각 군의 구성원들간에 비교되었으며, 또한 각각의 고리자에 대한 결과를 시험 시작전에 각 고리자에 의해 보고된 증상과 비교하였다. 본 발명의 화합물의 유용성은 이들 화합물이 이 시험방법에서 평가된 고리자에 대해 가질 것으로 예상되는 양성적인 영향에 의해 설명된다.

Claims (41)

  1. 인간 이시카와 세포에서 알칼리성 포스파타제 활성의 억제도 및 자극도에 의해 각각 측정되는 항에스트로겐 활성 및 에스트로겐 활성을 갖는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 에스트로겐 활성을 갖지 않는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 10-9M 에스트라디올로 자극시킨 알칼리성 포스파타제 활성을 30% 이상 억제하는데 효과적인 항에스트로겐 활성 및 상기 알칼리성 포스파타제 활성이 자극에 대하여 약 5% 미만의 에스트로겐 활성을 갖는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 1,3,5-에스트라트리엔 핵을 갖는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 1,3,5-에스트라트리엔 핵을 갖는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 1,3,5-에스트라트리엔이 17-데스옥시인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 1,3,5-에스트라트리엔이 17-데스옥시인 화합물.
  8. 에스트라트리엔 핵의 C-11 또는 C-17 위치에 하기 화학식의 분자 잔기를 포함하는 17-데스옥시-1,3,5-에스트라트리엔.
    상기 식에서,
    m 은 0 내지 6 범위의 정수이며,
    R21은 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)- 결합의 형태로 함유하며, 임의로 히드록실, 옥소, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로 고리로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 치환체를 함유하는 히드로카르빌이고,
    R22는 수소 또는 알킬이거나,
    m 이 0 인 경우에 R21및 R22는 결합하여 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며 N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 4 개의 치환체로 치환된 5- 또는 6-원 시클릭 잔기를 형성할 수 있다.
  9. 에스트라트리엔 핵의 C-11 또는 C-17 위치에 하기 화학식의 분자 잔기를 포함하는 17-데스옥시-1,3,5-에스트라트리엔.
    상기 식에서,
    m 은 0 내지 6 범위의 정수이며,
    p 는 0 내지 6 범위의 정수이며,
    R29및 R30은 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 할로겐화 저급알킬이거나, 함께 결합하여 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며,
    L 은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며, 임의로 N, O 및 S 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로겐화 알킬, 알케닐 및 알콕시, 카르복실, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5- 또는 6-원 시클릭 잔기이다.
  10. 에스트라트리엔 핵의 C-11 또는 C-17 위치에 하기 화학식의 분자 잔기를 포함하는 17-데스옥시-1,3,5-에스트라트리엔.
    상기 식에서,
    m 은 0 내지 6 범위의 정수이며,
    p 는 0 내지 6 범위의 정수이며,
    R29및 R30은 저급알킬이거나, 함께 결합하여 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며,
    Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 수소, 히드록실, 카르복실, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노, 및 알킬-치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  11. 에스트라트리엔 핵의 C-17 위치에 하기 화학식의 분자 잔기를 포함하는 17-데스옥시-1,3,5-에스트라트리엔.
    상기 식에서,
    m 은 0 내지 6 범위의 정수이며,
    R21은 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)- 결합의 형태로 함유하며, 임의로 히드록실, 옥소, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로 고리로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 치환체를 함유하는 히드로카르빌이고,
    R22는 수소 또는 알킬이거나,
    m 이 0 인 경우에 R21및 R22는 결합하여 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며 N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하고 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 4 개의 치환체로 치환된 5- 또는 6-원 시클릭 잔기를 형성할 수 있다.
  12. 에스트라트리엔 핵의 C-17 위치에 하기 화학식의 분자 잔기를 포함하는 17-데스옥시-1,3,5-에스트라트리엔.
    상기 식에서,
    m 은 0 내지 6 범위의 정수이며,
    p 는 0 내지 6 범위의 정수이며,
    R29및 R30은 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 할로겐화 저급알킬이거나, 함께 결합하여 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며,
    L 은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며, 임의로 N, O 및 S 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로겐화 알킬, 알케닐 및 알콕시, 카르복실, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 5- 또는 6-원 시클릭 잔기이다.
  13. 에스트라트리엔 핵의 C-17 위치에 하기 화학식의 분자 잔기를 포함하는 17-데스옥시-1,3,5-에스트라트리엔.
    상기 식에서,
    m 은 0 내지 6 범위의 정수이며,
    p 는 0 내지 6 범위의 정수이며,
    R29및 R30은 저급알킬이거나, 함께 결합하여 5- 또는 6- 원 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며,
    Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 수소, 히드록실, 카르복실, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노, 및 알킬-치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  14. 하기 화학식 (I) 의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R 은 C 및 N 으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R 이 C 인 경우에는 E 또는 Z 배위로 존재하며,
    r1 및 r2 는 임의의 이중결합이고,
    X 는 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)-결합의 형태로 포함하고, 임의로 히드록실, 옥소, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 아미노, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로 고리로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 히드로카르빌이며,
    X' 는 수소, 또는 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)- 결합의 형태로 포함하고, X 의 경우와 같이 임의로 치환된 히드로카르빌이거나,
    X 및 X' 는 결합하여 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 고리를 형성하며,
    r2 가 존재하는 경우에, R1은 CR11R12(여기서 R11및 R12는 수소 또는 저급알킬이다)이며, r2 가 존재하지 않는 경우에 R1은 수소, 알킬 또는 할로겐이고,
    R2는 수소, 히드록실, 알킬, 알케닐, 아릴, 알카릴, -ONO2, -OR13및 -SR13(여기서 R13은 알킬, 아실 또는 아릴이다)으로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R3은 수소, 히드록실, 알킬, 알케닐, 아릴, 알카릴, 시아노, -OR13및 -SR13(여기서 R13은 상기 정의한 바와 같다)으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R4는 수소 또는 저급알킬이며,
    R5는 수소, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, -CH2CH=CH2, -CHO, -NR14R15및 -(CH2)NR14R15(여기서 R14및 R15는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 알킬이거나, 또는 임의로 추가의 질소 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 시클로알킬 기를 함께 형성한다)로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R6은 수소, 알킬, 아실, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -SO2NH2로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R7은 수소, 할로겐, -NO2, -CHO, -CH2CH=CH2, -NR16R17및 -(CH2)NR16R17(여기서 R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 알킬 또는 아세틸이다)로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R8은 수소, 히드록실, -OR18및 -SR18(여기서 R18은 저급알킬, 저급아실 또는 아릴이다)로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R9는 수소 또는 알킬이고, 단 R 이 N 이면 R9는 존재하지 않으며,
    R10은 메틸 또는 에틸이다.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia) 의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 Ia>
    상기 식에서,
    m 은 0 내지 6 의 정수이며,
    p 는 0 내지 6 의 정수이며,
    R29및 R30은 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 할로겐화 저급알킬이거나, 함께 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며,
    L 은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며, 임의로 N, O 및 S 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로겐화 알킬, 알케닐 및 알콕시, 카르복실, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5- 또는 6-원 시클릭 잔기이다.
  16. 제 15 항에 있어서, 하기 화학식 (Ib) 의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 Ib>
    상기 식에서,
    R29및 R30은 저급알킬이거나, 함께 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며, Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 수소, 히드록실, 카르복실, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노, 및 알킬-치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  17. 하기 화학식 (II) 의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R 은 C 및 N 으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R 이 C 인 경우에는 E 또는 Z 배위로 존재하며,
    r1 및 r2 는 임의의 이중결합이고,
    X 는 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)- 결합의 형태로 포함하고, 임의로 히드록실, 옥소, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 아미노, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로 고리로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 히드로카르빌이며,
    X' 는 수소, 또는 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)- 결합의 형태로 포함하고, X 의 경우와 같이 임의로 치환된 히드로카르빌이거나,
    X 및 X' 는 결합하여 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 고리를 형성하며,
    r2 가 존재하는 경우에, R1은 CR11R12(여기서 R11및 R12는 수소 또는 저급알킬이다)이며, r2 가 존재하지 않는 경우에 R1은 수소, 알킬 또는 할로겐이고,
    R3은 수소, 히드록실, 알킬, 알케닐, 아릴, 알카릴, 시아노, -OR13및 -SR13(여기서 R13은 상기 정의한 바와 같다)으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R4는 수소 또는 저급알킬이며,
    R5는 수소, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, -CH2CH=CH2, -CHO, -NR14R15및 -(CH2)NR14R15(여기서 R14및 R15는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 알킬이거나, 또는 임의로 추가의 질소 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 시클로알킬 기를 함께 형성한다)로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R6은 수소, 알킬, 아실, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -SO2NH2로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R7은 수소, 할로겐, -NO2, -CHO, -CH2CH=CH2, -NR16R17및 -(CH2)NR16R17(여기서 R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 알킬 또는 아세틸이다)로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R8은 수소, 히드록실, -OR18및 -SR18(여기서 R18은 저급알킬, 저급아실 또는 아릴이다)로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R9는 수소 또는 알킬이고, 단 R 이 N 이면 R9는 존재하지 않으며,
    R10은 메틸 또는 에틸이고,
    R19및 R20은 독립적으로 수소, 히드록실, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 저급알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, R19및 R20은 함께 =O 를 형성한다.
  18. 제 17 항에 있어서, 하기 화학식 (IIa) 의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 IIa>
    상기 식에서,
    m 은 0 내지 6 범위의 정수이며,
    p 는 0 내지 6 범위의 정수이며,
    R29및 R30은 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 할로겐화 저급알킬이거나, 함께 결합하여 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며,
    L 은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며, 임의로 N, O 및 S 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로겐화 알킬, 알케닐 및 알콕시, 카르복실, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5- 또는 6-원 시클릭 잔기이다.
  19. 제18항에 있어서, 하기 화학식 (IIb) 로 표시되는 화합물.
    <화학식 IIb>
    상기 식에서,
    R29및 R30은 저급알킬이거나, 함께 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며, Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 수소, 히드록실, 카르복실, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노, 및 알킬-치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  20. 하기 화학식 (III) 의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    m 은 0 내지 6 범위에 있는 정수이고,
    n 은 0 또는 1 이며,
    r2 는 임의의 이중결합이며, r2 가 존재하는 경우에 R1은 CR11R12(여기서 R11및 R12는 수소 또는 저급알킬이다)이며, r2 가 존재하지 않는 경우에 R1은 수소, 알킬 또는 할로겐이고,
    R2는 수소, 히드록실, 알킬, 알케닐, 아릴, 알카릴, -ONO2, -OR13및 -SR13(여기서 R13알킬, 아실 또는 아릴이다)으로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R3는 수소, 히드록실, 알킬, 알케닐, 아릴, 알카릴, 시아노, -OR13및 -SR13(여기서 R13은 상기 정의한 바와 같다)으로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R4는 수소, 저급알킬이며,
    R5는 수소, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, -CH2CH=CH2, -CHO, -NR14R15및 -(CH2)NR14R15(여기서 R14및 R15는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 알킬이거나, 또는 임의로 추가의 질소 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 시클로알킬 기를 함께 형성한다)로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R6은 수소, 알킬, 아실, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -SO2NH2로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R7은 수소, 할로겐, -NO2, -CHO, -CH2CH=CH2, -NR16R17및 -(CH2)NR16R17(여기서 R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 알킬 또는 아세틸이다)로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R8은 수소, 히드록실, -OR18및 -SR18(여기서 R18은 저급알킬, 저급아실 또는 아릴이다)로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R10은 메틸 또는 에틸이고,
    R21은 적어도 하나의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(알킬)-결합의 형태로 포함하고, 임의로 히드록실, 옥소, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로 고리로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 치환체를 함유하는 히드로카르빌이고,
    R22는 수소 또는 알킬이거나, m 이 0 인 경우에 R21및 R22는 결합하여 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, -C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬, -O-(CO)-알킬, -C(O)-아릴, 히드록실, 카르복실, 할로겐, 니트릴, 니트레이트 및 플루오로화 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 4 개의 치환체에 의해 치환된, 5- 또는 6-원 시클릭 잔기를 형성할 수 있으며,
    R23은 수소 또는 저급알킬이고,
    R24및 R25는 둘다 수소이거나 둘다 하나의 공유결합을 통해 서로 결합된 메틸렌이다.
  21. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식 (IIIa) 의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 IIIa>
    상기 식에서,
    R29및 R30은 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 할로겐화 저급알킬이거나, 함께 결합하여 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며,
    L 은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며, 임의로 N, O 및 S 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로겐화 알킬, 알케닐 및 알콕시, 카르복실, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 5- 또는 6-원 시클릭 잔기이다.
  22. 제21항에 있어서, 하기 화학식 (IIIb)의 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 IIIb>
    상기 식에서,
    R29및 R30은 저급알킬이거나, 함께 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로 고리로알킬 고리를 형성하며, Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 수소, 히드록실, 카르복실, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아미노, 및 알킬-치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  23. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 에스트로겐-의존성 질환이 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환이 있는 개체를 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 에스트로겐-의존성 질환이 유방암인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 에스트로겐-의존성 질환이 자궁암인 방법.
  26. 치료학적 유효량의 제 1 항의 화합물을 에스트로겐-비의존성 암에 걸린 개체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 암에 걸린 개체를 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 암이 다수의 약물에 대한 내성을 갖는 것인 방법.
  28. 골중량을 증가시키는데 유효한 양의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 포유류 개체의 신체에서 골중량을 증가시키는 방법.
  29. 골손실을 억제하는데 유효한 양의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 포유류 개체의 신체에서 골손실을 억제하는 방법.
  30. 혈청 콜레스테롤을 저하시키는데 유효한 양의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 포유류 개체의 신체에서 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 방법.
  31. 폐성 고혈압 질환에 대한 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 폐성 고혈압 질환을 억제하는 방법.
  32. 유효량의 제1항의 화합물을 폐경기후 여성 개체에게 예방적으로 투여하는 것을 포함하는 피부위축을 억제하는 방법.
  33. 유효량의 제1항의 화합물을 폐경기후 여성 개체에게 예방적으로 투여하는 것을 포함하는 질위축을 억제하는 방법.
  34. 유효량의 제1항의 화합물을 폐경기후 여성 개체에게 예방적으로 투여하는 것을 포함하는 에스트로겐-의존성 CNS 질환을 억제하는 방법.
  35. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 포유류 개체의 신체에서 골다공증을 치료하는 방법.
  36. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 폐경기후 인간 여성에게서 CNS 질환을 억제하는 방법.
  37. 치료학적 유효량의 하기 구조식의 화합물을 에스트로겐-의존성 질환를 앓고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법.
  38. 치료학적 유효량의 하기 구조식의 화합물을 에스트로겐-의존성 질환를 앓고 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법.
  39. (a) 약물을 11-니트레이토 유도체의 형태로 제공하고, (b) 이 약물을 피부침투증진제를 함유하지 않는 조성물의 형태로 피부 또는 점막조직에 전달시키는 것을 포함하는, 유효혈중농도를 얻기 위하여 1,3,5-에스트라트리엔 핵을 갖는 스테로이드 약물을 경피적으로 투여하는 개선된 방법.
  40. 7α-메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온의 산성 용액을 CuCl2와 접촉시키는 것을 포함하는, 7α-메틸에스트론을 합성하는 방법.
  41. 제약상으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적 유효량의 제 1 항의 화합물을 포함하는, 항에스트로겐제 투여용 제약 조성물.
KR10-1999-7007640A 1997-12-24 1998-12-23 신규한 항에스트로겐성 스테로이드, 및 관련된 제약 조성물 및 사용방법 KR100464739B1 (ko)

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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504074A (en) 1993-08-06 1996-04-02 Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents
US6908910B2 (en) 1993-08-06 2005-06-21 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
WO2001012206A2 (de) * 1999-08-13 2001-02-22 Heinrich Wieland Soja-glycine extracten und aromatase-hemendern zur positiven beeinflussung von kollagen
US7087592B1 (en) 1999-08-23 2006-08-08 Entre Med, Inc. Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same
AUPQ342599A0 (en) * 1999-10-14 1999-11-04 University Of Melbourne, The Conjugates and uses thereof
WO2001058919A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Sri International Synthesis of anti-estrogenic and other therapeutic steroids from 21-hydroxy-19-norpregna-4-en-3-one
JPWO2001081364A1 (ja) 2000-04-24 2004-01-08 協和醗酵工業株式会社 エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体
AU2001269953A1 (en) * 2000-06-20 2002-01-02 United States Postal Service Systems and methods for electronic message content identification
US6995278B2 (en) 2000-08-18 2006-02-07 Entre Med, Inc. Antiangiogenic agents
US7135581B2 (en) 2000-08-18 2006-11-14 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
EP1330467B1 (en) * 2000-11-03 2007-05-02 Washington University Modified, hydroxy-substituted aromatic structures having cytoprotective activity
WO2002042319A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Entremed, Inc. 2-substituted estrogens as antiangiogenic agents
JP2002241395A (ja) * 2001-02-16 2002-08-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオンの製造方法
EP1450839A4 (en) * 2001-11-06 2009-06-24 Serono Lab METHOD OF TREATING BREAST CANCER THAT MEETS OESTROGENES
CA2466106A1 (en) * 2001-11-06 2003-05-15 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of treating endometreosis
DE60330749D1 (de) * 2002-01-21 2010-02-11 Organon Nv Verfahren zur herstellung von 7-alpha-methylsteroide
DE10307103A1 (de) 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
CA2536946A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2007529426A (ja) 2004-03-12 2007-10-25 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生薬
US20060264413A1 (en) * 2005-04-18 2006-11-23 Sri International Method and composition for inhibiting cell proliferation and angiogenesis
DE202006021081U1 (de) * 2005-07-12 2012-05-08 Dmi Biosciences, Inc. Produkte zur Behandlung von Krankheiten
TW200740442A (en) 2005-08-29 2007-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Therapeutic agent for hypertension
WO2007049672A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. ステロイド化合物の製造法
AU2007227256B2 (en) 2006-03-20 2012-10-04 Entremed, Inc. Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol
CA2702710C (en) 2007-10-16 2013-05-07 Repros Therapeutics, Inc. Trans-clomiphene for metabolic syndrome
AU2010264524B2 (en) 2009-06-22 2015-03-19 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Method for treatment of diseases
WO2011133475A2 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Sri International Compositions and method for the treatment of multiple myeloma
BR112012032189B1 (pt) 2010-06-16 2020-11-03 Endorecherche, Inc usos de um agonista ou antagonista de lhrh em associação com um modulador de receptor de estrogênio seletivo e com um precursor de esteróide sexual para a preparação de uma medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças relacionadas com estrogênio e kits
WO2013071214A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Sri International Synergistic anti-cancer activity of sr16388 with anti-mitotic drugs
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
AU2013361338A1 (en) 2012-12-19 2015-08-06 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Method for treatment of diseases
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
CN108348531A (zh) 2015-07-14 2018-07-31 耐贝医药株式会社 具有雌激素受体α抑制作用的雌激素受体β部分激动剂及使用该雌激素受体β部分激动剂的妇科疾病治疗剂
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
US20170157143A1 (en) * 2015-12-02 2017-06-08 Helix Twelve Pharmaceuticals Corporation, Inc. Norpregnane derivatives for the risk reduction of breast cancer
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CN107805247B (zh) * 2017-10-31 2020-09-29 上海长征富民金山制药有限公司 一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备工艺及其应用
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE84180C (ko) *
FR943462A (fr) * 1946-03-08 1949-03-09 Ford Dispositif d'évacuation de l'eau pour glaces de voiture automobile
US2666769A (en) * 1952-09-27 1954-01-19 Searle & Co 17-glycolyl-estradiols
US2840581A (en) * 1956-12-17 1958-06-24 Upjohn Co Carbonyloxy steroids
BE634065A (ko) * 1962-06-25 1900-01-01
FR3031M (fr) 1963-05-08 1964-12-28 Roussel Uclaf Nouveau médicament notamment pour le traitement de l'hypercholestérolémie et des troubles en résultant.
FR1453210A (fr) 1963-05-08 1966-06-03 Roussel Uclaf Nouveaux aminostéroïdes et procédé de préparation
FR3012M (fr) * 1963-05-13 1964-12-21 Roussel Uclaf Nouveaux médicaments doués notamment d'activité hypocholestérolémiante.
US3271426A (en) * 1963-06-28 1966-09-06 Schering Corp Novel androstane oximino ethers and methods for their manufacture
NL125071C (ko) * 1963-12-24
FR1512326A (fr) * 1964-03-27 1968-02-09 Roussel Uclaf Nouveaux stéroïdes azotés et procédé de préparation
US3271392A (en) * 1965-09-14 1966-09-06 American Home Prod 17alpha-[3'-furyl]-estrogens
US3318917A (en) * 1965-11-12 1967-05-09 Searle & Co 17alpha-(4-alkoxy-3-buten-1-ynyl)estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17beta-diols and derivatives thereof
US3405147A (en) * 1966-02-25 1968-10-08 Searle & Co 17-phenylaliphatylestra-1, 3, 5(10)-trien-3-ols, 16-dehydro derivatives correspondingand esters thereof
US3398138A (en) * 1966-05-24 1968-08-20 American Home Prod Novel cardenolides and derivatives
US3448126A (en) * 1967-02-27 1969-06-03 Searle & Co 3-oxygenated 19-norpregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-als and enol esters thereof
US3536703A (en) * 1968-09-11 1970-10-27 Searle & Co N - (3 - alkoxy - 19 - norpregna - 1,3,5(10),17(20) - tetraen - 21 - yl)amines and derivatives thereof
GB1305752A (ko) * 1970-03-06 1973-02-07
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
BE787343A (fr) * 1971-08-10 1973-02-09 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de 17-(2-halogenoethylidene)- steroides
US3927046A (en) * 1972-12-09 1975-12-16 Akzona Inc Novel 11,11-alkylidene steroids
US3859365A (en) * 1973-07-19 1975-01-07 Eastman Kodak Co Production of alkyl-substituted phenols from cyclohexenones
US3946052A (en) * 1975-06-16 1976-03-23 Stanford Research Institute 19-Norpregna- 1,3,5(10)-trien-3-ol and loweralkyl homologs thereof having postcoital antifertility activity
US4705783A (en) * 1985-06-25 1987-11-10 Sri International 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes
US5274089A (en) * 1985-10-18 1993-12-28 The Upjohn Company Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain
EP0243449A1 (en) * 1985-10-18 1987-11-04 The Upjohn Company Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain
US5371078A (en) * 1988-10-31 1994-12-06 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids and methods and compositions for controlling ocular hypertension
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
DE3925507A1 (de) * 1989-07-28 1991-01-31 Schering Ag 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE69128820T2 (de) * 1990-08-14 1998-06-10 Hoechst Marion Roussel Inc Neue 19-Nor Steroide, die eine Amid tragende Gruppe in der 11-Beta-Stelle haben, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und pharmazeutische Präparate davon
DE4132182A1 (de) * 1991-09-24 1993-03-25 Schering Ag 11(beta)-substituierte 14, 17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
FR2685332A1 (fr) * 1991-12-20 1993-06-25 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments.
EP0633881B1 (en) 1992-03-11 2003-10-29 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
TW303299B (ko) 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US5554603A (en) * 1993-09-17 1996-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Orally active derivatives of 1,3,5(10)-estratriene
JPH07101977A (ja) * 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
US5578613A (en) 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5447941A (en) 1993-12-21 1995-09-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
US5451589A (en) 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5446053A (en) 1993-12-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
US5461064A (en) 1993-12-21 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina
US5593987A (en) 1993-12-21 1997-01-14 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting breast disorders
US5591753A (en) 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
FR2718138B1 (fr) * 1994-04-01 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux stéroïdes comportant en position 20 une chaîne aminosubstituée, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5612317A (en) * 1994-08-04 1997-03-18 Holick; Michael F. Method for delivering estrogen
GB9518858D0 (en) * 1995-09-14 1995-11-15 Pharmacia Spa Phenylsubstituted 4-azasteroid fluoroderivatives
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
US5866560A (en) * 1996-08-20 1999-02-02 Schering Ag 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US5945412A (en) * 1996-12-09 1999-08-31 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for preventing and treating bone loss
RU58668U1 (ru) 2006-06-05 2006-11-27 Открытое акционерное общество "Нижегородский машиностроительный завод" Водогрейный котел

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999033859A2 (en) 1999-07-08
EP1310509A2 (en) 2003-05-14
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AU2010499A (en) 1999-07-19
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BR9814435A (pt) 2004-08-10
CA2281844C (en) 2007-06-19
EP1056768B1 (en) 2003-03-19
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WO1999033859A3 (en) 1999-12-23
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EP2305694A2 (en) 2011-04-06
JP2007051148A (ja) 2007-03-01
AU749597B2 (en) 2002-06-27
NO317978B1 (no) 2005-01-17
CN1291196A (zh) 2001-04-11
JP3968114B2 (ja) 2007-08-29
DE69839893D1 (de) 2008-09-25
US6054446A (en) 2000-04-25
IL136972A0 (en) 2001-06-14
US6281205B1 (en) 2001-08-28
JP2007031446A (ja) 2007-02-08

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