CN101130567A - 新的抗雌激素甾族化合物、有关的药学组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新的抗雌激素化合物，它可用于治疗各种障碍，尤其是雌激素依赖性障碍。较佳的化合物具有1，3，5－雌三烯核，在1，3，5－雌三烯核的C17位或C11位被取代，从而使化合物能有效地竞争性地阻止雌激素与其受体的结合。尤佳的化合物是17－去氧－1，3，5－雌三烯类。本发明还提供治疗方法和药学组合物。

Description

新的抗雌激素甾族化合物、有关的药学组合物和使用方法
本发明专利申请是国际申请号为PCT/US98/27406，国际申请日为1998年12月23日，进入中国国家阶段的申请号为98813701.1的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及甾族激素，更具体地说，本发明涉及可用作抗雌激素剂的新的甾族化合物。本发明还涉及用该新化合物治疗各种疾病(尤其是雌激素依存性的即雌激素诱导的或雌激素刺激的病症或疾病)的方法和含有一种或多种该新化合物的药学组合物。
发明背景
乳房癌是最多发的癌症之一，流行病学和临床研究证实，约1/3的乳房肿瘤是雌激素依存性的。这意味着雌激素是这些乳房肿瘤生长所必需的，对于绝经期前后的患者均是如此。绝经期后的妇女的乳房癌发病率最高，其乳房肿瘤中的雌酮和雌二醇浓度比血中的雌激素浓度高得多。虽然高亲和性结合蛋白使雌激素保留于乳房肿瘤中有助于保持雌激素在肿瘤中的浓度，但乳房癌患者乳房中的雌激素浓度都比血浆浓度高而不管其肿瘤是雌激素受体阳性的(ER+)还是阴性的(ER-)。现在已知雌激素生物合成前体在肿瘤内原位形成雌激素对乳房肿瘤的雌激素含量起了主要作用。
许多其他雌激素依存性病症、障碍和疾病已同样地被鉴别，它们包括但不限于卵巢癌、子宫癌和胰腺癌、乳溢、McCune-Albright综合征、良性乳房疾病和子宫内膜异位。
雌激素作用由位于雌激素效应细胞的核中的特异性受体介导。该受体含有与雌激素结合的激素结合域、转录激活域和DNA结合域。受体-激素复合物与目标基因的DNA中的雌激素效应元件(ERE)的结合是调节基因转录所必需的。
竞争性地阻断雌激素与其受体结合的药物(即，抗雌激素药)可抑制激素对细胞增殖的刺激作用，从而可用于乳房癌的临床治疗。临床上，雌激素受体阳性的肿瘤对抗雌激素药有反应的频率比缺乏显著数量受体的肿瘤要高。
抗雌激素药分成二个化学类别：非甾族的和甾族的。非甾族的抗雌激素药他莫昔芬(Nolvadex)已被用作乳房癌化学治疗或放射治疗之后的辅助治疗。然而，他莫昔芬自身在生殖组织中具有雌激素活性，从而使子宫内膜癌的风险增加并可能会使乳房癌在长期治疗后复发。而且，他莫昔芬仅在子宫中起部分激动剂作用。
迄今为止，在开发雌激素的选择性竞争性拮抗剂方面的工作很少。已合成了几种缺乏雌激素活性的甾族抗雌激素药。在这些药物中包括ICI164,384、ICI182,780和RU58668。例如参见Wakeling等，J.Steroid Biochem.，31：645-653(1988)，它涉及ICI164,384；Wakeling等，Cancer Res.，51：3867-3873(1991)和Wakeling等，J.Steroid Biochem.Biol.，37：771-774(1990)，它们涉及ICI182,780；Van de Velde等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761：164-175(1995)、Van de Velde等，Pathol.Biol.，42：30(1994)和Nique等，Drugs Future，20：362-366(1995)，它们涉及RU58668。不幸的是，这些药物口服没有活性，必须以大剂量肌注。而且，制造这些药物很费力，需要复杂的14-16个合成步骤，且总收率很低。经口活性的强效甾族抗雌激素药尚未开发出来或者尚未商品化，虽然非甾族的混合激动剂/拮抗剂“雷洛昔芬”目前可以得到。
因此，本发明涉及新的非常有效的甾族抗雌激素药，即，这些药物是乳房和/或子宫组织中的雌激素的强效拮抗剂。因此，本发明代表了本领域的显著进步，尤其是在治疗由于雌激素的存在而加剧的乳房癌和其他疾病和病症方面。
显然，本发明的许多强效的、经口活性的化合物具有组织选择性的药理活性。即，这些化合物可用作组织选择性的雌激素激动剂/拮抗剂，亦称作“选择性雌激素受体调节剂(SERM)”。SERM在某些方面具有有益的雌激素样作用，尤其是在骨和脂质代谢方面，不过同时，它在乳房和/或子宫中起着雌激素拮抗剂的作用。可将SERM的特性与纯的雌激素(如17β-雌二醇)和纯的抗雌激素药的特性区别开来，纯的雌激素在所有的组织中显示雌激素激动剂的特性，而纯的抗雌激素药在所有的组织类型中显示雌激素拮抗剂的特性。
下面的文献涉及本发明的一个或多个方面并同样地可作为本领域的技术人员感兴趣的背景：属于Hogg等的美国专利No.2,840,581，它描述了在17位被＝CH-CH2OH取代并具有雌二醇样活性的雌二醇衍生物；属于Colton等的美国专利No.3,536,703，它描述了在C-3位被甲氧基取代并在C-17位被包括＝C-CH2-NR3 +(其中，R表示氢或低级烷基，或者二个R基团形成环状结构)在内的各种基团取代的抗微生物的雌二醇衍生物；属于Krubiner等的美国专利No.3,716,530，它描述了在C-17位具有各种取代基的甾族化合物，包括在17位被＝CH-CH2X(其中，X是卤素)取代的雌二醇衍生物(据说，可用作孕激素化合物和抗真菌剂的合成中间体)；Blickenstaff等，Steroids，46(4，5)：889-902(1985)，它涉及在16位具有通过双键与甾核结合的取代基的雌二醇衍生物，这些衍生物是作为寻找新的抗癌药的工作一部分而合成的；法国专利No.1,453,210，它公开了在17β位被-CH(CH3)-O-(CH2)2NR′R″(其中，R′和R″可以是烷基或芳烷基)取代的雌二醇类似物；法国药物特别专利No.M3031，它涉及3-羟基-20α-二甲基氨基乙氧基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯的合成；Qian等，J.Steroid Biochem.，29(6)：657-664(1988)，它评价了在雌二醇17位取代与可能的抗雌激素活性之间的相关性，并描述了在17β位被-O-(CH2)2NR1R2(其中，R1和R2是甲基、乙基、环戊基、环己基或四氢吡喃基)取代的雌二醇类似物(这些化合物均未被发现具有抗雌激素活性)。
此外，下面的文献讨论了组织选择性抗雌激素药亦即SERM并同样地可能对本发明具有参考价值：Grese等，(1998)，“构象受限的雷洛昔芬类似物的合成和药理：非常有效的选择性雌激素受体调节剂”，J.Med.Chem.，41：1272-1283；Bryant等，(1998)，“选择性雌激素受体调节剂：另一种激素替代治疗的方法”，J.Soc.for Exper.Biol.and Medicine，pp.45-52；Ke等，(1998)，“一种新的非甾族雌激素激动剂/拮抗剂CP-336,156在大鼠模型中对骨、血清胆固醇、子宫和机体组成的影响”，Endocrinology，139(4)：2068-2076；Kauffman等，(1997)，“雷洛昔芬(LY139481)的降血胆固醇活性：作为选择性雌激素受体调节剂的药理特征”，J.Pharmacol.Experimental Therap.，280(1)：146-153。也可参考美国专利No.5,447,941(属于Zuckerman)、5,510,370(属于Hock)、5,552,416(属于Keohane)、5,578,613(属于Bryant等)、5,578,614(属于Bryant等)、5,593,987(属于Cullinan等)、5,610,167(属于Cullinan等)、5,641,790(属于Draper)、5,646,137(属于Black等)、5,663,184(属于Bryant等)和5,719,165(属于Dodge)，这些文献均涉及组织选择性抗雌激素药尤其是雷洛昔芬的不同应用。
然而，在申请人所知道的现有技术中未描述过本发明的化合物。就申请人所知，本发明的化合物和方法是先前未知的和现有技术完全未曾提示过的。
发明的公开
因此，本发明的主要目的是提供新的可用作抗雌激素药的甾族化合物以满足本领域的上述需求。
本发明的另一个目的是提供具有抗雌激素活性并具有减小的雌激素活性的新化合物，所述抗雌激素活性和雌激素活性可分别用对人Ishikawa细胞中的雌二醇诱导的碱性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以测定。
本发明的又一个目的是提供可用上述方法测定的基本上无雌激素活性的化合物。
本发明的再一个目的是提供具有1，3，5-雌三烯核(最好是“17-去氧”)的、甾族活性药物形式的化合物。
本发明的还有一个目的是提供一种治疗雌激素依存性障碍(即，雌激素诱导或刺激的病症或疾病)的方法，该方法是通过将治疗有效量的本发明的抗雌激素化合物或其药用盐给药于患上述疾病的患者而实现的。
本发明的再有一个目的是提供一种治疗雌激素依存性障碍患者的药学组合物，该组合物包含治疗有效量的本发明的新化合物或其药用盐或酯。
本发明的其他目的、优点和新特征将部分地在下面的描述中加以阐明，部分将会被本领域的技术人员通过对下面的内容进行检查而明白或通过本发明的实践而知道。
在一个实例中，本发明涉及具有抗雌激素活性并具有减小的雌激素活性的新化合物，所述抗雌激素活性和雌激素活性可分别用对人Ishikawa细胞中的雌二醇诱导的碱性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以测定。本发明的较佳化合物具有1，3，5-雌三烯核，在C-17位或C-11位被分子片断取代，所述分子片断可使化合物有效地竞争性阻断雌激素与其受体的结合。在这些化合物中，更优选的是“17-去氧”  (即，没有与C-17位直接结合的氧原子)的化合物。这些化合物例如包含于本文的式(I)和(III)的一般结构中。
本发明的较佳抗雌激素化合物用下面的式(I)、(II)和(III)图示：
Figure A20071012869900101
在式(I)中，
R选自C和N，当R是C时，它是E或Z构型；
R1和R2是可任选的双键；
X是烃基，一般包含至少一个-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能团，如羟基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基等；
X′是氢或烃基，一般包含至少一个-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，与X同样，可任意地包含其他取代基和官能团，或者，
X和X′可连接成杂环，通常是含有1-4个(通常为2-3个)的杂原子的6至8元杂环烷基环，所述杂原子选自氮、氧和硫；
当R2存在时，R1为CR11R12，其中，R11和R12是氢或低级烷基，当R2不存在时，R1是氢、烷基或卤素；
R2选自氢、羟基、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、-ONo2、-OR13和-SR13，其中，R13是烷基、酰基或芳基；
R3选自氢、羟基、卤素、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、氰基、-OR13和-SR13，其中，R13的定义同上；
R14是氢或低级烷基；
R5选自氢、低级烷氧基、卤素、氰基、-CH2CH＝CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R14和R15可相同或不同，表示氢或烷基，或者一起形成一个可任意地含有另外的氮原子的5或6元环烷基环；
R6选自氢、烷基、酰基、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-SO2NH2；
R7选自氢、卤素、硝基、醛基、-CH2CH＝CH2、-NR16R17和-CH2NR16R17，其中，R16和R17可相同或不同，表示氢、烷基或乙酰基；
R8选自氢、羟基、-OR18和-SR18，其中，R18是烷基、酰基或芳基；
R9选自氢或烷基，但当R为N时，R9不存在；
R10是甲基或乙基。
在另一个实例中，本发明涉及具有式(II)结构的新化合物：
Figure A20071012869900121
式中，r1、r2、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和X′的定义同上；
R19和R20独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基和卤素，或者R19和R20一起形成＝O。
在又一个实例中，本发明涉及具有式(III)结构的新化合物：
式中，
r2、R1至R8和R10的定义同上；
m是0至6的整数；
n是0或1；
R21是烃基，包含至少一个-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能团，如羟基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基等；
R22是氢或烷基，或当m是0时，R21和R22可连接成一个5或6元环结构，该结构可以是芳香族的或不是芳香族的，含有0-3个选自N、O和S的杂原子，并被0-4个选自以下基团的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、烷氧基、-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基、-O-(Co)-烷基、-C(O)-芳基、羟基、羧基、卤素、氰基、硝酸酯和氟代烷基；
R23是氢或低级烷基；
R24和R25均是氢或均是彼此通过单个共价键结合的亚甲基。
式(I)、(II)和(III)各包含所示化合物的药用盐、酯、酰胺、前药和其他类似物和衍生物。
在另一个实例中，本发明涉及含有药用载体和本发明的抗雌激素化合物的药学组合物，所述抗雌激素化合物是具有抗雌激素活性但具有减小的雌激素活性的药剂，其抗雌激素活性和雌激素活性可分别用对人Ishikawa细胞中的雌二醇诱导的碱性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以测定。较佳的此类化合物是具有17-去氧的1，3，5-雌三烯核的甾族化合物，尤佳的化合物如结构式(III)所示，在17位具有侧链-(CH2)m-CHR21R22，m、R21和R22的定义同上。通常，本发明的药学组合物含有作为活性剂的由结构式(I)、(II)或(III)定义的化合物。
在又一个实例中，本发明涉及使用该新化合物作为抗雌激素药的方法。新的抗雌激素化合物可用于治疗具有雌激素依存性障碍(即，雌激素诱导的或雌激素刺激的病症或疾病)的患者。这样的使用的重要例子包括乳房癌、子宫癌、卵巢癌和胰腺癌的治疗。本发明的化合物也可用于某些非雌激素依存性病症和障碍(如非雌激素依存性的癌，尤其是多重耐药性的癌)的治疗方法。
在再一个实例中，本发明涉及使用本发明的化合物作为组织选择性抗雌激素药(例如作为“SERM”)以治疗或预防乳房障碍、增加骨质量和/或抑制骨损失、降低血清胆固醇等的方法。
附图的简单描述
图1图示如本说明书的实施例42所评价的本发明的二个代表性化合物对切除了卵巢的小鼠小梁骨密度的作用。
图2图示如本说明书的实施例42所评价的本发明的二个代表性化合物对切除了卵巢的大鼠的尿中的吡啶啉(pyridinoline)和去氧吡啶啉浓度的影响。
图3图示如本说明书的实施例42所评价的本发明的二个代表性化合物对切除了卵巢的大鼠的血清中的碱性磷酸酶浓度的影响。
图4是显示实施例1中制备(E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(4)的流程图。
图5是显示实施例2-5中进行的制备抗雌激素化合物(5)、(6)、(7)和(8)的合成步骤的流程图。
图6是显示实施例6-9中进行的制备抗雌激素化合物(9)、(10)、(11)和(12)的合成步骤的流程图。
图7是显示在实施例10-14中进行的制备抗雌激素化合物(21)、(22)、(23)、(24)、(25)和(27)的合成步骤的流程图。
图8是显示实施例15中制备(Z)-3-羟基-21-〔2′-(N，N-二甲基 氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(32)的流程图。
图9是显示实施例16和17中所述的化合物(33)和(34)的制备的流程图。
图10是显示实施例18和19中所述的化合物(35)和(36)的制备的流程图。
图11是显示实施例20中所述的化合物45的制备的流程图。
图12是显示实施例21中所述的化合物13、46、47、47a和47b的制备的流程图。
图13是显示在实施例23-25中所述的化合物48、50和51的制备的流程图。
图14是显示实施例25中所述的化合物59的制备的流程图。
图15是显示实施例26中所述的化合物67和68的制备的流程图。
图16是显示实施例27、28和29中所述的化合物69、70和71的制备的流程图。
图17是显示实施例30中制备21-(2′-N，N-二甲基氨基乙氧基)-〔 17(20)E〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-3-O-氨基磺酸酯(72 )的流程图。
图18是显示实施例31中制备抗雌激素化合物75的流程图。
图19是显示图19中所示的化合物80即化合物79的柠檬酸盐的合成的流程图。
图20是显示图20所示的化合物81-84的合成的流程图。
图21是显示实施例37中由游离碱类似物84制备柠檬酸盐85的流程图。
图22是显示实施例38中合成化合物90的流程图。
图23是显示实施例39中合成化合物92的流程图。
本发明的实施方式
定义和术语
在公开和描述本发明的化合物、组合物和方法之前，应明白，本发明不限于具体的试剂或反应条件、具体的药用载体或具体的给药方法，因为它们当然是可以变化的。还应明白，此处所用的术语仅是为了描述具体实例的目的，而不应理解为是对本发明的限定。
必须注意，在本说明书和权利要求书中，除非上下文内容明确指明，所指事物可以是单数的，也可以是复数的。因此，例如，“抗雌激素药”包括抗雌激素药的混合物，“药用载体”包括二种或多种此类载体的混合物，如此等等
在本说明书和权利要求书中，将涉及到许多术语，它们的定义如下：
“烷基”一词是指1-24个碳原子的分支的或不分支的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等，以及环烷基，如环戊基、环己基等。“低级烷基”一词是指1-6个(最好是1-4个)碳原子的烷基。“环烷基”一词是指3-8个碳原子的环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“链烯基”一词是指2-24个碳原子的含有至少一个双键的分支的或不分支的烃基，如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛烯基、癸烯基、十四碳烯基、十六碳烯基、二十碳烯基、二十四碳烯基等。此处较佳的链烯基含有2-12个碳原子。“低级链烯基”一词是指2-6个(最好是2-4个)碳原子的链烯基。“环烯基”一词是指3-8个(最好是5-6个)碳原子的环状烯基。
“炔基”一词是指2-24个碳原子的含有至少一个叁键的分支的或不分支的烃基，如乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、辛炔基、癸炔基等。此处较佳的炔基含有2-12个碳原子。“低级炔基”是指2-6个(最好是2-4个)碳原子的炔基。
“亚烷基”一词是指1-24个碳原子的二官能团的分支的或不分支的饱和烃基，如亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚己基、亚癸基、亚十四烷基、亚十六烷基等。“低级亚烷基”一词是指1-6个(最好是1-4个)碳原子的亚烷基。
“亚烯基”是指2-24个碳原子的含有至少一个双键的二官能团的分支的或不分支的烃基，如亚乙烯基、亚正丙烯基、亚正丁烯基、亚正己烯基等。“低级亚烯基”一词是指2-6个(最好是2-4个)碳原子的亚烯基。
“烷氧基”一词是指通过单个末端的醚键连接的烷基；即，“烷氧基”可定义为-O-烷基，此处的烷基的定义同上。“低级烷氧基”是指1-6个(更好的是1-4个)碳原子的烷氧基。
除非另有说明，“酰基”一词采用其常用含义，是指取代基烷基-C-(O)-，其中，烷基的定义同上。“低级酰基”一词是指烷基部分含有1-6个(更好的是1-4个)碳原子的酰基。
“芳基”一词，除非另有说明，是指含有1-3个芳香环的芳香族基团，所述芳香环可以是稠合的或连接的，可以是未取代的或被一个或多个通常选自低级烷基、低级烷氧基、卤素等的取代基取代的。较佳的芳基取代基含有一个芳香环或2个稠合的或连接的芳香环。“亚芳基”一词是指含有1-3个芳香环的二官能团芳香基团，所述芳香环被一个或多个上述取代基取代。较佳的亚芳基取代基含有1个芳香环(例如，亚苯基)或二个稠合的或连接的芳香环(如，亚联苯基)。
“芳烷基”一词是指具有烷基取代基的芳基。“亚芳烷基”一词是指具有烷基取代基的亚芳基。
“烷芳基”一词是指具有芳基取代基的烷基。“亚烷芳基”一词是指具有芳基取代基的亚烷基。
“杂环”一词是指5或6元单环结构杂环或8至11元双环杂环。“杂环”取代基可以是芳香族的，也可以不是芳香族的，即，它们可以是杂芳基，也可以是杂环烷基。各杂环由碳原子和1-3个(通常为1或2个)选自氮、氧和硫(通常是氮和/或氧)的杂原子组成。
术语“卤”或“卤素”采用其常用含义，是指氯、溴、氟或碘取代基。“卤代烷基”、“卤代烯基”或“卤代炔基”(或“卤化烷基”、“卤化链烯基”或“卤化炔基”)分别是指基团中的至少一个氢原子被卤原子取代的烷基、链烯基或炔基。
“烃基”一词采用其常用含义，是指含有碳和氢的烃基团，可以是脂族的、脂环族的和/或芳香族的，或者可以含有脂族、脂环族和/或芳香族部分的组合。脂族和脂环族烃基可以是饱和的或者它们可以含有一个或多个不饱和键(通常是双键)。烃基取代基一般含有1-24个碳原子，更通常地含有1-12个碳原子，可以被各种取代基和官能团取代，或者可以修饰成含有醚键、硫醚键、-NH-、-NR-、-C(O)-、-C(O)-O-和/或其他键。
“可任选的”或“任意地(可任选地)”是指后述情况可能发生，也可能不发生，因此，这样的描述包括后述情况发生和不发生两种情形。例如，“任意取代的”一词是指非氢取代基可能存在，也可能不存在，因此，这样的描述包括非氢取代基存在的结构和非氢取代基不存在的结构。类似地，在化学式中由点线------表示的“任意存在的双键”一词是指双键可能存在，也可能不存在，若不存在，表示的是单键。
“治疗”一词是指降低症状的严重程度和/或频率、消除症状和/或根本病因、预防症状出现和/或其根本病因、以及损害的减轻或修补。因此，例如，本文所述的本发明的“治疗”雌激素依存性障碍的方法包括障碍的预防和对具有临床症状的患者的治疗。
“有效量的”或“药学有效量的”或“有效抗雌激素量的”本发明药剂是指非毒性的但足以产生所需预防或治疗效果的一定量的药剂。如下面将指出的，所需准确量将视使用对象而异，取决于使用对象的类型、年龄和一般情况、需治疗的病症的严重程度、特定的抗雌激素药及给药方式等。因此，不可能确定准确的“有效量”。然而，本领域的普通技术人员仅用常规实验就可确定在各种情况下的合适的“有效”量。
“药用载体”一词是指该载体没有在生物学上或在其他方面不适宜的情形，即，该物质可与选定的抗雌激素药一起施用于使用对象而不会产生任何不适宜的生物效果或以有害方式与药学组合物中所含的任何其他成分相互作用。类似地，本发明的新化合物的“药用”盐或“药用”酯是指在生物学上或在其他方面没有不适宜情形的盐或酯。
“抗雌激素药”一词在此是指在给药于哺乳动物的使用对象后往往会抑制雌激素(如雌二醇)原位产生的化合物。虽然不希望被理论束缚，但本发明者相信，本发明的化合物事实上通过竞争性地阻断雌激素与其受体的结合(尤其是在乳房和子宫组织中)而具有抗雌激素活性。抗雌激素活性例如可用本文实施例40中所述的方法通过对人Ishikawa细胞中雌二醇诱导的碱性磷酸酶活性的抑制进行评价。通常新的抗雌激素药至少抑制10-9M雌二醇刺激的碱性磷酸酶活性的30％，较好的约为45％，更好的约为75％，最好约为90％。
“基本上无雌激素活性”一词是指化合物所具有的雌激素活性约为雌二醇的5％以下，更好地约为2％以下(雌激素活性例如可用实施例40中所述的方法进行测定)。“减小的雌激素活性”一词是指化合物的雌激素活性为雌二醇的60％或以下。
“组织选择性的”一词是指本发明的化合物具有SERM的作用，它们在生殖组织中，尤其是在乳房和/或子宫组织中具有抗雌激素活性，在生殖组织中具有减小的或基本上没有雌激素活性，但在其他方面(包括但不限于骨和脂质代谢)具有有益的雌激素样作用。即，这些化合物在骨和胆固醇代谢方面起雌激素激动剂的作用。
Figure A20071012869900181
在描述基团和取代基的位置时，使用上述编号体系，以使环戊并菲核的编号与IUPAC或化学文摘服务社(Chemical Abstrats Service)使用的约定一致。“甾族化合物”一词在此是指具有上述环戊并菲核的化合物。
在这些结构中，用粗线和虚线表示基团的特定构象，同样地遵循IUPAC的甾族化合物命名约定。符号“α”和“β”表示在所示化学结构中不对称碳原子上的取代基的特定  立体化学构型。因此，用虚线表示的“α，”表示所指基团在所示分子总平面之下，用粗线表示的“β，”表示所指基团位置在所示结构总平面之上。
此外，甾族化合物分子的5和6元环往往如上所示，标为A、B、C和D。
新化合物：
本发明的化合物是抗雌激素药，同时具有抗雌激素活性和减小的雌激素活性，所述抗雌激素活性和雌激素活性可分别用对人Ishikawa细胞中的雌二醇诱导的碱性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以测定。本发明化合物的抗雌激素活性可有效地抑制10-9M雌二醇刺激的碱性磷酸酶活性的至少30％，其所具有的可通过对碱性磷酸酶活性的刺激而测得的雌激素活性约为10-9M雌二醇的约5％以下。本发明的较佳化合物具有1，3，5-雌三烯核并在C-17位或C-11位被分子片断取代，所述分子片断可使化合物有效地竞争性阻断雌激素与其受体的结合。在这些化合物中，更优选的是17-取代的亦即“17-去氧”的化合物，即，没有与C-17位直接结合的氧原子的化合物。尤佳的化合物是具有组织选择性药理活性的17-去氧-1，3，5-雌三烯，即，通过在生殖组织中具有雌激素拮抗作用，但在身体的其他部位(尤其是在骨和脂质代谢方面)产生有益的雌激素样作用而起到SERM作用的化合物。
式(I)表示本发明的第一类代表性化合物
Figure A20071012869900191
式中，r1和r2表示可任选的双键，R选自C和N，且当R是C时，它是E或Z构型。在本发明的较佳化合物中，R是C。
其他取代基X、X′和R1至R10的定义如下。
X是烃基，通常和最好包含至少一个-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，最好是-N-(低级烷基)-键，并可任意地包含其他取代基和官能团，如羟基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基等。当r1存在时，这样，与X的连接是通过双键，较佳的X部分是CH-Y和N-Y。当r1不存在时，这样与X的连接是通过单键，较佳的X部分由-Z-Y、-CH-Y1Y2或-NR26Y表示，其中，Y、Y1和Y2的定义如下，Z是氧或硫，R26是氢或低级烷基。在此处的较佳结构中，r1不存在。
X′是氢或烃基，其中，当为烃基时，一般和最好包含至少一个-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能团，所述取代基和官能团与前面就X所述的相同。X与X′可以相同或不同。或者，X和X′可连接成杂环，通常是含有1-3个(最好为2-3个)选自氮、氧和硫(最好是氮和氧)的杂原子的6至8元杂环烷基。杂环烷基例如可具有-Z1-(CH2)n1-N(R27)-(CH2)n2-Z2-结构，其中，n1和n2是1或2，并最好是(但不是一定是)相同的，R27是氢或低级烷基，Z1和Z2独立地为氧或硫。
Y是氢、-(R28)n3-JR29R30或-(R31)n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30，其中，R28、R31、R32、R33和R34表示亚烷基或亚烯基，通常是亚烷基，最好是低级亚烷基，Z3和Z4独立地为氧或硫。L是-C(O)-、O、S或-NR35-，其中，R35是氢或低级烷基，或者L可以是5或6元环结构，可任意地含有1-4个选自N、O和S及它们的组合的杂原子，并可任意地被一个或多个选自烷基、链烯基、烷氧基、卤化烷基、卤化链烯基和卤化烷氧基(最好是低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤化低级烷基、卤化低级链烯基和卤化低级烷氧基)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、卤素的取代基取代，L可任意地为亚芳基环，如果是亚芳基，则较好地为亚苯基、卤代亚苯基、低级烷基取代的亚苯基、低级烷氧基取代的亚苯基或亚联苯基，更好地为亚苯基、甲氧基取代的亚苯基或碘代亚苯基(R33与任一个成环碳原子结合)。J是N或CH，n3和n4是0或1，但当Y与氧、硫或氮原子结合时必须是1，n5、n6、n7、n8和n9独立地为0或1，R29和R30可相同或不同，独立地选自氢、低级烷基和卤代烷基，或者一起形成单环或多环取代基，较佳的单环取代基由下面的J′表示
Figure A20071012869900201
其中，Q是NR36、O或CH2，Q′是氧代或CH2，i是0或1。Y可任意地在一个或多个可利用的碳原子上被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级卤代烷基取代，但当X是O-Y且R是C时，Y不是氢，当J是CH时，R29和R30一起形成J′。
Y1和Y2可相同或不同，由-Z-Y定义。或者，Y1和Y2可连接成杂环，通常是前面就X和X′所述的杂环烷基。
R1的确定取决于r2上是否有双键。当r2存在时，这样，有一个将R1与雌三烯核16位上的碳原子连接的双键，则R1为CR11R12，其中，R11和R12独立地为氢或低级烷基。当r2存在时，较佳的R1基团是CH2。当r2不存在时，这样，有一个将R1与16位上的碳原子连接的单键，则R1是氢、烷基(最好是低级烷基)或卤素，优选氢。
R2选自氢、羟基、烷基、链烯基、(最好是低级烷基和链烯基)、芳基、烷芳基、-ONo2-、-OR13和-SR13，其中，R13是烷基(最好是低级烷基)、低级酰基或芳基。R2最好是但不必须是氢。
R3选自氢、羟基、卤素、烷基、链烯基(最好是低级烷基或链烯基)、芳基、烷芳基、-OR13和-SR13，其中，R13的定义同上。较佳的R3取代基是氢和低级烷基。
R4是氢或低级烷基，最好是氢。
R5选自氢、低级烷氧基、卤素、氰基、-CH2CH＝CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R14和R15可相同或不同，是氢或低级烷基，或者一起形成可任意地含有另外的氮杂原子的5或6元环烷基。R5最好是氢、甲氧基、-NR14R15或-CH2NR14R15，其中，R14和R15是低级烷基，尤其是甲基或乙基。
R6选自氢、烷基、酰基(最好是低级烷基或低级酰基)、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-SO2NH2(氨基磺酸酯)。较佳的R6取代基是氢、氨基磺酸酯、-C(O)-C6H5和-C(O)-叔丁基，尤其优选氢和氨基磺酸酯。
R7选自氢、卤素、硝基、醛基、-CH2CH＝CH2、-NR16R17和-CH2NR16R17，其中，R16和R17可相同或不同，表示氢、低级烷基或乙酰基。较好的是，R7为氢。
R8选自氢、羟基、-OR18和-SR18，其中，R18是烷基、酰基(最好是低级烷基或低级酰基)或芳基。在较佳化合物中，R8是氢。
R9是氢或低级烷基，但当R是N时，R9不存在。当R9存在时，它最好是氢或甲基。
R10是甲基或乙基，通常是乙基。
式(II)表示本发明的第二类代表性化合物：
Figure A20071012869900211
式中，r1、r2、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和X′的定义与前面就式(I)化合物所述的相同；
R19和R20独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基(最好是低级烷基、低级链烯基、低级炔基和低级烷氧基)和卤素，或者R19和R20一起形成＝O。
结构式(I)和(II)的较佳化合物是具有以下定义的化合物：r1不存在，R为C，R3是氢或甲基，X是-O-Y或-S-Y，Y是-(CH2)m1-NR29R30或-(CH2)m2-O-(CH2)m3-[L-(CH2)m4]n7-[O-(CH2)m5]n9-NR29R30，其中，L是亚苯基、甲氧基取代的亚苯基、碘取代的亚苯基、-NH-、-N(CH3)-或-O-，m1至m5是1、2、3或4，R29和R30是氢、低级烷基、卤代烷基(最好是低级卤代烷基)，或者连接在一起，形成杂环烷基，例如由前面的J′所定义的，例如一起表示-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-等，R6是氢或氨基磺酸酯。具体地说，结构式(II)的较佳化合物是R19和R20中的一个是氢，另一个是羟基、低级烷基或低级炔基，或者R19和R20一起形成＝O的化合物。
式(III)表示本发明的第三类代表性化合物：
Figure A20071012869900231
式中，r2和R1至R8及R10的定义与前面就式(I)和(II)所述的相同，其余取代基的定义如下：
R21是烃基，一般和最好包含至少一个-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和/或-NH-或-N(烷基)-(最好是-N(低级烷基)-)形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能团，如羟基、氧代、烷氧基、氨基、取代的氨基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基等。典型的R21取代基由-(R28)n3-JR29R30和-(R31)n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30表示，其中，R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、Z3、Z4、L、J和n3至n9的定义同上。上述基团内的R21取代基的例子有-(CH2)m1-NR29R30和-(CH2)m2-O-(CH2)m3-[L-(CH2)m4]n7-[O-(CH2)m5]n9-NR29R30，其中，L是亚苯基、甲氧基取代的亚苯基、碘代亚苯基、-NH-、-N(CH3)-或-O-，m1至m5是1、2、3或4，R29和R30是氢、低级烷基、卤代烷基(通常是低级卤代烷基)，或者连接在一起形成前面所述的杂环烷基，但较好的是，R29和R30是低级烷基，最好是甲基或乙基。
R22是氢或烷基，或者，当m是0时，R21和R22可连接成5或6元环结构，该环结构可以是芳香族的，也可以不是芳香族的，含0-3个选自N、O及S的杂原子并含有0-4个选自以下基团的取代基：烷基、链烯基、炔基、烷氧基(最好是低级烷基、低级链烯基、低级炔基和低级烷氧基)、-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基、-O-(Co)-烷基(最好是-C(O)-低级烷基、-C(O)-O-低级烷基、-O-(Co)-低级烷基)、-C(O)-芳基、羟基、羧基、卤素、氰基、硝酸酯和氟代烷基。较好的是，R22是氢或甲基。
R23是氢或低级烷基，通常是氢或甲基。
R24和R25均是氢或者均是彼此通过单个共价键结合的亚甲基。
此外，m是0-6的整数，最好是1、2、3或4，n是0或1。
结构式(I)的较佳化合物具有下面的式(Ia)：
Figure A20071012869900241
在结构式(Ia)中，r2、R1至R8和R10的定义与前面就结构式(I)的取代基的定义所述的相同，下标“m”是0-6的整数，最好是1、2、3或4，下标“p”是0-6的整数，最好是1、2、3或4，R29和R30是低级烷基，最好是甲基或乙基，或者连接成杂环烷基，例如一起表示-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-等，L是5或6元环结构，该环结构可以是芳香族的，也可以不是芳香族的，可任意地含有1-4个选自N、O和S及它们的组合的杂原子，并可任意地被一个或多个选自以下基团的取代基取代：烷基、链烯基、烷氧基、卤化烷基、卤化链烯基和卤化烷氧基(最好是低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤化低级烷基、卤化低级链烯基和卤化低级烷氧基)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基和卤素。
在结构式(I)所示化合物中，尤佳的是式(Ib)化合物：
Figure A20071012869900242
式中，m、p、R29和R30的定义与前面就式(Ia)所述的相同，Q1、Q2、Q3和Q4独立地选自氢、羟基、羧基、烷氧基(最好是低级烷氧基)、烷基(最好是低级烷基)、卤素、氨基和低级烷基取代的氨基。
类似地，在结构式(II)的化合物中较佳的是式(IIa)的化合物：
Figure A20071012869900251
在式(IIa)中，r2、R1、R3至R8、R10、R19和R20的定义与前面就式(II)所述的相同，m、p、L、R29和R30的定义与前面就式(Ia)所述的相同。
在结构式(II)的化合物中尤佳的是式(IIb)的化合物：
Figure A20071012869900252
式中，m、p、R29和R30的定义与前面就式(Ia)所述的相同，Q1、Q2、Q3和Q4的定义与前面就式(Ib)所述的相同。
本发明的化合物中较佳的是式(IIIa)的化合物：
Figure A20071012869900253
尤佳的是式(IIIb)的化合物，其各种取代基的定义与前面分别就式(Ia)和(Ib)所述的相同。
Figure A20071012869900261
因此，本领域的技术人员会明白，本发明的较佳化合物是在C-11位或C-17位具有以下片断的17-去氧-1，3，5-雌三烯：
Figure A20071012869900262
较好的是
最好是
Figure A20071012869900264
以及在C-17位具有以下片断的17-去氧-1，3，5-雌三烯：
Figure A20071012869900265
较好的是
Figure A20071012869900266
最好是
Figure A20071012869900271
重要的是，R6为-SO2NH2的本发明的新化合物是强效抗雌激素药并且是通过在C-3位的-SO2NH2的体内水解而产生的抗雌激素母体化合物的前药。
本发明的具体化合物的例子包括但不限于以下这些：
Figure A20071012869900272
Figure A20071012869900281
Figure A20071012869900291
Figure A20071012869900301
Figure A20071012869900311
Figure A20071012869900321
Figure A20071012869900331
Figure A20071012869900341
本发明的化合物可以是药用盐、酯、酰胺、前药或其他衍生物或类似物的形式，或者，可通过添加一种或多种合适的官能团而对它们进行修饰，以增强所选生物性能。这些修饰是本领域已知的，包括那些增加对给定生物体系的渗透性、增加经口生物利用度、增加溶解性使其可注射等的修饰。
化合物的盐可用合成有机化学领域的技术人员已知的标准方法制得，例如描述于J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms andStructure第4版(纽约，Wiley-Interscience，1992年出版)。酸加成盐用常用方法(包括与合适的酸的反应)由游离碱(例如，具有中性的-NH2或环状氨基的化合物)制得。通常，将碱形式的化合物溶解在极性有机溶剂(如甲醇或乙醇)中并在约0-100℃(最好是在环境温度下)加入酸。加入极性较小的溶剂，使所得盐沉淀或析出。适合制备酸加成盐的酸包括有机酸(如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)和无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)。用合适的碱进行处理，可使酸加成盐重新转化成游离碱。本发明化合物的较佳酸加成盐是柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和丙二酸盐。
可能存在的酸片断(如羧酸基团)的碱盐可以类似的方式用药用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化镁、三乙胺等)进行制备。
酯的制备包括将可能存在的羟基和/或羧基官能化。这些酯通常是游离醇基团的酰基取代的衍生物，即，它由式ROOH(式中，R是烷基，最好是低级烷基)的羧酸衍生而来。药用酯可用本领域技术人员已知的和/或相关文献中描述的方法进行制备。视需要，可用常用的氢解或水解方法将酯重新转化成游离酸。类似地，制备酰胺、前药和本发明的其他类似物和衍生物的方法也在本领域技术人员的知识范围内和/或描述于相关文献和教科书中。
某些新化合物事实上是手性的，因此，可以呈对映异构体纯的形式或者呈外消旋混合物的形式。在某些情况下，即，对于本文中举例说明的某些具体化合物，指出其手性，在其他情况下，则不指出。本发明拟包括所示化合物的异构体纯的形式及其外消旋或非对映异构体混合物。例如，结构式(III)的化合物被表示为在甾核的17位上有2个取代基而未标出哪个取代基是17α型的，哪个取代基是17β型的。其目的是，任何一个可能性都包含在结构式中，即，R23可以是α型的且-(CH2)n-CHR21R22可以是β型的，或者R23可以是β型的且-(CH2)n-CHR21R22可以是α型的。而且，某些化合物是就C＝C键不对称的立体异构体。在这样的情况下，如前面就式(I)和(II)的结构所指出的，本发明同时包含这些结构，即，同时包含“E”型和“Z”型异构体及其混合物。
效用和施用
本发明的新化合物可用来治疗各种疾病。首先，本发明的化合物可用于治疗雌激素依存性障碍，即，雌激素诱导的或雌激素刺激的病症或疾病。本发明的化合物可使乳房癌(包括转移性肿瘤)缓解。此外，本发明的化合物可用于治疗卵巢肿瘤、子宫肿瘤和胰腺肿瘤及乳溢、McCune-Albright综合征、良性乳房疾病和子宫内膜异位等病症。本发明的化合物还可用于治疗某些非雌激素依存性的病症和疾病，如非雌激素依存性癌，尤其是多重耐药性的癌。本发明的新化合物的后一个优点代表了本领域的重大进步，因为影响化学治疗疗效的一个主要问题是施用化学治疗用药物后，细胞会对许多结构不相关的药物和治疗剂产生耐药性。
如前所述，本发明的某些新化合物显示组织选择性药理活性，具有SERM的作用。即，本发明的化合物在生殖组织(包括乳房和/或子宫组织)中具有雌激素拮抗剂作用，而在身体其他方面(尤其是在骨和脂质代谢方面)具有雌激素样作用。本发明的许多化合物，尤其是式(III)化合物，具有刚才所定义的组织选择性抗雌激素活性。本发明范围内的其他化合物和物质可同样地显示组织选择性药理活性，本领域的技术人员通过常规方法而不需要大量的或过多的实验即可确定化合物可能的组织选择性。
可用作SERM的这些化合物可用来治疗上面所讨论的所有雌激素依存性障碍，即，乳房癌、卵巢肿瘤、子宫肿瘤和胰腺肿瘤、乳溢、McCune-Albright综合征、良性乳房疾病和子宫内膜异位。此外，具有组织选择性的新化合物还可用于下述用途：
(1)如Zuckerman在美国专利No.5,447,941中所述，抑制肺动脉高压症；
(2)如Keohane在美国专利No.5,552,416中所述，抑制机能障碍性子宫出血；
(3)如Bryant等在美国专利No.5,578,613和5,578,614中所述，抑制体重增加或诱导或促使体重减小；
(4)如Cullinan等在美国专利No.5,593,987中所述，抑制男子女性型乳房、肥大、多乳头、乳房痛/乳腺痛、血催乳素过多、非纤维囊性的、非癌的乳房病等乳房障碍；
(5)如Cullinan在美国专利No.5,610,167中所述，抑制皮肤和阴道萎缩；
(6)如Draper在美国专利No.5,641,790中所述，抑制骨损失和降低血清中的胆固醇浓度；
(7)如Hock在美国专利No.5,510,370中所述，增加骨质；
(8)如Black等在美国专利No.5,646,137中所述，治疗骨质疏松症；
(9)如Bryant等在美国专利No.5,663,184中所述，抑制绝经后的妇女的CNS问题；
(10)如Dodge在美国专利No.5,719,165中所述，抑制卵巢发育不全、青春期迟延或性幼稚症。
本领域的技术人员会明白，本发明的化合物也可用于其他许多用途。
除上述新化合物之外，本发明还包含使用某些已知化合物作为抗雌激素药的方法，所述已知化合物是先前仅知道可用于与雌激素依存性障碍的治疗不相关的用途的化合物。这些化合物包括
Figure A20071012869900361
和
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本发明的抗雌激素药可方便地配制成包含一种或多种本发明化合物和药用载体的药学组合物。参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy第19版(宾夕法尼亚州Easton，Mack Publishing Co.，1995)，该书公开了典型的载体和制备药学组合物的常用方法，所述方法可按叙述使用或经改良，制成含有本发明化合物的药剂。如前所述，本发明的化合物还可以药用盐、或药用酯的形式施用。
本发明的化合物可以含有常用的非毒性药用载体、辅剂和赋形剂的药剂的形式经口给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药、经鼻给药、口含给药、阴道给药或通过植入的贮器给药。“肠胃外”一词包括皮下注射、静脉内注射和肌肉注射。施用的活性化合物的量当然取决于治疗对象、治疗对象的体重、施用方式和处方医生的判断。但一般地，剂量范围在约0.01-10.0mg/kg/日，更好的约为1.0-5.0mg/kg/日。
根据拟定的给药方式，药学组合物可以是固体、半固体或液体剂型，例如是片剂、栓剂、药丸、胶囊、粉剂、液剂、混悬剂等，最好是适合单次精确剂量给药的单元剂型。如前所述，组合物将包含有效量的选定药物和药用载体，此外，还可包含其他药剂、辅剂、稀释剂、缓冲剂等。
在固体组合物中，常用的非毒性固体载体例如包括药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体的药用组合物的制备方法例如有：将本发明的活性化合物和任选的药用辅剂溶解、分散在赋形剂(例如，水、盐水、葡萄糖水溶液、丙三醇、乙醇等)中，形成溶液或混悬剂。视需要，施用的药学组合物还可含有小量的非毒性的辅助物质，如增湿剂或乳化剂、pH缓冲剂(如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐等)等。制备这些剂型的实际方法是已知的，或者是本领域的技术人员明白的，例如，可参见前面提到的Remington′s：Pharmaceutical Science。
经口给药时，组合物一般为片剂或胶囊，或者可以是水系或非水系溶液、混悬剂或糖浆。片剂和胶囊是较佳的口服剂型。口服用片剂和胶囊一般包含一种或多种常用的载体，如乳糖和玉米淀粉。通常，还加入润滑剂，如硬脂酸镁。当使用液体混悬剂时，将活性剂与乳化剂和悬浮剂混合。视需要，还可加入香料、着色剂和/或甜味剂。可任意地加入口服用制剂的其他成分包括但不限于防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。
肠胃外给药(若使用的话)的特征是注射。注射用制剂可制成常用形式，例如是液体溶液或混悬剂、适合在注射之前配制成液体溶液或混悬剂的固体形式、乳剂。较好的是，按本领域已知技术，使用合适的分散剂或增湿剂和悬浮剂配制无菌注射用混悬剂。无菌注射用制剂也可以是在非毒性的注射用稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬剂。在可使用的药用赋形剂和溶剂中，有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油常用作溶剂或悬浮介质。一种新近改进的胃肠外给药的方法包括使用慢释亦即缓释系统，这样，将用药量保持在恒定的水平。例如可参见美国专利No.3,710,795。
本发明的化合物还可用常用的透皮给药系统通过皮肤或粘膜组织进行给药，其中，药剂含于多层结构中，所述多层结构固定在皮肤上，起给药装置的作用。在这样的结构中，药物组合物含于上部的背衬层之下的一层亦即“贮器”层中。多层结构可含有单个贮器，也可含有多个贮器。在一个实例中，贮器包含药用压合式粘合物质的高分子基质，所述粘合物质起着在给药过程中将系统固定于皮肤的作用。合适的皮肤压合式粘合物质包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。或者，含有药物的贮器和皮肤压合式粘合剂可作为分开的和不同的层存在，在这种情况下，粘合剂在贮器之下，而贮器可以是上述高分子基质，也可以是液体或水凝胶贮器，或者是其他形式
在这些多层中，作为装置上表面的背衬层起着多层结构的主要结构元素的作用，为装置提供了许多柔韧性。所选的用作背衬材料的物质应基本上不会被活性物质和存在的其他任何物质透过；背衬最好由柔软的弹性材料片或膜制成。适合用作背衬层的聚合物的例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等。
在贮存过程中和使用之前，多层结构包括剥离层。在临用之前，将该层从装置上除去，将其底面或药物贮器或单独的压合式粘合剂层露出，使系统可固定在皮肤上。剥离层应由不会被药物/赋形剂透过的材料制成。
透皮给药装置可用本领域已知的常用技术制作，例如，在背衬层上浇注粘合剂、药物和赋形剂的流体混合物，然后层压剥离层。类似地，可将粘合剂混合物浇注在剥离层上，然后层压背衬层。或者，可在没有药物或赋形剂的情况下制作药物贮器，然后通过浸泡装入药物/赋形剂混合物。
多层的透皮给药系统还可含有皮肤渗透促进剂。即，由于皮肤对某些药物的固有的渗透性可能太小，无法使治疗水平的药物透过相当大小的未破皮肤，需要将皮肤渗透促进剂与这些药物一起施用。合适的促进剂是本领域周知的，例如包括二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亚砜(C10MSO)、C2-C6链烷二醇和1-取代的氮杂环庚-2-酮(尤其是弗吉尼亚州Richmond的Whitby Research Incorporated生产的商品名为Azone的1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮)、醇等。然而，应强调，本发明的优点是本发明活性物质不需要皮肤渗透促进剂就可透皮给药，这对于具有结构式(I)和(III)且在11位有硝酸酯基(-ONO2)的化合物尤其如此
或者，本发明的药学组合物可以栓剂形式施用，以供直肠给药。栓剂可通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合而制得，所用赋形剂是在室温下为固体，但在直肠温度下变成液体，从而在直肠中熔化，将药物释放。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学组合物也可以鼻用气雾剂或吸入剂的形式施用。这些组合物用药剂领域周知的技术制得，可使用苄醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂(其目的是提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其他常用的增溶剂或分散剂，制成盐水溶液。
阴道给药用的较佳制剂是软膏和霜剂。软膏是半固体制剂，通常以矿脂或其他矿脂衍生物为基料。如本领域所知，含有选定的活性物质的霜剂有粘性液体或半固体乳液，有水包油型或油包水型。霜剂的基料是可水洗的，含有油相、乳化剂和水相。油相有时也称作“内”相，一般由矿脂和脂肪醇(如鲸蜡醇或硬脂醇)组成；水相通常(虽然不是一定)在体积上多于油相，一般含有保湿剂。霜剂中的乳化剂一般是非离子型、阴离子型、阳离子型表面活性剂或两性表面活性剂。
本领域的技术人员会明白，使用的具体软膏或霜剂基质将根据最佳给药效果而定。像其他载体或赋形剂一样，软膏基料应是惰性的、稳定的、非刺激性的和非过敏性的。阴道用栓剂也是较佳的。栓剂可用常用方式(例如，压实、压模等)配制，含有适合阴道给药的载体，通常是能产生所需药物释放特性的可生物蚀解的材料。
用于口含给药的制剂包括片剂、锭剂、凝胶等。或者，口含给药可用透粘膜给药系统进行。
制备方法
可用本文实验部分所举例说明的较简单的直接的方法以高收率制得本发明的化合物。代表性的化合物的合成详见实施例1-39。关于在3位具有氨基磺酸酯基的化合物的合成的进一步信息，可参见1997年12月24日提交的本申请人是共同申请人之一的美国专利申请No.08/997,416，该美国专利申请正在审理中，其标题为“雌酮的雌酮氨基磺酸酯抑制剂和相关的药用化合物及其使用方法”，发明人是Tanabe等。
实验
除非另有说明，本发明的实践将使用合成有机化学、生物测试等领域的常用技术。这些技术在文献中有充分的解释。例如，关于与甾族相关的合成方法的详细信息，可参见Fieser等，Steroids(纽约：Reinhold出版，1959年)、Djerassi，Steroid Reactions：An Outline for Organic Chemists(旧金山：Holden-Day出版，1963年)和Fried等，Organic Reactions in Steroid Chemistry第1和2卷(纽约：Reinhold出版，1972年)。关于可用于评价化合物(如本文中描述的和要求保护的那些)的生物测试方法，可参见Littlefield等，Endocrinology，127，2757-2762(1990)和Wakeling等，Endocrinology，99：447-453(1983)。
应明白，虽然结合较佳的具体实例对本发明作了描述，但这些描述和实施例只是对本发明的举例说明而非是对本发明的限定。本发明的其他方面、优点和在本发明范围内的改进是本发明所属领域的技术人员所容易明白的。
在下面的实施例中，虽然为确保所用数量(例如，量、温度等)的准确性作了努力，但仍有一些实验误差和偏差。除非另有说明，温度以摄氏度计，压力为大气压或接近大气压。所有的溶剂均是以HPLC级购得的，所有的反应在氩气氛下按常规进行，除非另有说明。所有的试剂从市场上购得，除非另有说明。雌酮和雌二醇购自Berlichem U.S.，乙炔基雌二醇购自Akzo Nobel。NMR分析是用Varian Gemini 300型进行的，以在δ7.27的氯仿峰为参照。FTIR是用Perkin-Elmer1610型进行的。
实施例1
(E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20) -四烯(4)的制备
(a)3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(2)的合成：
室温下于氩气氛中往雌酮(1，29g，107.3mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(18g，118mmol)在THF(350mL)中的混合物中加入咪唑(18g，264mmol)在DMF(350mL)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜后，蒸去THF，将反应混合物倾入冰水中。滤取所得白色沉淀，溶解在二氯甲烷中，用硫酸镁将溶液干燥。滤去干燥剂，减压下蒸去溶剂，得到38.8g的白色结晶固体2(收率94％)：m.p.171-172℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.19(s，6，Si(CH3)2)，0.91(s，3，CH3)，0.98(s，9，SiC(CH3)3)，1.24-2.57(m，13)，2.85(m，2)，6.57(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，6.62(dd，J＝2.4，8.4Hz，1，ArH)，7.12(d，J＝8.4Hz，1，ArH)。
(b)3-叔丁基二甲基硅氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(3)的合成
在氩气氛下于0℃往3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(2，4.0g，10.4mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁在THF(15mL，15mmol)中的溶液。然后将所得混合物温热至室温并保持2小时。将反应混合物倾入饱和的氯化铵水溶液中，使反应终止，然后用40％乙酸乙酯/己烷提取。将有机层合并，用硫酸镁干燥。滤去干燥剂，减压下蒸去溶剂。通过快速色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)得到2.23g的白色固体3(收率52％)：m.p.127-128℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.18(s，6，Si(CH3)2)，0.95(s，3，CH3)，0.97(s，9，SiC(CH3)3)，1.25-2.3(m，13)，2.80(m，2)，5.16(m，2)，6.10(dd，J＝10.8，17.1Hz，1)，6.54(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.60(dd，J＝2.5，8.3Hz，1，ArH)，7.10(d，J＝8.3Hz，1，ArH)。
(c)(E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(4)的合成：
氩气氛下于0℃往PBr3(0.3mL，2.0mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入3-叔丁基二甲基硅氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(3，1.46g，3.54mmol)和吡啶(0.1mL)在甲苯(5mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后将其温热至室温并保持1小时。将所得混合物倾入冰水中，使反应终止，然后用40％乙酸乙酯/己烷提取。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到胶状物。用硅胶短柱进行快速过滤(2％乙酸乙酯/己烷)，得到1.2g的淡黄色胶状物4(收率71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.18(s，6，Si(CH3)2)，0.81(s，3，CH3)，0.98(s，9，SiC(CH3)3)，1.20-1.60(m，6)，1.80-1.98(m，3)，2.16-2.55(m，4)，2.82(m，2)，4.02(d，J＝8.5Hz，2)，5.41(m，1)，6.55(d，J＝2.7Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.7，8.2Hz，1，ArH)，7.12(d，J＝8.2Hz，1，ArH).下面的流程图图示：
实施例2
(E)-3-羟基-21-(2′-羟基乙基氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20) -四烯(5)的制备
室温下于氩气氛中往乙醇胺(0.5mL，8.3mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0.1g，0.21mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌20分钟，然后倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到油状物。将粗产物溶解在THF(3mL)中，在0℃加入氟化四丁基铵在THF中的溶液(0.5mL，0.5mmol)，搅拌30分钟。将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到胶状物。通过快速色谱法(5％甲醇/氯仿)，得到0.044g的白色固体5(收率61％)：m.p.203-205℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.84(s，3，CH3)，2.78(m，4)，3.30(m，2)，3.69(t，J＝5.5Hz，2)，5.17(m，1)，6.47(d，J＝2.6Hz，1，ArH)，6.53(dd，J＝2.6，8.5Hz，1，ArH)，7.07(d，J＝8.5Hz，1，ArH).C22H31No2的HRMS计算值(M+)：341.2355，实测值：341.2355.
实施例3
(E)-3-羟基-21-〔3′-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基〕-19-去甲孕 甾-1，3，5 (10)，17(20)-四烯(6)的制备
室温下于氩气氛中往3-二甲基氨基丙胺(0.5mL，4.0mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0.1g，0.21mmol)在THF(1mL)中的溶液。用实施例2中所述的方法得到0.015g的白色粉末6(收率19％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.81(s，3，CH3)，2.97(s，6，N(CH3)2)，3.85(m，2)，5.28(m，1)，6.46(d，J＝2.6Hz，1，ArH)，6.52(dd，J＝2.6，8.5Hz，1，ArH)，7.08(d，J＝8.5Hz，1，ArH).
实施例4
(E)-3-羟基-21-{2′-〔2″-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕乙氧基}- 19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(7)的制备
室温下于氩气氛中往2-〔2-(二甲基氨基)乙氧基〕乙醇(0.5g，3.75mmol)在THF(8mL)的溶液中加入1，6-亚己基二硅氨基钾在甲苯中的溶液(7.0mL，3.5mmol)。将所得溶液搅拌5分钟。然后加入烯丙基溴化合物4(0.13g，0.27mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。搅拌5分钟后，将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到油状物。于0℃往油状物在吡啶(1mL)和乙腈(2mL)中的溶液中加入氟化氢-吡啶(1mL)。将所得浑浊的溶液搅拌2小时，然后倾入水中，用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到油状物。通过快速色谱法(乙酸乙酯；5％甲醇/氯仿)，得到0.032g的胶状物7(收率29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(s，3，CH3)，1.12-1.56(m，6)，1.79-1.98(m，3)，2.11-2.40(m，4)，2.45(s，6，N(CH3)2)，2.74(t，J＝5.6Hz，2)，2.83(m，2)，3.56-3.67(m，4)，3.69(t，J＝5.6Hz，2)，4.01(m，2)，5.22(m，1)，6.56(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，6.63(dd，J＝2.4，8.7Hz，1，ArH)，7.15(d，J＝8.7Hz，1，ArH).C26H39No3的HRMS计算值(M+)：413.2930，实测值：413.2930.
实施例5
(E)-3-羟基-21-〔3′-(N，N-二甲基氨基)丙氧基〕-19-去甲孕甾 -1，3，5(10)，17(20)-四烯(8)的制备
室温下于氩气氛中往3-二甲基氨基-1-丙醇(0.15mL，1.27mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0.1g，0.21mmol)在THF(1mL)中的溶液。用实施例2中所述的方法得到0.032g的白色粉末8(收率40％)：m.p.159-161℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(s，3，CH3)，2.38(s，6，N(CH3)2)，2.58(m，2)，2.81(m，2)，3.48(m，2)，3.95(m，2)，5.19(m，1)，6.56(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.5，8.5Hz，1，ArH)，7.14(d，J＝8.5Hz，1，ArH).C25H37No2的HRMS计算值(M+)：383.2824，实测值：383.2825。
实施例6
(E)-3-羟基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙硫基〕-19-去甲孕甾 -1，3，5(10)，17(20)-四烯(9)的制备
氩气氛下于-78℃往2-二甲基氨基乙硫醇-HCl(86mg，0.6mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入正丁基锂在己烷中的溶液(0.7mL，1.1mmol)。将所得混合物温热至室温，直至白色固体溶解，形成淡黄色溶液，然后将溶液冷却至-78℃。往冷却的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0.1g，0.21mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温后，搅拌10分钟，将混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到油状物。将油状物溶解在乙腈(2mL)和吡啶(1mL)中。在0℃加入HF-吡啶(1mL)，将溶液搅拌2小时，然后用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到胶状物。通过快速色谱法(乙酸乙酯；5％甲醇/氯仿)，得到0.065g的白色固体9(收率80％)：m.p.138-140℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.74(s，3，CH3)，1.01-1.55(m，6)，1.75-2.01(m，4)，2.32(s，6，N(CH3)2)，2.61(m，4)，2.79(m，2)，3.31(m，2)，5.09(m，1)，6.52(d，J＝2.7Hz，1，ArH)，6.56(dd，J＝2.7，8.3Hz，1，ArH)，7.09(d，J＝8.3Hz，1，ArH).C24H35NoS的HRMS计算值(M+)：385.2439，实测值：385.2436.
实施例7
(E)-3-羟基-21-〔2′-(吡咯烷基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)， 17(20)-四烯(10)的制备
氩气氛下于0℃往1-(2-羟乙基)吡咯烷(0.15mL，1.3mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1，6-亚己基二硅氨基钾在甲苯中的溶液(2.0mL，1.0mmol)。搅拌5分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，加入烯丙基溴化合物4(0.1g，0.21mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并保持20分钟，然后将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到胶状物。将胶状物溶解在乙腈(2mL)和吡啶(1mL)中。于0℃加入HF-吡啶(1.0mL)，将溶液搅拌2小时，然后倾入水中，用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到油状物。通过快速色谱法(乙酸乙酯；5％甲醇/氯仿)，得到0.039g的白色固体10(收率47％)：m.p.149-152℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.77(s，3，CH3)，1.12(m，1)，1.22-1.58(m，5)，1.75-1.94(m，7)，2.11(m，1)，2.33(m，3)，2.72-2.90(m，8)，3.65(m，2)，3.99(m，2)，5.19(m，1)，6.54(d，J＝2.3Hz，1，ArH)，6.60(dd，J＝2.3，8.0Hz，1，ArH)，7.13(d，J＝8.0Hz，1，ArH).C26H37No2的HRMS计算值(M+)：395.2824，实测值：395.2823.
实施例8
(E)-3-羟基-21-〔2′-(吗啉基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)， 17(20)-四烯(11)的制备
室温下于氩气氛中往4-(2-羟乙基)吗啉(0.15mL，1.2mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0.1g，0.21mmol)在THF(1mL)中的溶液。用实施例7中所述的方法得到0.062g的白色粉末11(收率72％)：m.p.140-142℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(s，3，CH3)，1.18(m，1)，1.28-1.60(m，5)，1.77-1.98(m，3)，2.15(m，1)，2.35(m，3)，2.53(m，4)，2.62(t，J＝5.8Hz，2)，2.82(m，2)，3.57(m，2)，3.74(m，4)，3.99(m，2)，5.21(m，1)，6.55(d，J＝2.6Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.6，8.8Hz，1，ArH)，7.15(d，J＝8.8Hz，1，ArH).C26H37No3的HRMS计算值(M+)：411.2773，实测值：411.2774.
实施例9
(E)-3-羟基-21-〔2′-(哌嗪基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)， 17(20)-四烯(12)的制备
室温下于氩气氛中往1-(2-羟乙基)哌嗪(0.15mL，1.22mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0.1g，0.21mmol)在THF(1mL)中的溶液。用实施例7中所述的方法得到0.031g的白色粉末12(收率36％)：m.p.198-200℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(s，3，CH3)，1.15(m，1)，1.22-1.60(m，5)，1.75-1.98(m，3)，2.16(m，1)，2.32(m，3)，2.48-2.70(m，10)，2.81(m，2)，3.01(m，2)，3.64(m，2)，5.17(m，1)，6.54(d，J＝2.3Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.3，8.0Hz，1，ArH)，7.13(d，J＝8.0Hz，1，ArH).C26H38N2O2的HRMS计算值(M+)：410.2933，实测值：410.2928.
实施例10
(E)-3-羟基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾 -1，3，5(10)，17(20)-四烯(21)的制备
(a)3-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(15)的合成：
将雌酮1(10.0g，37mmol)和CeCl3(18.2g，74mmol)在THF(400mL)中的混合物在室温下于氩气氛中搅拌16小时。往该混合物中加入乙烯基溴化镁在THF中的溶液(160mL，160mmol)。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，终止反应，然后用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得固体的3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(s，3，CH3)，2.80(m，2)，5.20(m，2)，6.09(dd，J＝10.7，17.3Hz，1)，6.54(d，J＝2.6Hz，1，ArH)，6.60(dd，J＝2.6，8.5Hz，1，ArH)，7.10(d，J＝8.5Hz，1，ArH).
室温下于氩气氛中往3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇在THF(150mL)中的溶液中加入吡啶(10mL)和乙酸酐(5mL)。将所得混合物在室温搅拌5小时，然后用80％乙酸乙酯/己烷稀释，用盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到固体。通过快速色谱法(15％乙酸乙酯/己烷)得到11.7g的白色固体15(收率93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(s，3，CH3)，2.28(s，3，OAc)，2.86(m，2)，5.18(m，2)，6.11(dd，J＝10.7，17.3Hz，1)，6.79(d，J＝2.3Hz，1，ArH)，6.83(dd，J＝2.3，8.3Hz，1，ArH)，7.27(d，J＝8.3Hz，1，ArH).
(b)(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(18)的合成：
将PBr3在二氯甲烷(0.7mg，0.7mmol)和甲苯(5mL)中的溶液加入3-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(15)(0.25g，0.73mmol)和吡啶(0.06mL，0.74mmol)在甲苯(3mL)中的混合物。将所得混合物在0℃搅拌1.5小时，然后将其倾入冷水中，终止反应，用40％乙酸乙酯/己烷提取。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到白色固体。以10％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，用硅胶短柱进行快速过滤，得到0.25g的白色固体18(收率85％)：m.p.142-145℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.81(s，3，CH3)，2.29(s，3，CoCH3)，2.88(m，2)，4.02(d，J＝8.5Hz，2)，5.43(m，1)，6.80(d，J＝2.3Hz，1，ArH)，6.85(dd，J＝2.3，8.3Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝8.3Hz，1，ArH).C22H27BrO2的HRMS计算值(M+)：402.1195，实测值：402.1203.
(c)(E)-3-羟基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(21)的合成：
氩气氛下于0℃往N，N-二甲基乙醇胺(0.6mL，6.0mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入1，6-亚己基二硅氨基钾在甲苯中的溶液(11.5mL，5.75mmol)。将溶液搅拌5分钟，然后冷却至-78℃。加入(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(18)(0.2g，0.5mmol)在THF(3mL)中的溶液，将反应混合物温热至0℃并保持30分钟。将所得黄色浑浊溶液倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到油状物。通过快速色谱法(5％甲醇/氯仿)，得到0.11g的白色固体21(收率60％)：m.p.123-124℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(s，3，CH3)，1.04(m，1)，1.20-1.56(m，5)，1.72-1.92(m，3)，2.04(m，1)，2.30(m，3)，2.33(s，6，N(CH3)2)，2.60(t，J＝5.7Hz，2)，2.80(m，2)，3.56(m，2)，3.98(m，2)，5.19(m，1)，6.53(d，J＝2.7Hz，1，ArH)，6.58(dd，J＝2.7，8.3Hz，1，ArH)，7.11(d，J＝8.3Hz，1，ArH).C24H35No2分析计算值：C，78.0；H，9.55；N，3.79；实测值：C，77.9；H，9.50；S，3.80.C24H35No2的HRMS计算值(M+)：369.2667，实测值：369.2666.
实施例11
(E)-3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19 -去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(22)的制备
(a)(E)-3-乙酰氧基-7α-甲基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(19)的合成：
按实施例10中步骤(a)所述的方法，即，用7α-甲基雌酮(13)(0.93g，3.27mmol)代替雌酮，得到油状的3-羟基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，J＝7.0Hz，3，CH3)，0.95(s，3，CH3)，2.50(d，J＝17.0Hz，1)，3.04(dd，J＝6.6，17.0Hz，1)，5.19(m，2)，6.12(dd，J＝10.7，17.3Hz，1)，6.54(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.5，8.5Hz，1，ArH)，7.14(d，J＝8.5Hz，1，ArH).
按实施例10中步骤(a)所述的方法，即，将3-羟基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇乙酰氧基化，得到化合物16(淡黄色)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(d，J＝7.1Hz，3，CH3)，0.95(s，3，CH3)，2.27(s，3，CoCH3)，2.55(d，J＝17.0Hz，1)，3.09(dd，J＝6.7，17.0Hz，1)，5.18(m，2)，6.12(dd，J＝10.7，17.3Hz，1)，6.77(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.83(dd，J＝2.5，8.5Hz，1，ArH)，7.27(d，J＝8.5Hz，1，ArH).
按实施例10中步骤(b)所述的方法，即，由化合物16得到0.98g的胶状的(E)-3-乙酰氧基-7α-甲基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(19)(收率72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.81(s，3，CH3)，0.85(d，J＝7.1Hz，3，CH3)，2.27(s，3，CoCH3)，2.57(d，J＝16.8Hz，1)，3.10(dd，J＝6.6，16.8Hz，1)，4.02(d，J＝8.5Hz，2)，5.42(m，1)，6.78(d，J＝2.3Hz，1，ArH)，6.84(dd，J＝2.3，8.8Hz，1，ArH)，7.29(d，J＝8.8Hz，1，ArH).
(b)(E)-3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(22)的合成：
按实施例10中步骤(c)所述的方法，即，得到0.11g的白色固体22(收率60％)：m.p.129-132℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(s，3，CH3)，0.81(d，J＝7.2Hz，3，CH3)，2.32(s，6，N(CH3)2)，2.50(d，J＝16.8Hz，2)，2.59(t，J＝5.7Hz，2)，3.04(dd，J＝6.6，16.8Hz，1)，3.56(m，2)，3.99(m，2)，5.22(m，1)，6.53(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.5，8.4Hz，1，ArH)，7.15(d，J＝8.4Hz，1，ArH).
实施例12
(E)-3-羟基-2-甲氧基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19 -去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(23)的制备
(a)3-乙酰氧基-2-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(20)的合成：
按实施例10中步骤(a)所述的方法，即，用2-甲氧基雌酮(14)(0.6g，2.0mmol)代替雌酮，得到油状的3-羟基-2-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(s，3，CH3)，3.84(s，3，OCH3)，5.17(m，2)，6.10(dd，J＝10.8，17.4Hz，1)，6.63(s，1，ArH)，6.77(s，1，ArH).
按实施例10中步骤(a)所述的方法，即，将3-羟基-2-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇乙酰氧基化，得到胶状物17
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(s，3，CH3)，2.30(s，3，OAc)，3.80(s，3，OCH3)，5.18(m，2)，6.11(dd，J＝10.7，17.3Hz，1)，6.73(s，1，ArH)，6.88(s，1，ArH).
按实施例10中步骤(b)所述的方法，即，由化合物17得到0.3g的胶状物20(收率35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00(s，3，CH3)，2.29(s，3，CoCH3)，3.80(s，3，OCH3)，5.30(m，2)，6.14(m，1)，6.73(s，1，ArH)，6.86(s，1，ArH).
(b)(E)-3-羟基-2-甲氧基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(23)的合成：
按实施例10中步骤(c)所述的方法，即，得到0.15g的白色固体23(收率54％)：m.p.94-95℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.81(s，3，CH3)，2.29(s，6，N(CH3)2)，2.53(t，J＝5.8Hz，2)，2.77(m，2)，3.53(t，J＝5.8Hz，2)，3.86(s，3，OCH3)，4.00(m，2)，5.24(m，1)，6.64(s，1，ArH)，6.80(s，1，ArH).C25H37No3的HRMS计算值(M+)：399.2773，实测值：399.2771.
实施例13
(E)-3-羟基-21-〔2′-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾 -1，3，5(10)，17(20)-四烯(24)的制备
用与制备胺(21)的相同的方法由烯丙基溴化合物18(0.11g，0.26mmol)和N，N-二甲基乙醇胺(0.2mL，1.5mmol)制得白色固体的胺(24)(0.074g，72％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78(s，3，CH3)，1.24(t，J＝7.1Hz，6，N(CH2CH)2)，2.78(m，2)3.00(m，6)，3.70(m，2)，3.96(m，2)，5.14(m，1)，6.54(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.60(dd，J＝2.5，8.5Hz，1，ArH)，7.11(d，J＝8.5Hz，1，ArH).C25H37No2的HRMS计算值(M+)：397.2981，实测值397.2985.
实施例14
(E)-3-羟基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)-2-丙氧基〕-19-去甲 孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(27)的制备
按实施例10中步骤(c)所述的方法，即，将(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(18)(0.15g，0.37mmol)与1-二甲基氨基-2-丙醇(0.3mL，2.4mmol)反应，得到0.075g的白色粉末的化合物27的1∶1的非对映异构体混合物(收率53％)。
(非对映异构体A)1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(s，3，CH3)，1.17(d，J＝6.2Hz，3，CH3)，2.33(s，6，N(CH3)2)，2.79(m，2)，3.68(m，1)，4.01(m，2)，5.20(m，1)，6.54(d，J＝3.0Hz，1，ArH)，6.60(dd，J＝3.0，8.3Hz，1，ArH)，7.10(d，J＝8.3Hz，1，ArH)；
(非对映异构体B)1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(s，3，CH3)，1.18(d，J＝6.2Hz，3，CH3)，2.33(s，6，N(CH3)2)，2.79(m，2)，3.68(m，1)，3.90(dd，J＝5.6，11.5Hz，1)，4.12(dd，J＝7.7，11.5Hz，1)，5.20(m，1)，6.54(d，J＝3.0Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝3.0，8.3Hz，1，ArH)，7.12(d，J＝8.3Hz，1，ArH).
实施例15
(Z)-3-羟基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾 -1，3，5(10)，17(20)-四烯(32)的制备
(a)(E)-和(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-21-甲酸乙酯(28)和(29)的制备：
室温下于氩气氛中往膦酰乙酸三乙酯(2.24g，10.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入叔丁醇钾在THF中的溶液(9.1mL，9.1mmol)。搅拌10小时后，加入3-叔丁基二甲基硅氧基雌酮(2)(1.75g，4.55mmol)在THF(10mL)中的溶液，将溶液加热至回流过夜。将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用40％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到黄色固体的E和Z异构体(28)和(29)的混合物。通过色谱法(己烷；2.5％乙酸乙酯)得到1.4g的E异构体28(收率68％)和0.2g的Z异构体29(收率10％)。
(28)：m.p.109-110℃；Rf0.56(10％乙酸乙酯/己烷)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.19(s，6，Si(CH3)2)，0.86(s，3，CH3)，0.98(s，9，SiC(CH3)3)，1.29(t，J＝7.1Hz，3，Co2CH2CH 3)，4.16(q，J＝7.1Hz，2，Co2CH 2CH3)，5.59(t，J＝2.4Hz，1)，6.56(d，J＝2.6Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.6，8.3Hz，1，ArH)，7.12(d，J＝8.3Hz，1，ArH).
(29)：m.p.154-156℃；Rf0.5(10％乙酸乙酯/己烷)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.18(s，6，Si(CH3)2)，0.98(s，9，SiC(CH3)3)，1.04(s，3，CH3)，1.29(t，J＝7.1Hz，3，Co2CH2CH 3)，4.14(q，J＝7.1Hz，2，Co2CH 2CH3)，5.68(t，J＝2.0Hz，1)，6.55(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.0，8.6Hz，1，ArH)，7.12(d，J＝8.6Hz，1，ArH).
(b)(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-羟基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(30)的制备：
在0℃往(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-21-甲酸乙酯(29)(0.1g，0.22mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氢化铝锂(0.015g，0.4mmol)。氩气氛下搅拌1小时后，往反应混合物中加水，使反应终止。滤去白色沉淀物，用80％乙酸乙酯/己烷洗涤数次。将滤液用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到固体30。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.18(s，6，Si(CH3)2)，0.93(s，3，CH3)，0.98(s，9，SiC(CH3)3)，4.20(m，1)，4.34(m，1)，5.35(m，1)，6.55(d，J＝2.7Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.7，8.3Hz，1，ArH)，7.11(d，J＝8.3Hz，1，ArH).
(c)(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(31)的制备：
氩气氛下于-78℃往(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-羟基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(30)在甲苯(10mL)中的溶液中加入吡啶(0.04mL，0.49mmol)和PBr3在二氯甲烷中的溶液(0.24mL，0.24mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物倾入冰水中，使反应终止，然后用40％乙酸乙酯/己烷提取。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到胶状物31。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.18(s，6，Si(CH3)2)，0.85(s，3，CH3)，0.98(s，9，SiC(CH3)3)，4.19(m，2)，5.48(m，1)，6.55(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.5，8.5Hz，1，ArH)，7.12(d，J＝8.5Hz，1，ArH).
(d)(Z)-3-羟基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(32)的制备：
氩气氛下于0℃往N，N-二甲基乙醇胺(0.15mL，1.3mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1，6-亚己基二硅氨基钾在甲苯中的溶液(2.0mL，1.0mmol)。搅拌5分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，加入(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(31)(0.1g，0.21mmol)在THF(2mL)中的溶液。将溶液温热至0℃并保持20分钟，然后倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到胶状物。在0℃往该胶状物在乙腈(2mL)和吡啶(1mL)中的溶液中加入HF-吡啶(1.0mL)。搅拌2小时后，将浑浊的溶液倾入水中，用80％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，滤去干燥剂，将溶剂浓缩，得到油状物。通过快速色谱法(乙酸乙酯；5％甲醇/氯仿)得到白色固体。用二氯甲烷重结晶，得到0.023g的白色固体32(由化合物29开始的收率为28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(s，3，CH3)，2.38(s，6，N(CH3)2)，2.66(t，J＝5.8Hz，2)，2.79(m，2)，3.58(t，J＝5.8Hz，2)，4.06(m，1)，4.17(m，1)，5.22(m，1)，6.53(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，6.59(dd，J＝2.4，8，2Hz，1，ArH)，7.09(d，J＝8.2Hz，1，ArH)。
实施例16
(E)-3-羟基-21-(N-甲基-3-(R，S)-吡咯烷氧基)-19-去甲孕甾 -1，3，5(10)，17(20)-四烯(33)的制备
氩气氛下于0℃往1-甲基-3-吡咯烷醇(500μL，4.55mmol)在干燥的THF(6mL)中的溶液中加入0.5M双(三甲基硅烷基)氨基钾在甲苯中的溶液(8.3mL，4.15mmol)，搅拌5分钟。将溶液冷却至-78℃，加入烯丙基溴化合物，即，(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(18)(333mg，823μmol)在干燥THF(5mL)中的溶液，将反应混合物温热至室温并保持30分钟。将浑浊的黄色溶液倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥，蒸干，得到油状物。通过快速色谱法(5-10％甲醇/二氯甲烷)得到所需的灰白色泡沫状的胺33(0.025g，收率7.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.73(s，3，CH3)，1.10-1.54(m，7)，1.72-2.38(m，8)，2.56(s，3，NCH3)，2.67-2.91(m，4)，3.02(m，1)，3.21(m，1)，3.7(br s，1)，3.89(m，2)，4.12(m，1)，5.11(m，1)，6.49(d，J＝2.6Hz，1，ArH)，6.57(dd，J＝2.6，8.3Hz，1，ArH)，7.04(d，J＝8.3Hz，1，ArH).
实施例17
(E)-3-羟基-21-(N-甲基-2(S)-吡咯烷基甲氧基)-19-去甲孕甾 -1，3，5(10)，17(20)-四烯(34)的制备
用与实施例16中所述的制备胺33的相同的方法由烯丙基溴化合物，即，(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(0.2g，496μmol)和(S)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇(314mg，2.73mmol)制得白色固体的胺34(0.070g，36％)：m.p.175-177℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.72(s，3，CH3)，1.07-1.98(m，13)，2.05-2.45(m，9，包括s，2.35，NCH3)，2.76(m，2)，2.97(m，1)，3.30(dd，J-6，8Hz)，3.43(dd，J＝6，12Hz)，3.6(br s，1)，3.91(m，2)，5.12(m，1)，6.48(d，J＝2.6Hz，1，ArH)，6.52(dd，J＝2.6，8.3Hz，1，ArH，7.05(d，J＝8.3Hz，1，ArH)。
实施例18
(E)-3-羟基-2-N，N-二甲基氨基甲基-21-〔2′-(N′，N′-二甲基氨 基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(35)的制备
往100mg(0.271mmol)(E)-3-羟基-21-〔2-(二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(21)在3mL苯和5mL乙醇中的搅拌中的溶液中加入10mg多聚甲醛和0.054g(0.528mmol)N，N，N′，N′-四甲基二氨基乙烷，氩气氛下将混合物在85℃加热15小时。然后，将反应混合物冷却，高真空下除去挥发物，将残余物层析(硅胶，5-10％甲醇/氯仿)，得到0.077g(67％)的化合物35。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.80(s，3H)，2.32(2，12H)，2.57(t，2H，J＝5.8Hz)，2.82(brd，2H)，3.50-3.70(m，4H)，4.00(t，2H，J＝5.8Hz)，5.22(m，1H)，6.56(2，1H)，6.89(s，1H).CHNO的MS(DCI)计算值：427，实测值：427(M+H；100％).
实施例19
3-羟基-2-N，N-二甲基氨基甲基-21-〔2′-(N′，N′-二甲基氨基)乙氧 基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(36)的制备
往0.040g(0.09mmol)(E)-3-羟基-2-二甲基氨基甲基-21-〔2-(二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(35)在4mL乙醇中的搅拌中的溶液中加入5mg 10％钯碳，氢气氛下将混合物在室温下搅拌14小时，用硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，将滤液在室温下蒸发，并将残余物层析(10％甲醇/氯仿)，得到0.039g(96％)的产物36。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.62(s，3H)，2.32(s，6H)，2.42(s，6H)，2.65(t，2H，J＝5.8Hz)，3.40-3.70(m，6H)，6.57(s，1H)，6.88(s，1H).CHNO的MS(DCI)计算值：429，实测值：429(M+H，100％).
实施例20
3-羟基-11E-〔2′-(2″-N，N-二甲基氨基乙氧基亚乙基)〕-1，3，5(10) -17-雌酮(45)的制备
(a)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-醇(38)的制备：
室温下氩气氛中往6.3mg(0.019mol)3-羟基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-醇(37)在20mL无水DMF中的搅拌中的溶液中依次加入2.86mg(0.042mol)咪唑和5.46mg(0.021mol)叔丁基二苯基氯硅烷，将混合物在60℃搅拌24小时，然后冷却至室温，用水稀释，用乙醚提取。将合并的有机提取液用水和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得到泡沫状物，将其层析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体的中间体38(6.5g，60％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.87(s，3H)，1.17(s，9H)，2.69(brd，2H)，3.85-3.98(m，4H)，4.15(m，1H)，6.60(m，2H)，7.34-7.48(m，6H)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz)，7.80(m，4H).
(b)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮(39)的制备：
氩气氛下于-65℃(氯仿/干冰浴)往1.5mL(16.5mmol)草酰氯在15mL新蒸馏的二氯甲烷中的搅拌中的溶液中滴加2.35mL(33.0mmol)二甲亚砜。10分钟后，滴加6.2g(10.9mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-醇(38)在15mL二氯甲烷中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌40分钟。然后，在-65℃加入12mL(87.3mmol)三乙胺，让其缓缓达到室温，用饱和的氯化铵溶液、水、盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得到胶状物，将其层析(15％乙酸乙酯/己烷)，得到产物39(5.18g，84％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.91(s，3H)，1.16(s，9H)，2.88(d，1H，J＝12.7Hz)，3.50(d，1H)，3.80-4.00(m，4H)，6.59(brd，1H)，6.65(brd，1H)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(m，6H)，7.70(m，4H).MS(DCI)584(M+NH4，100％)，567(M+H，30).
(c)3-叔丁基二苯基硅氧基-11α-(1-乙烯基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(40)的制备：
将3.28g(1.76mmol)氯化铈(III)七水合物加入到圆底烧瓶中，氩气氛下于高真空在120℃加热2小时，然后冷却至室温。接着加入10mL无水THF，将混悬液搅拌1小时，直至形成乳白色混悬液。将烧瓶冷却至-78℃，氩气氛下徐徐加入1M乙烯基溴化镁溶液(5.28mL，5.28mmol)，将混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，在-78℃滴加3.28g(8.8mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮(39)在20mL THF中的溶液，将混合物在-40℃(乙腈/干冰浴)搅拌3小时，用饱和的氯化铵溶液终止反应，然后用乙醚提取。将合并的醚层用水、盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得到白色固体的产物40(0.860mg，82％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.10(s，9H)，1.16(s，3H)，3.80-3.95(m，4H)，5.10(d，1H)，6.62(d，1H)，7.40(m，6H)，7.68(d，1H)，7.78(m，4H).MS(DCI)：612(M+NH4，100％)，595(M+H，10).
(d)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2′-氯亚乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(41)的制备：
氩气氛下于-20℃往0.80g(1.34mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-11α-(1-乙烯基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(40)(0.689g，3.35mmol)和二叔丁基-4-甲基吡啶在15mL无水二氯甲烷中的搅拌着的溶液中滴加0.17mL(1.61mmol)四氯化钒。将混合物搅拌3小时，同时让其达到室温。将混合物用水、盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得到残余物，将残余物层析(10％乙酸乙酯/己烷)，得到产物41(0.263g，32％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.80(s，3H)，1.10(s，9H)，3.10(d，1H，J＝2.7Hz，3.92(m，4H)，4.00-4.24(m，2H)，5.69(5，1H，J＝8.5Hz)，6.62(m，2H)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(m，6H)，7.72(m，4H).MS(DCI)：630(M+NH4，20％)，613(M+H，40)，577(M+H-HCl，100).
(e)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2′-乙酰氧基亚乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(42)的制备：
往0.3g(0.49mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2′-氯亚乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(41)在5mL无水DMF中的溶液中加入0.482g(4.89mmol)乙酸钾，将混合物在室温搅拌24小时，倾入水中，用乙醚提取。将合并的有机提取液用水、盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得到残余物，将残余物层析(15％乙酸乙酯/己烷)，得到产物42(0.162g，52％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.80(s，3H)，1.10(s，9H)，2.00(s，3H)，2.16(d，1H，J＝12.2Hz)，3.07(d，1H，J＝10.4Hz)，3.95(m，4H)，4.54(dd，1H，J＝12.4Hz，J-6.44Hz)，4.71(dd，1H，J＝12.4Hz，J＝6.44Hz)，4.71(dd，1H，J＝12.4Hz，J＝7.40Hz)，5.48(t，1H，J＝6.7Hz)，6.54(m，2H)，6.96(d，1H，J＝9.5Hz)，7.40(m，6H)，7.74(m，4H).MS(DCI)：654(M+NH4，100％)，577(M-HOAc+H，80).
(f)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2′-羟基亚乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(43)的制备：
往0.06g(0.094mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2′-乙酰氧基亚乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(42)在3mL甲醇中的搅拌中的溶液中加入数滴甲醇钠在甲醇中的3％溶液，将混合物在室温搅拌3小时，用饱和的氯化铵溶液终止反应，在室温下浓缩，将残余物悬浮在水中，用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取液用水、盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得到残余物，将残余物层析(20％乙酸乙酯/己烷)，得到产物43(0.056g，96％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.70(s，3H)，0.98(s，9H)，2.98(d，1H，J12.7Hz)，3.80(m，4H)，3.95-4.22(m，2H)，5.48(t，1H，J＝6.8Hz)，6.45(m，2H)，6.90(d，1H，J-8.5Hz)，7.30(m，6H)，7.65(m，4H).
(g)3-羟基-11E-〔2′-(2″-N，N-二甲基氨基乙氧基亚乙基)〕-1，3，5(10)-17-雌酮(45)的制备：
在0℃往113mg(2.83mmol)氢化钠(60％，在石蜡油中)在3mL无水DMF中的悬浮液中加入40mg(0.283mmol)2-氯乙胺盐酸盐，将混合物搅拌10分钟。然后，滴加54mg(0.09mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2′-羟基亚乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(43)在3mL无水DMF中的溶液，氩气氛下将混合物在50℃加热2小时，冷却，用水稀释，用乙醚提取。将合并的有机提取液用水、盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得到3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-〔2′-(2″-二甲基氨基乙氧基亚乙基)〕-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(44)，往化合物(44)中加入10mL的3％氯化氢甲醇溶液。将混合物在室温搅拌3小时，用饱和的氯化铵溶液终止反应，在室温浓缩，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，将水层与乙酸乙酯层分开。用乙酸乙酯提取水相，将提取液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得到残余物，将残余物层析(10％甲醇/氯仿)，得到产物45。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.87(s，3H)，2.35(s，6H)，2.75(t，2H，J＝5.7Hz)，2.89(d，1H，J＝12.7Hz)，3.10(d，1H，J＝9.77Hz)，4.04(dt，2H，J＝5.70Hz，J＝5.7Hz)，2.89(d，1H，J＝12.7Hz)，3.10(d，1H，J＝9.77Hz)，4.04(dt，2H，J＝5.70Hz，J＝1.22Hz)，4.14(dd，1H，J＝12.6Hz，J＝6.3Hz)，4.34(dd，1H，J＝12.6Hz，J＝7.12Hz)，5.68(t，1H，J＝6.8Hz)，6.7(d，1H，J＝2.7Hz)，6.75(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝8.79Hz).MS(DCI)：384(M+H，100％)。
实施例21
(E)-3-四氢吡喃基氧基-7α-甲基-21-羟基-19-去甲孕甾-1，3， 5(10)，17(20)-四烯(47a)和(E)-3-四氢吡喃基氧基-7α-甲基-19-去 甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-酸乙酯(47b)的制备
(a)7α-甲基雌酮(13)的制备：
往114g 7α-甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(45a)在1500mL冰醋酸中的溶液中加入106g CuCl2。将混合物搅拌加热至60℃并保持72小时。将反应混合物倾入水中(将500mL反应混合物倾入3500mL水中)，滤取沉淀物，空气干燥18小时。将所得固体溶解在2L二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2L)、水(2L)和饱和的氯化钠溶液(2L)洗涤。将二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，过滤。让二氯甲烷溶液通过1.5kg的快速色谱硅胶60(230-400目)进行吸滤。再用二氯甲烷对硅胶垫进行洗脱。将二氯甲烷溶液合并，然后用Norite进行处理，用硅藻土垫进行过滤，减压下蒸发后，得到91.3g的纯的产物13(82％)。
(b)3-四氢吡喃基氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(46)的制备：
氩气氛下于0℃往7α-甲基雌酮(13)(8.18g，28.8mmol)和DHP(4.0mL，43.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合液中加入催化量的对甲苯磺酸，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色的固体。通过快速色谱法(5％；10％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体的醚46(10.12g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(d，J＝7.0Hz，3，CH3)，0.90(s，3，CH3)，5，39(m，1)，6.78(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.85(dd，J＝2.5，8.5Hz，1，ArH)，7.19(d，J＝8.5Hz，1，ArH).
(c)(E)-3-四氢吡喃基氧基-7α-甲基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-21-甲酸乙酯(47)的制备：
氩气氛下于40-45℃往化合物46(10.12g，27.46mmol)和膦酰乙酸三乙酯(28mL，141.1mmol)在乙醇(130mL)和THF(30ml)中的溶液中徐徐加入乙醇钠在乙醇中的21重量％溶液(52.3mL，140mmol)，将溶液加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，减压下浓缩。然后将混合物用水稀释，用乙醚提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色胶状物。通过色谱法(5％；10％乙酸乙酯/己烷)，得到白色泡沫状的酯47(11g，91％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(d，J＝7.0Hz，3，CH3)，0.87(s，3，CH3)，1.30(t，J＝7.1Hz，3Co2CH2CH 3)，2.89(m，2)，3.10(m，1)，3.60(m，1)，3.94(m，1)，4.17(q，J＝7.1Hz，2，Co2CH 2CH3)，5.40(m，1)，5.59(m，1)，6.77(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.86(dd，J＝2.5，8.7Hz，1，ArH)，7.21(d，J＝8.7Hz，1，ArH).
(d)(E)-3-四氢吡喃基氧基-7α-甲基-21-羟基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(47a)的制备：
氩气氛下于-78℃往酯47(11g，25mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(DIBAL)在庚烷中的1.0M溶液(60mL，60mmol)，将反应混合物温热至0℃，搅拌1.5小时。在0℃加入甲醇(5mL)和水，将溶液温热至室温，搅拌30分钟。将浑浊的溶液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体的烯丙基醇47a(9.63g，97％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(s，3，CH3)，0.85(d，J＝7.0Hz，3，CH3)，3.09(m，1)，3.60(m，1)，3.95(m，1)，4.15(m，2)，5.30(m，1)，5.39(m，1)，6.78(d，J＝2.2Hz，1，ArH)，6.85(dd，J＝2.2，8.4Hz，1，ArH)，7.22(d，J＝8.4Hz，1，ArH).
(e)(E)-3-四氢吡喃基氧基-7α-甲基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-甲酸乙酯(47b)的制备：
将33.4g酯47在450mL乙醇(含有25mL三乙胺)的溶液和2.0g载有5％钯的碳酸钙加入到1L烧瓶中，用Parr振荡器氢化18小时。用硅藻土垫滤去催化剂。再用乙醇对硅藻土垫进行洗脱。将乙醇溶液合并，真空下蒸干，得到33.5g(定量的)透明油状物47b。
实施例22
(E)-3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-(N，N-二乙基氨基)乙氢基〕-19 -去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯的柠檬酸盐(48)的制备
(a)(E)-3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(25)的制备：
氩气氛下于0℃往氢化钠(25.0g，625mmol)在DMF(50mL)的悬浮液中分批加入2-N，N-二乙基氨基氯乙烷盐酸盐(8.5g，49.4mmol)并搅拌至无氢气释出。将反应混合物温热至室温，加入烯丙基醇47a(6.5mL，16.5mmol)在DMF(30mL)中的溶液，搅拌10分钟。加入n-Bu4NI(0.7g，1.9mmol)，将反应混合物加热至70℃并保持2.5小时。室温下将水徐徐加入到反应混合物中，终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗的胶状的THP醚25(8.5g)。
室温下往THP醚(8.5g)在甲醇(80mL)中的溶液加入对甲苯磺酸(3.4g，18mmol)，搅拌10分钟。将反应混合物用水(150mL)稀释，减压下蒸去甲醇。将浑浊的混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。通过快速色谱法(5％甲醇/氯仿)得到白色固体的胺25(5.76g，二个步骤的收率为85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(s，3，CH3)，0.82(d，J＝7.0Hz，3，CH3)，1.08(t，J＝7.2Hz，6，N(CH2CH 3)2)，2.50(d，J＝16.5Hz，1)，2.68(t，J＝7.2Hz，4，N(CH 2CH3)2)，2.76(t，J＝6.3Hz，2)，3.05(dd，J＝5.5，16.5Hz，1)，3.59(m，2)，3.99(m，2)，5.21(m，1)，6.54(d，J＝2.7Hz，1，ArH)，6.62(dd，J＝2.7，8.3Hz，1，ArH)，7.15(d，J＝8.3Hz，1，ArH).
(b)(E)-3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯的柠檬酸盐(48)的制备：
室温下于氩气氛中往胺25(0.13g，0.32mmol)在10mL甲醇中的溶液中加入柠檬酸(0.61g，0.32mmol)并搅拌15分钟。减压下蒸去溶剂，用泵抽干过夜，定量地得到白色固体的柠檬酸盐48。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.83(d，J＝7.0Hz，3，CH3)，0.85(s，3，CH3)，1.31(t，J＝7.1Hz，6，N(CH2CH 3)2)，2.72(d，J＝15.4Hz，2)，2.82(d，J＝15.4Hz，2)，3.01(dd，J＝5.7，16.5Hz，1)，3.25(t，J＝7.2Hz，4，N(CH 2CH3)2)，3.73(m，2)，4.07(m，2)，5.24(m，1)，6.46(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.54(dd，J＝2.5，8.8Hz，1，ArH)，7.09(d，J＝8.8Hz，1，ArH).
实施例23
(E)-3-羟基-7α-甲基-21-{2′-〔2″-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕 乙氧基}-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(50)的制备
(a)(E)-3-四氢吡喃基氧基-7α-甲基-21-〔2′-(羟基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(49)的制备：
将烯丙基醇47a(1.0g，2.52mmol)、碳酸乙二醇酯(0.33g，3.78mmol)和三乙胺(0.26g，2.52mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物在120℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后进行快速层析(30％乙酸乙酯/己烷)。回收到白色固体的原料47a(0.6g)，观察到白色泡沫状的所需醇49(0.14g，根据回收到的原料计，收率32％)。
1H NMR(30OMHz，CDCl3)δ0.82(s，3，CH3)，0.85(d，J＝7.0Hz，3，CH3)，2.55(dd，J＝5.5，17.0Hz，1)，3.09(m，1)，5.25(m，1)，5.39(m，1)，6.77(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.85(dd，J＝2.5，8.7Hz，1，ArH)，7.21(d，J＝8.7Hz，1，ArH).
(b)(E)-3-羟基-7α-甲基-21-{2′-〔2″-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕乙氧基}-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(50)的制备：
用与前面就胺25所述的相同方法将醇49(0.13g，0.30mmol)和2-二甲基氨基氯乙烷盐酸盐(0.15g，1.0mmol)反应，然后脱去保护基，得到白色固体的胺50(0.11g，二个步骤的收率为85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80(s，3，CH3)，0.83(d，J＝7.0Hz，3，CH3)，2.34(s，6，N(CH 3)2)，3.05(dd，J＝6.2，16.4Hz，1)，3.62(m，6)，3.96(m，2)，5.22(m，1)，6.54(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.63(dd，J＝2.5，8.0Hz，1，ArH)，7.16(d，J＝8.0Hz，1，ArH).
实施例24
(E)-和(Z)-3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-(吡咯烷基)甲氧基〕- 19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(51)的制备
氩气氛下于0℃往氢化钠(1.0g，25mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液中分批加入2-吡咯烷基氯甲烷盐酸盐(1.29mL，7.56mmol)，搅拌至无氢气释出。将反应混合物温热至室温，加入烯丙基醇46(1.0g，2.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液，搅拌10分钟。加入n-Bu4NI(0.22g，0.6mmol)，将反应混合物在120℃加热过夜。室温下将水徐徐加入到反应混合物中，终止反应，然后用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黑色胶状物。将粗的混合物溶解在甲醇中，加入对甲苯磺酸，直至溶液成酸性。将反应混合物用水稀释，减压下蒸去甲醇。将浑浊的混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。通过快速色谱法(5％甲醇/氯仿)得到淡黄色固体的E和Z异构体混合物(4∶1)(0.26g，25％)。
产物51的E异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(s，3，CH3)，0.81(d，J＝7.0Hz，3，CH3)，2.46(s，6，N(CH 3)2)，3.08(m，2)，3.40(m，1)，3.52(m，1)，4.00(m，2)，5.22(m，1)，6.53(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.62(dd，J＝2.5，8.6Hz，1，ArH)，7.15(d，J＝8.6Hz，1，ArH).
产物51的Z异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76(s，3，CH3)，0.86(d，J＝7.0Hz，3，CH3)，2.45(s，6，N(CH 3)2)，3.59(m，1)，5.36(m，1)，6.53(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.63(dd，J＝2.5，9.0Hz，1，ArH)，7.14(d，J＝9.0Hz，1，ArH).
实施例25
(E)-3-羟基-7α-和7β-乙基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕 -19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(59)的制备
(a)雌-4-烯-3，17-二酮(53)的制备：
往19-去甲睾酮52(26.85g，97.85mmol)在乙酸(200mL)中的溶液中加入CrO3(7.4g，74mmol)在乙酸(150mL)中的溶液并在室温搅拌1小时。减压下将反应混合液浓缩至其最初体积的一半，然后倾入1M盐酸(500mL)中，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体的二酮53(25.3g，95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(s，3，CH3)，5.85(s，1).
(b)雌-4，6-二烯-3，17-二酮(54)的制备：
将二酮53(5.0g，18.36mmol)和氯醌(5.4g，22mmol)在无水乙醇(500mL)中的溶液在60-65℃搅拌2小时。将反应混合液在真空下浓缩，将残余物在二氯甲烷中研制。滤去固体，将滤液浓缩，得到褐色胶状物。通过色谱法(20℃乙酸乙酯/己烷)，得到粗的黄色固体的二酮54(2.3g，46％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94(s，3，CH3)，5.78(s，1)，6.25(m，2).
(c)7α-和7β-乙基-雌-4-烯-3，17-二酮的混合物(55)的制备：
在-30℃往CuI(Bu3P)4(15.7g，40mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入乙基溴化镁在THF中的1.0M溶液(40mL，40mmol)，搅拌20分钟。将反应混合物冷却至-78℃，加入二酮54(3.5g，12.94mmol)。将反应混合物温热至-30℃并保持30分钟，然后倾入饱和的氯化铵水溶液中。将混合物用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到固体。通过色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体的二酮55(1.5g，39％)。二酮55的主要7α-乙基异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7.0Hz，3，CH2CH 3)，0.93(s，3，CH3)，2.60(dd，J＝2.4，14.3Hz，1)，5.85(s，1).
(d)3-四氢吡喃基氧基-7α-和7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的混合物(56)的制备：
在烯酮55(0.35g，1.17mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入CuBr2(0.31g，1.4mmol)，在室温下搅拌过夜。加水至绿色消失，减压下除去乙腈。将残余物用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到胶状物。通过色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体的雌酮56(0.28g，80％)。
雌酮56的主要7α-乙基异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(s，3，CH3)，0.95(t，J＝7.3Hz，3，CH2CH 3)，6.59(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.65(dd，J＝2.5，8.4Hz，1，ArH)，7.13(d，J＝8.4Hz，1，ArH).
(e)(E)-3-四氢吡喃基氧基-7α-和7β-乙基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-21-甲酸乙酯的混合物(57)的制备：
用与前面就醚所述的相同方法，由雌酮56(0.28g，0.94mmol)和DHP(0.2mL，2.2mmol)制得粗的胶状的雌酮56的相应的THP醚(0.4g)。
用与前面就化合物47a所述的相同方法由粗的雌酮56的THP醚(0.4g)和膦酰乙酸三乙酯(1.12g，5.0mmol)制得固体的酯57(0.34g，二个步骤的收率为81％)。
酯57主要的7α-乙基异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(s，3，CH3)，0.93(t，J＝6.6Hz，3，CH2CH 3)，1.30(t，J＝7.1Hz，3，CO2CH2CH 3)，2.40(m，2)，2.88(m，3)，3.60(m，1)，3.95(m，1)，4.17(q，J＝7.1Hz，2，CO2CH 2CH3)，5.39(m，1)，5.59(m，1)，6.79(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.85(dd，J＝2.5，8.8Hz，1，ArH)，7.19(d，J＝8.8Hz，1，ArH).
(f)(E)-3-四氢吡喃基氧基-7α-和7β-乙基-21-羟基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯的混合物(58)的制备：
用与前面就化合物46所述的相同方法，由酯57(0.34g，0.76mmol)和DIBAL(2.0g，2.0mmol)制得白色固体的烯丙基醇58(0.28g，89％)。
烯丙基醇58的主要7α-异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(s，3，CH3)，0.93(t，J＝7.1Hz，3，CH2CH 3)，2.39(m，4)，2.85(m，3)，3.60(m，1)，3.95(m，1)，4.15(m，2)，5.30(m，1)，5.39(m，1)，6.79(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.85(dd，J＝2.5，8.7Hz，1，ArH)，7.21(d，J＝8.7Hz，1，ArH).
(g)(E)-3-羟基-7α-和7β-乙基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯的混合物(59)的制备：
用与前面就胺25所述的相同方法，将醇58(0.28g，0.68mmol)和2-二甲基氨基氯乙烷盐酸盐(0.3g，2.1mmol)反应，然后脱去保护基，得到固体的胺59的7α-乙基异构体和7β-乙基异构体的混合物(10∶1)(0.21g，二个步骤的收率为78％)。
胺59主要的7α-乙基异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(s，3，CH3)，0.84-1.02(m，4)，2.42(s，6，N(CH3)2)，3.61(m，2)，3.99(m，2)，5.19(m，1)，6.55(d，J＝2.6Hz，1，ArH)，6.62(dd，J＝2.6，8.5Hz，1，ArH)，7.12(d，J＝8.5Hz，1，ArH).
实施例26
(R)和(S)-3-羟基-20-甲基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧 基〕-19-孕甾-1，3，5(10)-三烯(68)的制备
(a)3-四氢吡喃基氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(60)的制备：
用与前面就化合物35所述的相同方法，由雌酮1(6.3g，23.3mmol)和DHP(3.0g，33mmol)制得白色固体的THP醚60(7.5g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(s，3，CH3)，2.89(m，2)，3.60(m.1)，3.92(m，1)，5.40(m，1)，6.81(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.86(dd，J＝2.5，8.5Hz，1，ArH)，7.20(d，J＝8.5Hz，1，ArH).
(b)(E，Z)-3-四氢吡喃基氧基-20-甲基-21-羟基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(62)的制备：
室温下于氩气氛中往(1-氰乙基)膦酸二乙酯(3.98g，20.81mmol)在THF中的溶液中加入叔丁醇钾在THF中的1.0M溶液(20mL，20mmol)，并搅拌1.0小时。加入雌酮1(3.0g，8.46mmol)在THF(10mL)中的溶液，将溶液加热至回流过夜。将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用40％乙酸乙酯/己烷提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色胶状的E和Z异构体的混合物。通过快速色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)，得到(Z)和(E)-20-氰基-3-四氢吡喃基氧基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(61)(0.83g，25％)。
氩气氛下于-78℃往腈61(0.83g，2.12mmol)在甲苯/TRF中的溶液中加入DIBAL在庚烷中的1.0M溶液(2.5mL，2.5mmol)，将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。加入甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)，将溶液搅拌40分钟。将浑浊的溶液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到胶状的相应的醛。氩气氛下于-78℃往粗的醛(0.85g)在THF中的溶液中加入DIBAL在庚烷中的1.0M溶液(3.0mL，3.0mmol)，将反应混合物温热至0℃并搅拌1小时。加入甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)，将溶液在室温搅拌20分钟。将浑浊的溶液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到固体的烯丙基醇62的E和Z混合物(0.45g，二个步骤的收率为53％)。
(c)(Z)-3-四氢吡喃基氧基-20-甲基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(63)和(E)-3-四氢吡喃基氧基-20-甲基-21-〔2′-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(64)的制备
用与前面就胺25所述的相同方法由醇62(0.45g，1.13mmol)和2-二甲基氨基氯乙烷盐酸盐(0.5g，3.5mmol)制得固体的胺63和64。通过快速色谱法(5％甲醇/氯仿)，得到作为主要产物的Z异构体63(0.34g，65％)和作为次要产物的所需的E异构体64(0.13g，25％)。
Z异构体63：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(s，3，CH3)，1.65(s，3，CH3)，2.30(s，6，N(CH3)2)，2.55(t，J＝6.0Hz，2)，2.85(m，2)，3.51(t，J＝6.0Hz，2)，3.60(m，1)，3.91(m，1)，3.98(d，J＝11.0Hz，1)，3.98(d，J＝11.0Hz，1)，4.20(d，J＝11.0Hz，1)，5.39(m，1)，6.79(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.85(dd，J＝2.5，8.4Hz，1，ArH)，7.19(d，J＝8.4Hz，1，ArH).
E异构体64：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(0.90(s，3，CH3)，1.79(s，3，CH3)，2.32(s，6，N(CH3)2)，2.57(t，J＝6.0Hz，2)，2.86(m，2)，3.49(m，2)，3.60(m，1)，3.59(m，1)，3.92(m，3)，5.39(m，1)，6.79(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.85(dd，J＝2.5，8.4Hz，1，ArH)，7.19(d，J＝8.4Hz，1，ArH).
(d)(Z)-3-羟基-20-甲基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(65)的制备
用与前面就胺25所述的相同方法由醚63(0.34g，0.73mmol)和对甲苯磺酸(0.15g，0.8mmol)制得白色固体的胺65(0.27g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(s，3，CH3)，1.64(s，3，CH3)，2.39(s，6，N(CH3)2)，2.67(t，J＝6.0Hz，2)，2.81(m，2)，3.58(t，J＝6.0Hz，2)，3.90(d，J＝11.0Hz，1)，4.19(d，J＝11.0Hz，1)，6.54(d，J＝2.5Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.5，8.2Hz，1，ArH)，7.11(d，J＝8.2Hz，1，ArH).
(e)(E)-3-羟基-20-甲基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(66)的制备
用与前面就胺25所述的相同方法由醚64(0.13g，0.28mmol)和对甲苯磺酸(0.06g，0.31mmol)制得白色固体的胺66(0.1g，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(s，3，CH3)，1.77(s，3，CH3)，2.39(s，6，N(CH3)2)，2.64(t，J＝5.7Hz，2)，2.82(m，2)，3.53(m，2)，)，3.86(d，J＝11.2Hz，1)，3.95(d，J＝11.2Hz，1)，6.54(d，J＝2.7Hz，1，ArH)，6.59(dd，J＝2.7，8.2Hz，1，ArH)，7.12(d，J＝8.2Hz，1，ArH).
(f)(17R，20S)-20-〔(4′-N，N-二甲基)-2′-氧杂丁基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇(67)的制备
将烯烃65(35mg，0.09mmol)在10％钯碳(10mg)的存在下于5mL乙醇中在室温和大气压下氢化过夜。滤去催化剂，用乙醇洗涤。真空下除去溶剂，得到白色固体。通过快速色谱法(5％甲醇/氯仿)，得到白色固体的胺67(30mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.68(s，3，CH3)，1.04(d，J＝6.6Hz，3，CH3)，2.37(s，6，N(CH3)2)，2.64(m，2)，2.79(m，2)，3.14(dd，J＝7.6，8.8Hz，1)，3.40(dd，J＝3.3，9.3Hz，1)，3.56(m，2)，6.54(d，J＝2.6Hz，1，ArH)，6.61(dd，J＝2.6，8.5Hz，1，ArH)，7.12(d，J 8.5Hz，1，ArH).
(g)(17R，20R)-20-〔(4′-N，N-二甲基)-2′-氧杂丁基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇(68)的制备
将烯烃66(25mg，0.065mmol)在10％钯碳(10mg)的存在下于5mL乙醇中在室温和大气压下氢化过夜。滤去催化剂，用乙醇洗涤。真空下除去溶剂，得到白色固体。通过色谱法(5％甲醇/氯仿)，得到白色固体的胺68(22mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.68(s，3，CH3)，0.94(d，J＝6.6Hz，3，CH3)，2.36(s，6，N(CH3)2)，2.62(m，2)，2.80(m，2)，3.21(dd，J＝7.8，9.0Hz，1)，3.55(m，3)，6.54(d，J2.6Hz，1，ArH)，6.60(dd，J＝2.6，8.5Hz，1，ArH)，7.12(d，J＝8.5Hz，1，ArH).
实施例27
3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕 甾-1，3，5(10)-三烯(69)的制备
将烯烃22(35mg，0.09mmol)在10％钯碳(10mg)的存在下于5mL乙醇中在室温和大气压下氢化过夜。滤去催化剂，用乙醇洗涤。真空下除去溶剂，得到白色固体。通过快速色谱法(5％甲醇/氯仿)，得到白色固体的胺69(30mg，86％)：m.p.162-165℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.62(s，3，CH3)，0.84(d，J＝7.1Hz，3，CH3)，2.32(s，6，N(CH3)2)，2.49(dd，J＝1.2，16.2Hz，1)，2.57(t，J＝5.8Hz，2)，3.04(m，1)，3.44(m，2)，3.56(t，J＝5.8Hz，2)，6.54(d，J＝2.7Hz，1，ArH)，6.62(dd，J＝2.7，8.0Hz，1，ArH)，7.16(d，J＝8.0Hz，1，ArH).C25H39No2的HRMS计算值(M+)：385.2981，实测值：385.2976.
实施例28
3-羟基-2-甲氧基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲 孕甾-1，3，5(10)-三烯(70)的制备
将烯烃23(50mg，0.125mmol)在10％钯碳(15mg)的存在下于5mL乙醇中在室温和大气压下氢化过夜。滤去催化剂，用乙醇洗涤。真空下除去溶剂，得到白色固体。通过快速色谱法(5％甲醇/氯仿)，得到白色固体的胺70(41mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.63(s，3，CH3)，2.31(s，6，N(CH3)2)，2.54(t，J＝5.8Hz，2)，2.77(m，2)，3.46(m，2)，3.55(m，2)3.85(s，3，OCH3)，6.63(s，1，ArH)，6.80(s，1，ArH)，C25H39No3的HRMS计算值(M+)：401.2930，实测值：401.2940.
实施例29
3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕 甾-1，3，5(10)-三烯(71)的制备
将烯烃25(1.01g，2.68mmol)在10％钯碳(380mg)的存在下于50mL乙醇中在室温和大气压下氢化过夜。滤去催化剂，用乙醇洗涤。真空下除去溶剂，得到白色固体。通过快速色谱法(10％甲醇/氯仿)，得到白色固体的胺71(0.90g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.62(s，3，CH3)，0.84(d，J＝7.1Hz，3，CH3)，1.09(t，J＝7.1Hz，6，N(CH2CH 3)，2.69(m，6)，3.02(m，1)3.47(m，2)，6.52(d，J＝2.7Hz，1ArH)，6.62(dd，J＝2.7，8.0Hz，1，ArH)，7.16(d，J＝8.0Hz，1，ArH).
实施例30
21-(2′-N，N-二甲基氨基乙氧基)-〔17(20)E〕-19-去甲孕甾-1，3， 5(10)，17(20)-四烯-3-O-氨基磺酸酯(72)的制备
在0℃往氯磺酰异氰酸酯(0.14mL，1.5mmol)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液中加入甲酸(0.3mL二氯甲烷溶液，5.0M，1.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。在0℃往21-(2′-N，N-二甲基氨基乙氧基)-〔17(20)E〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-3-醇(21)(0.111g，0.3mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(0.06g矿物油悬浮液，60％，1.5mmol)。将反应混合物搅拌1小时，加入氯磺酰异氰酸酯在甲酸中的溶液，继续搅拌2小时。在0℃往反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，终止反应，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水、饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压下蒸去溶剂，将残余物通过柱色谱法(硅胶，以氯仿/甲醇(10∶1至5∶1，v/v)为洗脱液)纯化，得到0.121g产物72(收率90％)：m.p.147-148℃。
1H NMR：δ7.30(d，1H，芳香族的)，7.13-7.00(m，2H，芳香族的)，5.30-5.18(m，1H，＝CH-CH2O-)，4.05-3.90(m，2H，＝CH-CH 2 O-)，3.53(t，2H，-OCH 2 CH2N-)，2.55(t，2H，-OCH2CH 2 N-)，2.30(s，6H，-N(CH3)2)，0.78(s，3H，18-CH3)；MS(DCI)：m/z 449(M++H).
实施例31
本发明的抗雌激素化合物75用图18中所述的各反应步骤和实施例32中所述的类似试剂和合成反应条件制得。
实施例32
本实施例描述了图19中所示的化合物80即化合物79的柠檬酸盐的合成。
(a)2-羟基-4-〔3′-四氢吡喃基氧基-7′α-甲基-19′-去甲孕甾-1′，3′，5′(10′)-三烯-21′-基氧基〕苯甲醛(76)的合成：
由相应的醇(1.20g，3.02mmol)和2，4-二羟基苯甲醛(0.417g，3.02mmol)制得无定形固体的醛76(1.01g，65％)。
1H NMRδ0.67(s，3H)，0.85(d，3H，J＝7.1Hz)，4.05(m，2H)，5.38(m，1H)，6.42(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，6.53(dd，1H，J＝8.7Hz，2.3Hz，ArH)，6.78(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.85(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz，ArH)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，9.72(s，1H).
(b)2-甲氧基-4-〔3′-四氢吡喃基氧基-7′α-甲基-19′-去甲孕甾-1′，3′，5′(10′)-三烯-21′-基氧基〕苯甲醛(77)的合成：
往醛76(1.01g，1.95mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入无水碳酸钾(690mg，5.0mmol)和碘甲烷(1.03g，7.25mmol)，将混合物在室温下连续搅拌2日。往反应混合物中加入水，终止反应，然后用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后通过色谱法(14％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无定形固体的苯甲醛77(780mg，75％)。
1H NMRδ0.67(s，3H)，0.85(d，3H，J＝6.2Hz)，3.90(s，3H)，4.05(m，2H)，5.38(m，1H)，6.42(d，1H，J＝2.2Hz，ArH)，6.53(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz，ArH)，6.78(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，6.85(dd，1H，J＝8.6Hz，2.5Hz，ArH)，7.21(d，1H，J＝8.6Hz)，7.43(d，1H，J＝8.6Hz)，10.29(s，1H).
(c)2-甲氧基-4-〔3′-羟基-7′α-甲基-19′-去甲孕甾-1′，3′，5′(10′)-三烯-21′-基氧基〕苯甲醛(78)的合成：
由醚77(770mg，1.45mmol)制得苯甲醛78；用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到晶状固体78(555mg，85％)：m.p.160-161℃。
1H NMRδ0.68(s，3H)，0.85(d，3H，J＝7.1Hz)，2.50(d，1H，J＝16.5Hz)，3.05(dd，1H，J＝16.5Hz，5.5Hz)，3.90(s，3H)，4.00-4.13(m，2H)，4.95(br，1H，OH)，6.43(d，1H，J＝2.1Hz，ArH)，6.53(dd，1H，J＝8.4Hz，2.1Hz，ArH)，6.55(d，1H，J＝2.7Hz，ArH)，6.63(1H，J＝8.7Hz，2.7Hz，ArH)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.82(d，1H，J＝8.7Hz，ArH)，10.28(s，1H).
(d)3-羟基-7α-甲基-21-〔3′-甲氧基-4′-(哌啶基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(79)的合成：
由苯甲醛78(550mg，1.23mmol)和哌啶(136mg，1.60mmol)制得胺79；用甲醇重结晶，得到晶状固体79(560mg，88％)：m.p.200-202℃。
1H NMRδ0.67(s，3H)，0.85(d，3H，J＝7.0Hz)，2.50(br，4H)，3.04(dd，1H，J＝16.6Hz，5.5Hz)，3.53(s，2H)，3.74(s，3H)，3.90-4.02(m，2H)，6.40-6.55(m，4H，ArH)，7.12(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，7.22(d，1H，J＝8.8Hz，ArH).
(e)3-羟基-7α-甲基-21-〔3′-甲氧基-4′-(哌啶基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(80)柠檬酸盐的制备：
室温下于氩气氛中往胺79(517mg，1.0mmol)在15mL甲醇的溶液中加入柠檬酸(192mg，1.0mmol)，将反应混合物搅拌10分钟。减压下蒸去溶剂，真空干燥，定量地得到无定形固体的柠檬酸盐80。
1H NMRδ0.68(s，3H)，0.82(d，3H，J＝7.1Hz)，2.45(d，1H，J＝16.5Hz)，2.73(d，2H，J＝15.4Hz)，2.83(d，2H，J＝15.4Hz)，3.00(dd，1H，J＝16.5Hz，5.5Hz)，3.86(s，3H)，3.98-4.12(m，2H)，4.18(s，2H)，6.47(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，6.52-6.62(m，3H，ArH)，7.07(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，7.33(d，1H，J＝8.2Hz，ArH).
实施例33-36
本实施例描述了图20所示的化合物81-84的合成，具体如下：
化合物81-84用与前面的实施例就由化合物78制备化合物79所述的类似方法制得。简言之，这些化合物的合成和表征如下：
4-〔3′-羟基-7′α-甲基-19′-去甲孕甾-1′，3′，5′(10′)-三烯-21′-基氧基〕-3-甲氧基苯甲醛(78a)：由相应的醇(在17β位的2-羟乙基取代基)和香兰醛(382mg，2.51mmol)制得晶状固体的醚78a(785mg，66％)。重结晶，得到纯的78a：m.p.163-164℃。
1H NMRδ0.67(s，3H)，0.84(d，3H，J＝7.0Hz)，2.50(d，1H，J＝16.5Hz)，3.05(dd，1H，J＝16.5Hz，5.5Hz)，3.93(s，3H)，4.06-4.20(m，2H)，5.12(br，1H，OH)，6.55(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，6.63(dd，1H，J＝8.4Hz，2.5Hz，ArH)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz，ArH)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.42-7.48(m，2H)，9.85(s，1H)；MS(DCI)449(M+H).C29H36O4的HRMS计算值(M+H)+：449.2692，实测值：449.2689.(M+NH4)+计算值：466.2957，实测值：466.2976.
3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(4″-甲基哌嗪基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(81)：由苯甲醛78a(50mg，0.112mmol)和1-甲基哌嗪(0.018mL，0.16mmol)制得胺81。用甲醇重结晶，得到晶状固体81(22mg，37％)：m.p.214-215℃。
1H NMRδ0.66(s，3H)，0.84(d，3H，J＝7.0Hz)，2.29(s，3H)，2.45-2.56(m，9H)，3.05(dd，1H，J＝17.0Hz，6.0Hz)，3.45(s，2H)，3.85(s，3H)，3.95-4.08(m，2H)，6.52(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，6.60(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz，ArH)，6.80(s，2H，ArH)，6.89(s，1H，ArH)，7.16(d，1H，J＝8.6Hz，ArH).
3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(吡咯烷基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(82)：由苯甲醛78a(600mg，1.34mmol)和吡咯烷(0.15mL，1.8mmol)制得胺82。用甲醇重结晶，得到晶状固体82(450mg，67％)：m.p.192-193℃。
1H NMRδ0.65(s，3H)，0.84(d，3H，J＝7.1Hz)，2.45(d，1H，J＝16.5Hz)，2.57(m，4H)，3.02(dd，1H，J＝16.5Hz，6.0Hz)，3.58(s，2H)，3.77(s，3H)，3.92-4.06(m，2H)，6.47(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，6.52(dd，1H，J＝8.4Hz，2.6Hz，ArH)，6.77-6.83(m，2H，ArH)，6.90(d，1H，J＝1.6Hz，ArH)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz，ArH).
3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(N，N-二甲基氨基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(83)：由苯甲醛78(60mg，0.134mmol)和二甲胺(0.08mL，0.16mmol)制得胺83。用甲醇重结晶，得到晶状固体83(40mg，62％)：m.p.186-187℃。
1H NMRδ0.65(s，3H)，0.84(d，3H，J＝7.0Hz)，2.26(s，6H，N(CH 3)2)，2.46(d，1H，J＝16.5Hz)，3.02(dd，1H，J＝16.5Hz，6.0Hz)，3.40(s，2H)，3.80(s，3H)，3.93-4.08(m，2H)，6.49(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，6.56(dd，1H，J＝8.4Hz，2.6Hz，ArH)，6.80(s，2H，ArH)，6.89(s，1H，ArH)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz，ArH).
3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(N，N-二乙基氨基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(84)：氩气氛下往甲氧基苯甲醛类似物78a(0.500g，1.12mmol)和二乙胺(155μL，1.5mmol)在无水1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.403g，1.9mmol)。将浑浊的溶液在室温搅拌18小时。往浑浊的混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取液用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸干。用甲醇将残余物结晶，得到350mg产物84(收率62％)：m.p.123-124℃。
1H NMRδ0.65(s，3H)，0.84(d，3H，J＝7.0Hz)，1.07(t，6H，J＝7.1Hz)，2.46(d，1H，J＝16Hz)，2.57(q，4H，J＝7.1Hz)，3.02(dd，1H，J＝16.5Hz)，3.55(s，3H)，3.81(s，3H)，3.92-4.08(m，2H)，6.48(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，6.56(dd，1H，J＝8.4Hz)，6.7-7.12(m，6H).
实施例37
本实施例描述了图21所示的由游离碱类似物84制备柠檬酸盐85：
3-羟基-7α-甲基-21-〔3′-甲氧基-4′-(N，N-二乙基氨基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯的柠檬酸盐(85)：氩气氛下往胺84(100mg，0.198mmol)在1mL热乙醇中的溶液中加入柠檬酸(38mg，0.188mmol)，然后将反应混合物搅拌10分钟。冷却后滤取白色晶状固体，干燥，得到120mmg产物85(收率87％)：m.p.166℃：(分解)。
1H NMR(CD3OD)δ0.69(s，3H)，0.82(d，3H，J＝7.0Hz)，1.36(t，6H，J＝7.2Hz)，2.46(d，1H，J＝16.5Hz)，2.77(q，4H，J＝7.2Hz)，3.86(s，3H)，4.24(s，2H)，6.40-6.60(m，2H，ArH)，6.98-7.16(m，4H，ArH).
实施例38
如图22所示合成了化合物90。
(E)-3-四氢吡喃基氧基-7α-甲基-21-羟基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(86)的制备：在-78℃往33.5g化合物47b在500mL THF中的溶液中加入二异丁基氢化铝在庚烷中的溶液(1.0M，185mL)。将溶液温热至0℃，在该温度搅拌0.5小时。在0℃加入甲醇(15mL)和水(15mL)，将溶液温热至室温并搅拌0.5小时。将浑浊的悬浮液倾入1.4L水中，用乙酸乙酯提取(3×300mL)。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得到29.31g白色固体86(97％)。其余反应步骤、试剂和反应条件与前面的实施例31-37中的类似。
实施例39
本实施如图23所示，合成了化合物92。
(a)3-羟基-7α-甲基-21-(2′-N，N-二乙基氨基乙氧基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(91)的合成：
将烯烃25(18.88mg，45.94mmol)在10％钯碳(7g)的存在下于300mL乙醇中在室温和大气压下氢化过夜。滤去催化剂，用乙醇洗涤。真空下除去溶剂。将残余物用异丙醚重结晶，得到晶状固体的胺91(16.13g，85％)：m.p.106-107℃。
1H NMRδ0.62(s，3H)，0.84(d，3H，J＝7.1Hz)，1.09(t，6H，N(CH2CH3)2，J＝7.2Hz)，2.48(d，1H，J＝16.5Hz)，2.68(q，4H，N(CH 2CH3)2，J＝7.2Hz)，2.74(t，2H，J＝6.3Hz)，3.03(dd，1H，J＝16.5Hz，6.1Hz)，3.36-3.54(m，2H)，3.57(t，2H，J＝6.3Hz)，6.54(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，6.62(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz，ArH)，7.16(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)；MS(DCI)414(M+H).
(b)3-羟基-7α-甲基-21-(2′-N，N-二乙基氨基乙氧基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯的柠檬酸盐(92)的合成：
室温下于氩气氛中往胺91(0.85g，2.06mmol)在40mL甲醇中的溶液中加入柠檬酸(0.395g，2.06mmol)并搅拌15分钟。减压下蒸去溶剂，真空干燥，定量地得到无定形固体的柠檬酸盐92。用乙醇重结晶，得到分析用试样：m.p.106-107℃(分解)。
1H NMR(CD3OD)δ0.65(s，3H)，0.82(d，3H，J＝7.0Hz)，1.31(t，6H，N(CH2CH 3)2，J＝7.3Hz)，2.43(d，1H，J＝16.6Hz)，2.67(d，2H，J＝15.4Hz)，2.82(d，2H，J＝15.4Hz)，2.99(dd，1H，J＝16.6Hz，5.0Hz)，3.26(q，4H，N(CH 2CH3)2，J＝7.3Hz)，3.31-3.35(m，2H)，3.50(m，2H)，3.73(m，2H)，6.46(d，1H，J＝2.2Hz，ArH)，6.53(dd，1H，J＝8.7Hz，2.2Hz，ArH)，7.16(d，1H，J＝8.7Hz，ArH)；MS(DCI)414(M+H).
实施例40
用人Ishikawa细胞生物测定试验化合物的雌激素活性和抗雌激素活性
A.方法：
人Ishikawa细胞对雌激素非常敏感，具有雌激素活性的化合物能诱导这些细胞中水平低至10-12M的碱性磷酸酶(AlkP)。因此，任何目标化合物的雌激素活性可通过对由该化合物诱导的AlkP活性进行定量而测定。
试剂：人Ishikawa细胞由Erlio Gurpide博士(Mount Sinai School of Medicine，N.Y.)提供。Eagle氏最低必需培养基(MEM)、胎牛血清(FCS)和磷酸对硝基苯酯购自Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)。
细胞培养：人Ishikawa细胞用常规方法保持在含有10％FCS并补充了2mM谷氨酰胺和1mM丙酮酸钠的MEM中。将细胞以1.5×106细胞/75cm2的密度接种并每周继代移种2次。在实验开始的24小时之前，将接近汇合成片(near-confluent)的细胞培养物中的培养基换成无酚红的含有5％FCS和上面列出的补充剂的MEM，所述FCS已用涂有葡聚糖的炭除去了内源性雌激素。
药物处理：在实验日，用0.25％胰蛋白酶收集细胞并将其移入内有无酚红的MEM的96孔的平底微量滴定板中，每孔中的细胞密度为1.5×104。将试验化合物以10-2M的浓度溶解在DMSO中，用无酚红的MEM进行适当稀释(使最终的DMSO浓度为0.1％)。将稀释过的试验化合物单独地或与10-9M雌二醇一起加入到培养孔中。各试验包括空白对照(仅载体)和阳性对照(10-9M)培养孔。各培养孔中的培养基的最终体积为200μL。加入所有物质后，将细胞在37℃和含有5％Co2的湿空气中培养72小时。72小时的培养期结束时，进行AlkP测定。
AlkP测定：测定方法是，将微量滴定板倒置，有力地挥动手腕，除去生长培养基。将滴定板轻轻地浸渍在27cm×10cm×9.5cm塑料容器内的2升PBS(0.15M氯化钠，10mM磷酸钠，pH7.4)中并打旋进行漂洗。从容器中取出滴定板，使残余的盐水留在各孔中，将洗涤步骤重复一次。然后，抖去滴定板中的缓冲盐水，将滴定板倒置，用纸巾轻轻地吸干。然后将滴定板放置在冰上，往各孔中加入50μL冰冷的含有磷酸对硝基苯酯(5mM)、MgCl2(0.24mM)和二乙醇胺(1M，pH9.8)的溶液。然后将滴定板温热至室温，让由对硝基苯酚产生的黄色变深。用酶联免疫吸附测定(ELISA)板读出器在405nm定时监测滴定板，直至最大刺激的细胞在405nm的吸光度为1.2。试验化合物的雌激素活性用10-9M雌二醇刺激活性(此时，在405nm的吸光度为1.2＝100％刺激)标准化，计算试验化合物对AlkP活性的刺激百分比(即，在405nm的吸光度)。试验化合物的抗雌激素活性的定义为，试验化合物对10-9M雌二醇刺激的AlkP活性的抑制百分比。
B.结果：
就本发明的代表性的抗雌激素化合物的上述体外抗雌激素活性和雌激素活性进行了评价。所得结果见下面的表1。在表1中还列出了他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、DP-TAT-59、TAT-59和ICI 164384的结果。
表1
化合物No. 浓度   雌激素活性   抗雌激素活性
  实验1  实验2  实验3   实验1  实验2  实验3
  6   10nM   3   0
  100nM   1   4
  1μM   10   19
  7   10nM   15   19
  100nM   0   5
  1μM   0   64
化合物No. 浓度   雌激素活性   抗雌激素活性
  实验1  实验2  实验3   实验1   实验2   实验3
  8   10nM   15   12
  100nM   10   31
  1μM   5   57
  9   10nM   6   18
  100nM   16   25
  1μM   13   58
  10   10nM   4   0
  100nM   14   0
  1μM   4   49
  11   10nM   32   0
  100nM   27   17
  1μM   23   38
12   10nM   3   0
  100nM   6   2
  1μM   12   24
  10μM   0   100
  21   1nM   0   0   9   7
  10nM   0   0   0   38   22   23
  100nM   0   0   1   40   28   30
  1μM   0   0   0   63   68   55
  10μM   0   0   100   100
  22   10nM   0   0
  100nM   0   76
  1μM   0   100
  23   10nM   1   4
  100nM   1   15
  1μM   0   30
  24   10nM   0   10
  100nM   0   3
  1μM   0   51
化合物No. 浓度   雌激素活性   抗雌激素活性
  实验1  实验2  实验3   实验1   实验2   实验3
  25   10nM   0   0   2   0
  100nM   0   0   39   50
  250nM   0   70
  500nM   0   87
  1μM   0   0   100   100
  27   10nM   0   1   0   35   0   1
  100nM   0   4   0   65   0   17
  1μM   0   0   0   95   56   81
32   1nM   0   14
  10nM   0   9
  100nM   2.5   9
  1μM   1   56
  35   10nM   2   0
  100nM   1   0
  1μM   0   48
  36   10nM   3   0
  100nM   5   0
  1μM   20   0   45   56
  48   10nM   0   0
  100nM   0   66
  1μM   0   100
50   10nM   0   0   30   33
  100nM   0   0   100   68
  1μM   0   0   100   100
  5μM   0   0   100   100
  51   10nM   0   5
  100nM   0   46
  1μM   0   100
  5μM   0   100
  10μM   0   100
化合物No. 浓度   雌激素活性   抗雌激素活性
  实验1  实验2  实验3   实验1   实验2  实验3
59   10nM   0   24
  100nM   0   47
  500nμM   0   76
  1μM   0   100
  65   10nM   0   29
  100nM   0   14
  1μM   0   49
  66   10nM   0   30   7
  100nM   0   0   21   7
  1μM   0   0   78   81
  2μM   0   89
  5μM   0   100
67   10nM   11   0
  100nM   25   0
  500nμM   7   48
  1μM   7   67
68   10nM   6   0
  100nM   16   0
  500nμM   3   31
  1μM   6   59
70   1nM   0   10
  10nM   0   18
  100nM   0   3
  1μM   9   32
71   1nM   0   1
  10nM   0   9
  100nM   0   79
  1μM   0   100
化合物No. 浓度   雌激素活性   抗雌激素活性
  实验1  实验2  实验3   实验1  实验2  实验3
  72   10nM   40   0
  100nM   62   0
  1μM   40   54
  79   10nM   0   0
  100nM   0   55
  1μM   0   100
83   1nM   0   3
  10nM   0   40
  100nM   0   100
  1μM   0   100
84   1nM   0   23
  10nM   0   64
  100nM   0   100
  1μM   0   100
85   1nM   0   41
  10nM   0   70
  100nM   0   100
  1μM   0   100
91   1nM   0   1
  10nM   0   9
  100nM   0   79
  1μM   0   100
92   1nM   0   0
  10nM   0   2
  100nM   0   91
  1μM   0   100
  96   10nM   0   0
  100nM   7   0
  1μM   8   42
化合物No. 浓度   雌激素活性   抗雌激素活性
  实验1  实验2  实验3   实验1  实验2  实验3
102   1nM   0   0
  10nM   0   2
  100nM   0   48
  1μM   0   100
103   1nM   0   0
  10nM   0   0
  100nM   0   66
  1μM   0   100
  104   1nM   0   0
  10nM   0   0
  100nM   0   16
  1μM   0   100
  10μM   0   100
  105   10nM   1   5
  100nM   3   73
  1μM   0   100
  他莫昔芬   10nM   15   0
  100nM   23   0
  1μM   15   31
4-羟基他莫昔芬   10nM   7   31
  100nM   9   85
  1μM   10   90
实施例41
子宫营养和抗子宫营养的测定
测定方法：用体重40-50g的雌性Sprague Dawley大鼠(由SimmonsenLaboratories(Gilroy，CA)得到)进行实验。为开始实验，将大鼠称重并随机分成5只一组。在子宫营养测定中，将各种剂量的试验化合物的无菌盐水溶液(皮下注射为0.1mL，经口管饲为1.0mL)给予大鼠，每日1次。用相同的方法进行抗子宫营养测定，但还将0.5μg苯甲酸雌二醇(由Sigma Chemical Co.(St.Loius，MO)得到)在载体中的悬浮液经口给予各试验大鼠。各实验包括二个对照组，一个组仅给予载体，另一个则仅给予苯甲酸雌二醇。
处理进行3日。在第4日，将大鼠称重，然后处死。立即取出大鼠的子宫，除去脂肪，然后称重。
将仅给予试验化合物的组的子宫重量与载体对照组的子宫重量进行比较，由此求出雌激素活性。将给予试验化合物和雌二醇的组的子宫重量与雌二醇对照组的子宫重量进行比较，由此求出抗雌激素活性。
表2
抗雌激素药的抗子宫营养活性
  化合物   途径   剂量(mg/kg)   子宫营养活性(％)   抗子宫营养活性(％)
  21   口服   0.02   1
  口服   0.2   0
  口服   2.0   0
  21的柠檬酸盐   皮下   0.02   60
  皮下   2   60
  口服   0.02   58
  口服   2   91
72   皮下   0.02   47
  皮下   2   70
  口服   0.02   37
  口服   2   25
  85   口服   50   -3.5   102.9
  口服   5   -2.9   95.2
  口服   0.5   4.2   87.8
  口服   0.05   -3.5   61.2
  口服   0.005   -11.5   26.9
  92   口服   50   18.7   85.2
  口服   5   6.8   87.6
  口服   0.5   -0.5   61.2
  口服   0.05   3.2   24.5
  口服   0.005   -10.7   -6.8
  化合物   途径   剂量(mg/kg)   子宫营养活性(％)   抗子宫营养活性(％)
  ICI164，384   皮下   0.02   100
  皮下   2   100
  口服   0.02   72
  口服   2   45
实施例42
组织选择性的评价
将化合物85和92与他莫昔芬和雷洛昔芬的组织特异性雌激素活性进行比较。用购自SLC株式会社(日本静冈县)并用TD89222喂养的Sprague-Dawley大鼠(7周龄)进行实验。购买2周后，在轻度乙醚麻醉的情况下切除大鼠的卵巢或进行假手术。卵巢切除术1周后，将大鼠随机地9只一组分成21组(第0日)，用选定的药物从第0日至第28日进行口服处理。在最后一次给药后的那日，将大鼠处死，收集它们的股骨、子宫、血和尿。
将分离的右股骨称重，用阿基米德定律求出它们的体积。将股骨在110℃处理5日之后，求出其干重，在900℃处理5小时之后称出其灰重。将股骨重量除以体积，算出总的骨密度，将灰重除以干重，算出矿物质含量。
用纽约Norland生产的外周定量计算机体层摄影装置XCT-906A测定左股骨的小梁密度和极强度。对远离股骨生长板的3mm至5.5mm的断面进行了分析
用加利福尼亚州Metra Biosystems Inc.生产的Pyrilinks测定尿样中吡啶交联(pyridinium cross-links)水平并通过肌酸酐水平进行调整。
用大阪和光株式会社生产的ALP-HA分析血清碱性磷酸酶水平。用大阪和光纯化学株式会社生产的HDL-CIL/PM和东京第一纯化学株式会社生产的Cholestest LDL测定血清胆固醇水平。
结果：
所有化合物均阻止了被切除了卵巢的大鼠的小梁骨密度的损失(图1)。4周处理后，与作了假手术的大鼠相比，切除了卵巢的大鼠的小梁骨密度显著减少(p＜0.01)，化合物92、他莫昔芬或雷洛昔芬处理过的大鼠的小梁骨密度明显高于切除了卵巢的大鼠(p＜0.05)。4周处理后，抗雌激素药处理过的大鼠中的作为骨吸收标记的尿吡啶交联水平明显地比切除了卵巢的大鼠的低，这提示，化合物的雌激素活性对溶骨过程(osteolysis)有抑制作用(图2)。化合物92处理过的大鼠的血清的总碱性磷酸酶水平和来源于骨的碱性磷酸酶水平均明显地比对照组的大鼠的高(图3)。
使用本文公开并要求保护的类似结构的化合物预期可得到类似的结果。
实施例43
对MCF-7人乳腺肿瘤异种移植物及其耐他莫昔芬的细胞系的体内抗肿瘤试验
化合物85和92对耐他莫昔芬的人乳腺癌的抗肿瘤活性评价如下。
将化合物85、92、他莫昔芬和雷洛昔芬悬浮在0.5％羟丙基甲基纤维素溶液中。将法斯洛迪(faslodex)溶解在花生油中。使用MCF-7人乳腺癌细胞及其耐他莫昔芬的亚系(即FST-1细胞)。将肿瘤的8mm3片断皮下接种至雌性BALB/c(nu/nu)小鼠(Japan Clea Inc.提供)的右肋腹中。用含有500μg雌二醇/粒的药丸补充雌激素。当肿瘤的直径达到6-7mm(接种后2-3周)时，给小鼠每日口服化合物85(有些10mg/kg/日，有些30mg/kg/日)、化合物92(剂量为1mg/kg/日、5mg/kg/日、25mg/kg/日和1mg/kg/日)、他莫昔芬(10mg/kg/日)或雷洛昔芬(50mg/kg/日)一次，持续3-4周，或者每周皮下注射法斯洛迪一次(5mg/小鼠/周)，持续3周。触诊后用二个正交直径记录肿瘤的大小。
结果：
对于MCF-7肿瘤，所有化合物均显示明显的生长抑制活性。10mg/kg/日的化合物85和25mg/kg/日的化合物92显示了最强的生长抑制活性，然后是5mg/小鼠的法斯洛迪、10mg/kg/日的他莫昔芬和50mg/kg/日的雷洛昔芬。
对于FST-1肿瘤，未观察到他莫昔芬的生长抑制活性，表明FST-1保持其对他莫昔芬的耐药性。10mg/kg/日的化合物85和25mg/kg/日的化合物92对FST肿瘤具有明显的生长抑制活性。实际上，化合物92能完全抑制肿瘤生长。在该体系中，50mg/kg/日的雷洛昔芬未显示出生长抑制活性，而法斯洛迪的活性则小于化合物85。
实施例44
对本发明化合物治疗机能异常性子宫出血妇女的效果的评价
选择至少5名妇女进行临床研究。这些妇女患有机能异常性子宫出血症。由于这些症状的特应性和主观性，研究中设立了一个安慰剂对照组，即，将妇女分成二组，给一组妇女服用本发明的化合物(如化合物85或92)，给另一组妇女服用安慰剂。在研究开始之前，对患者的机能异常性子宫出血的性质(失血、计时等)进行评价。评价还包括通过组织学评估进行子宫活组织切片检查的“雌激素评分”以及子宫内膜厚度的超声波、放射成象、NMR或CAT扫描评价。试验组的妇女每日口服30-600mg药物。持续治疗3-12个月。对二个组的机能异常性子宫出血的状况作准确的记录，并在研究结束时比较它们的结果。对二个组的各成员之间的结果进行了比较，还就各患者的结果与各患者在研究开始之前诉说的症状进行了比较。本发明化合物的效用由它们对患者的机能异常性子宫出血的治疗效果得到证实。
实施例45
对本发明化合物抑制绝经后妇女的雌激素依赖性CNS障碍的效果的评价
选择5-50名妇女进行临床研究。这些妇女已绝经，即，在研究开始之前已停止月经6-12个月，且总体健康状况良好，但患有CNS障碍，即，焦虑、压抑、情绪波动、紧张、易怒、缺乏动力、记忆丧失或认知障碍。由于这些障碍的特应性和主观性，研究中设立了一个安慰剂对照组，即，将妇女分成二组，给一组妇女服用本发明的化合物(如化合物85或92)，给另一组妇女服用安慰剂。试验组的妇女每日口服30-600mg药物。持续治疗3-12个月。对二个组的CNS障碍的发病次数和严重程度作准确的记录，并在研究结束时比较它们的结果。本发明化合物的效用由它们对CNS障碍患者的可用本方法评价的治疗效果得到证实。
实施例46
对本发明化合物抑制绝经后妇女的雌激素依赖性皮肤和阴道萎缩的效果的评 价
对皮肤萎缩的抑制：选择3-20名绝经后的健康状况良好的妇女进行临床研究。选择这些妇女时，还依据她们皮肤迅速萎缩的若干迹象，如面部皱纹或鱼尾纹数目迅速增加、皮肤色素淀积的迅速变化(即，“老年斑”)或患者对皮肤迅速老化的其他陈述。由于皮肤萎缩可能是其他因素(如太阳的UV伤害或其他环境伤害)所引起，因此，将受到这些因素影响的患者排除在外。
研究的第一个内容是定性的和主观的，即，评价患者外观的改善。这样的评价需要一个最初的基准点，以便以后进行评价。一些最初的基准点可能是以下形式：一批标准化的问题(如患者如何看待其自己的外观)、患者的照片或患者自我想象的心理特征。研究的第二个内容是定量的，包括羟基脯氨酸的尿排泄、皮肤的水分含量、皮肤中的葡糖胺基葡多糖及皮肤弹性和柔韧性变化的测定。这些因素的测定方法可参见“The Menopause″，R.J.Beard编，UniversityPress出版，第7章(1977)和”Methods in Skin Research″，D.Skerrow和C.J.Skerrow编，John Wiley & Sons Ltd.出版，第22章，“皮脂脂质的分析”，第587-608页(1985)以及这二篇文献中引用的参考文献。此外，得到这些定量因素的最初基准点。
对经过上述选择并作了最初评价的妇女进行临床试验，让她们一次或分多次口服40-400mg本发明的活性化合物。或者，对这些患者皮肤中最受到萎缩影响的区域局部涂敷本发明的活性化合物。后一试验方案包括使用合适的含有5-50重量％的本发明活性化合物的制剂，将该制剂每日一次或二次涂敷在受影响的区域。二种临床试验均持续2-12个月。然后，以合适的时间间隔作定量和定性评价。
阳性结果是，患者外观总体定性指数的改善和/或定量参数(如表示胶原蛋白更新和合成增加的羟基脯氨酸的尿排泄的增加、水分含量的增加、葡糖胺基葡多糖及皮肤弹性或柔韧性)的改善。
阴道萎缩的抑制：选择3-20名患有与绝经相关的阴道萎缩的妇女。这些妇女总体健康状况良好。由于该功能障碍的性质是非常特应的和主观的，治疗效果的评价必然具有主观性。这些患者被要求每日记日记，日记的内容包括阴道发痒和脱屑、性交舒适度。对这些妇女进行与上面就皮肤萎缩所述的类似的临床试验。特别要强调的是使用含有5-25％本发明活性化合物的阴道用栓剂
阳性结果是，性交舒适度的改善和/或阴道发痒或脱屑的减少。
实施例47
对本发明化合物抑制雌激素依赖性肺动脉高压病的效果的评价
选择5-50名妇女进行临床研究。这些妇女患有肺动脉高压病。由于这些症状的特应性和主观性，研究中设立了一个安慰剂对照组，即，将妇女分成二组，给一组妇女服用本发明的化合物(如化合物85或92)，给另一组妇女服用安慰剂。试验组的妇女每日口服30-600mg药物。该治疗持续治疗3-12个月。对二个组的症状发生次数和症状的严重程度作准确的记录，并在研究结束时比较它们的结果。对二个组的成员之间的结果进行了比较，还就各患者的结果与各患者在研究开始之前诉说的症状进行了比较。本发明化合物的效用由它们对患者的用本方法评价的的预期的阳性效果得到证实。

Claims (24)

1.一种下式(III)化合物或其药学上可接受的盐或酯；
Figure A2007101286990002C1
其中：
m是0至6的整数；
r2是可任选的双键；
当r2存在时，R1为CR11R12，其中，R11和R12是氢或低级烷基，当r2不存在时，R1是氢、烷基或卤素；
R2选自氢、羟基、烷基、链烯基、芳基、烷芳基、-ONO2、-OR13和-SR13，其中，R13为烷基、酰基或芳基；
R3选自氢、羟基、烷基、链烯基、芳基、烷芳基、氰基、-OR13和-SR13，其中，R13为烷基、酰基或芳基；
R4是氢或低级烷基；
R5选自氢、低级烷氧基、卤素、氰基、-CH2CH＝CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R14和R15可相同或不同，表示氢或烷基，或者一起形成一个可任意地含有另外的氮原子的5或6元环烷基；
R6选自氢、烷基、酰基、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-SO2NH2；
R7选自氢、卤素、硝基、-CHO、-CH2CH＝CH2、-NR16R17和-CH2NR16R17，其中，R16和R17可相同或不同，表示氢、烷基或乙酰基；
R8选自氢、羟基、-OR18和-SR18，其中，R18是低级烷基、低级酰基或芳基；R22是氢或烷基；
R21是-(R31)n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30，其中，R31、R32、R33和R34表示亚烷基或亚烯基，Z3和Z4独立地为氧或硫，L是亚芳基、-C(O)-、O、S或-NR35-，其中，R35是氢或低级烷基，J是N或CH，n3和n4是0或1，但当Y与氧、硫或氮原子结合时必须是1，n4、n5、n6、n7、n8和n9独立地为0或1，R29和R30可相同或不同，独立地选自氢、低级烷基和卤代烷基，或者一起形成环取代基J′
Figure A2007101286990003C1
其中，Q是NR36、O或CH2，Q′是氧代或CH2，i是0或1，条件是，当J是CH时，R29和R30一起形成J′，且其中R21上的一个或多个碳原子任意地被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级卤代烷基所取代，条件是，当m为0和R21为-O(CH2)2N(CH3)2或-O(CH2)2N(CH2CH3)2时，则R22不是甲基；
R23是氢或低级烷基。
2.一种具有下式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure A2007101286990003C2
其中：
m是1至6的整数；
n是0或1；
p是0-6的整数；
r2是可任选的双键，当r2存在时，R1为CR11R12，其中，R11和R12是氢或低级烷基，当r2不存在时，R1是氢、烷基或卤素；
R2选自氢、羟基、烷基、链烯基、芳基、烷芳基、-ONO2、-OR13和-SR13，其中，R13是烷基、酰基或芳基；
R3选自氢、羟基、烷基、链烯基、芳基、烷芳基、氰基、-OR13和-SR13，其中，R13的定义同上；
R4是氢或低级烷基；
R5选自氢、低级烷氧基、卤素、氰基、-CH2CH＝CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R14和R15可相同或不同，表示氢或烷基，或者一起形成一个可任意地含有另外的氮原子的5或6元环烷基；
R6选自氢、烷基、酰基、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-SO2NH2；
R7选自氢、卤素、硝基、醛基、-CH2CH＝CH2、-NR16R17和-CH2NR16R17，其中，R16和R17可相同或不同，表示氢、烷基或乙酰基；
R8选自氢、羟基、-OR18和-SR18，其中，R18是低级烷基、低级酰基或芳基；
R10是甲基或乙基。
R23是氢或低级烷基；
R24和R25均是氢或均是彼此通过单个共价键结合的亚甲基；
R29和R30独立地表示氢、低级烷基或卤代低级烷基，或者连接成杂环烷基；
L是5或6元环结构，该环可以是芳香族的或非芳香族的，可任意地含有1-4个选自N、O和S及它们的组合的杂原子，并可任意地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、链烯基、烷氧基、卤化烷基、卤化链烯基和卤化烷氧基、羧基、羟基、氨基、烷基取代的氨基、硝基、氰基和卤素。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，具有式(IIIb)结构：
Figure A2007101286990004C1
式中，R29和R30是低级烷基或者连接成5或6元杂环，Q1、Q2、Q3和Q4独立地选自氢、羟基、羧基、烷氧基、烷基、卤素、氨基和烷基取代的氨基。
4.一种选自下组的化合物和其药学上可接受的盐：3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(二乙基氨基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-7α-甲基-21-〔3′-甲氧基-4′-(哌啶基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(4″-甲基哌嗪基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(吡咯烷基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(N，N-二甲基氨基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-7α-甲基-21-〔5′-(N，N-二乙基氨基甲基)-2′-吡啶氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-7α-甲基-21-〔4′-(2″-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-7α-甲基-21-〔4′-(2″-哌啶基乙氧基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-7α-甲基-21-〔4′-(2″-(N，N-二甲基氨基)乙氧基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯；3-羟基-7α-甲基-21-〔4′-(2″-哌啶基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯。
5.3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(二乙基氨基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯和其药学上可接受的盐。
6.3-羟基-7α-甲基-21-〔3′-甲氧基-4″-(哌啶基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯和其药学上可接受的盐、
7.3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(4″-甲基哌啶基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯和其药学上可接受的盐。
8.3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(吡咯烷基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯和其药学上可接受的盐。
9.3-羟基-7α-甲基-21-〔2′-甲氧基-4′-(N，N-二甲基氨基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯和其药学上可接受的盐。
10.一种用于治疗患有雌激素依存性疾病的个体的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述的雌激素依存性疾病是乳房癌。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述的雌激素依存性疾病是子宫癌。
13.一种用于治疗患有非雌激素依存性的癌的个体的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述的癌是多重耐药性的。
15.一种用于增加哺乳动物个体体内骨密度的药物组合物，它包含增加骨密度有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
16.一种用于抑制哺乳动物个体体内骨损失的药物组合物，它包含抑制骨损失有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
17.一种用于降低哺乳动物个体体内血清胆固醇的药物组合物，它包含降低血清胆固醇有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
18.一种用于抑制肺动脉高血压疾病的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
19.一种用于抑制绝经后妇女皮肤萎缩的的药物组合物，它包含有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
20.一种用于抑制抑制绝经后妇女阴道萎缩的药物组合物，它包含有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
21.一种用于抑制绝经后妇女雌激素依赖性的CNS障碍的药物组合物，它包含有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
22.一种用于治疗哺乳动物体内的骨质疏松症的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
23.一种用于抑制绝经后妇女CNS障碍的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
24.一种用于给予抗雌激素药的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物和药用载体。
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