CN107805247A - 一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β‑咔啉化合物的制备工艺及其应用 - Google Patents

一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β‑咔啉化合物的制备工艺及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种β‑咔啉化合物的制备工艺以及该制备工艺制备的β‑咔啉化合物在制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药中的应用，其中，制备工艺包括以下步骤：1)将1‑吡啶‑6‑甲氧基‑β‑咔啉、取代溴苯和对甲苯磺酸混合溶于有机溶剂中，加热搅拌得混合物A；2)将混合物A与多聚甲醛接触反应得到1‑吡啶‑6‑甲氧基‑9‑(取代苄基)‑β‑咔啉。本发明提供的β‑咔啉化合物的制备工艺，一锅法直接合成N‑苄基β‑咔啉化合物，反应条件温和，产物收率良好，为目标化合物提供了新的制备途径，并且生产成本有效降低，原料更加稳定且来源广泛，更加适合大规模生产。

Description

一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉 化合物的制备工艺及其应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备工艺及其该化合物的应用。
背景技术
β-咔啉类生物碱化合物是天然植物中分离出来的一种活性成分，由于其具有广谱的药理学活性而备受关注，药理活性如抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、以及抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等。
研究表明，结构修饰的β-咔啉类化合物具有明显的构效关系，本领域技术人员对结构的修饰也进行了广泛的研究。目前β-咔啉类化合物的获得除了天然产物的分离提纯，主要是通过有机合成方法获得。
由于β-咔啉类化合物结构差异、不同位置修饰、不同基团的修饰等，对应的药理活性也存在较大的差异，已有文献报道了1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)β-咔啉(CN106995440A)、1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄)β-咔啉(CN107163041A)、1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄)β-咔啉(CN107141285A)等，上述化合物都表现出了良好的抗肾纤维化、抗慢性肾病活性，可用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药。
由于β-咔啉类化合物结构较为复杂，上述现有技术中β-咔啉类化合物制备方法并不理想，例如对于CN106995440A、CN107163041A、CN107141285A，相应的产物1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)β-咔啉、1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄)β-咔啉、1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄)β-咔啉等普遍存在收率不高的问题，由于使用NaH，反应条件也十分苛刻，例如严格的无水处理环境等。使得该方法在工业化生产方面受到限制。
为解决这一难题，很多研究人员都在试图开发收率更高、条件更加温和的β-咔啉类化合物制备方法。
发明内容
鉴于现有技术中还存在上述缺陷，本发明提供一种新的β-咔啉类化合物的制备工艺，该方法条件温和并且产品收率也较高，为N-苄基β-咔啉化合物提供了新的合成途径。
本发明的发明人在研究中发现，在对甲苯磺酸催化下，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉可以与取代溴苯以及多聚甲醛直接反应得到碳链增长的N-苄基β-咔啉化合物，反应条件温和，使用取代溴苯原料来源更广、生产成本降低并且稳定性也明显高于苄溴化合物，特别适合工业化，扩大化生产。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现：
一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备工艺，其中，该制备工艺包括以下步骤：
1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉、取代溴苯和对甲苯磺酸混合溶于有机溶剂中，加热搅拌得混合物A；
2)将混合物A与多聚甲醛接触反应得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代苄基)-β-咔啉。
在本发明中，优选情况下，该制备工艺更具体地包括：
1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉、取代溴苯和对甲苯磺酸混合溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热至60～80℃搅拌0.5～1小时得混合物A；
2)保持60～80℃，将多聚甲醛分3～6次加入步骤1)所得的混合物A中，加毕升温至100～120℃，继续搅拌接触反应6～10小时，反应完毕，静置冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，重结晶得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代苄基)-β-咔啉。
在本发明中，优选情况下，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉与取代溴苯、对甲苯磺酸、多聚甲醛的摩尔比为1：1～2：0.2～0.6：1～8。进一步优选情况下，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉与取代溴苯、对甲苯磺酸、多聚甲醛的摩尔比为1：1.2～1.5：0.3～0.4：2～4。
在本发明中，取代溴苯可以本领域常规的溴苯苯环取代化合物，取代基例如可以为卤素、烷基、烷氧基、巯基、羟基等，优选情况下，所述取代溴苯为2-甲基溴苯、3-甲基溴苯、4-甲基溴苯、2-甲氧基溴苯、4-甲氧基溴苯。
另一方面，本发明还提供一种上述制备工艺制备的β-咔啉化合物在制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药中的应用。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
根据本发明提供的方法，基本合成路线可以表示如下：
本发明提供的β-咔啉化合物的制备工艺，以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉、取代溴苯、多聚甲醛，在对甲苯磺酸催化下，一锅法直接合成N-苄基β-咔啉化合物，反应条件温和，产物收率良好，为目标化合物提供了新的制备途径；该制备工艺的生产成本有效降低，原料更加稳定且来源广泛，更加适合大规模生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲基苄基)-β-咔啉的制备
1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)、2-甲基溴苯2.22g(13mmol)和对甲苯磺酸0.52g(3mmol)混合溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃搅拌0.5～1小时得混合物A；
2)保持80℃，将多聚甲醛1.2g(40mmol)分3～6次加入步骤1)所得的混合物A中，加毕升温至110℃，继续搅拌接触反应8小时，反应完毕，静置冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠中，乙酸乙酯萃取，水洗，减压浓缩，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶、干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲基苄基)-β-咔啉3.52g，收率为92.7％，纯度99.41％(HPLC面积归一法)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.66(d，1H)，8.52(d，1H)，8.04(d，1H)，7.71～7.67(m，1H)，7.59～7.54(m，1H)，7.37(d，1H)，7.33(d，1H)，7.24(d，1H)，6.98～6.84(m，2H)，6.76～6.70(m，1H)，6.46(d，1H)，5.49(s，2H)，4.04(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例2
1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄基)-β-咔啉的制备
1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)、3-甲基溴苯2.57g(15mmol)和对甲苯磺酸0.52g(3mmol)混合溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热至70℃搅拌0.5～1小时得混合物A；
2)保持70℃，将多聚甲醛0.9g(30mmol)分3～6次加入步骤1)所得的混合物A中，加毕升温至120℃，继续搅拌接触反应10小时，反应完毕，静置冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠中，乙酸乙酯萃取，水洗，减压浓缩，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶、干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄基)-β-咔啉3.48g，收率为91.8％，纯度99.22％(HPLC面积归一法)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.65(d，1H)，8.53(d，1H)，8.05(d，1H)，7.72～7.68(m，1H)，7.59～7.54(m，1H)，7.35(d，1H)，7.32(d，1H)，7.22(d，1H)，6.98～6.85(m，2H)，6.72(s，1H)，6.46(d，1H)，5.45(s，2H)，3.98(s，3H)，2.11(s，3H)。
实施例3
1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-β-咔啉的制备
1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)、4-甲氧基溴苯2.24g(12mmol)和对甲苯磺酸0.69g(4mmol)混合溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热至70℃搅拌0.5～1小时得混合物A；
2)保持70℃，将多聚甲醛0.6g(20mmol)分3～6次加入步骤1)所得的混合物A中，加毕升温至100℃，继续搅拌接触反应8小时，反应完毕，静置冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠中，乙酸乙酯萃取，水洗，减压浓缩，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶、干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-β-咔啉3.62g，收率为91.5％，纯度99.46％(HPLC面积归一法)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74～8.69(m，1H)，8.57(d，1H)，8.08(d，1H)，7.76(d，1H)，7.63～7.58(m，2H)，7.40(d，1H)，7.35～7.32(m，1H)，7.26(d，1H)，6.82(d，2H)，6.44(d，2H)，5.47(s，2H)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)。
实施例4
1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲基苄基)-β-咔啉的制备
1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)、2-甲基溴苯1.71g(10mmol)和对甲苯磺酸0.86g(5mmol)混合溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃搅拌0.5～1小时得混合物A；
2)保持70℃，将多聚甲醛0.6g(20mmol)分3～6次加入步骤1)所得的混合物A中，加毕升温至110℃，继续搅拌接触反应8小时，反应完毕，静置冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠中，乙酸乙酯萃取，水洗，减压浓缩，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶、干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲基苄基)-β-咔啉3.4g，收率为89.7％，纯度99.72％(HPLC面积归一法)。
实施例5
1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄基)-β-咔啉的制备
1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)、3-甲基溴苯3.42g(20mmol)和对甲苯磺酸0.17g(1mmol)混合溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃搅拌0.5～1小时得混合物A；
2)保持80℃，将多聚甲醛0.6g(20mmol)分3～6次加入步骤1)所得的混合物A中，加毕升温至120℃，继续搅拌接触反应10小时，反应完毕，静置冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠中，乙酸乙酯萃取，水洗，减压浓缩，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶、干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄基)-β-咔啉3.36g，收率为88.6％，纯度99.06％(HPLC面积归一法)。
实施例6
1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄基)-β-咔啉的制备
1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)、4-甲基溴苯2.22g(13mmol)和对甲苯磺酸0.52g(3mmol)混合溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热至70℃搅拌0.5～1小时得混合物A；
2)保持80℃，将多聚甲醛1.2g(40mmol)分3～6次加入步骤1)所得的混合物A中，加毕升温至110℃，继续搅拌接触反应6小时，反应完毕，静置冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠中，乙酸乙酯萃取，水洗，减压浓缩，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶、干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄基)-β-咔啉3.46g，收率为91.1％，纯度99.20％(HPLC面积归一法)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72～8.66(m，1H)，8.57(d，1H)，8.12(d，1H)，7.75(d，1H)，7.69～7.62(m，2H)，7.40～7.33(m，3H)，6.87(d，2H)，6.47(d，2H)，5.46(s，2H)，3.86(s，3H)，2.20(s，3H)。
综上，本发明提供一种新的N-苄基-β-咔啉化合物的制备工艺，反应条件温和，产品收率良好，为药用β-咔啉化合物的来源提供了保障。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (6)

1.一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备工艺，其特征在于，该制备工艺包括以下步骤：
1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉、取代溴苯和对甲苯磺酸混合溶于有机溶剂中，加热搅拌得混合物A；
2)将混合物A与多聚甲醛接触反应得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代苄基)-β-咔啉。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，该制备工艺更具体地包括：
1)将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉、取代溴苯和对甲苯磺酸混合溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热至60～80℃搅拌0.5～1小时得混合物A；
2)保持60～80℃，将多聚甲醛分3～6次加入步骤1)所得的混合物A中，加毕升温至100～120℃，继续搅拌接触反应6～10小时，反应完毕，静置冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，重结晶得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代苄基)-β-咔啉。
3.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉与取代溴苯、对甲苯磺酸、多聚甲醛的摩尔比为1：1～2：0.2～0.6：1～8。
4.根据权利要求1-3所述的制备工艺，其特征在于，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉与取代溴苯、对甲苯磺酸、多聚甲醛的摩尔比为1：1.2～1.5：0.3～0.4：2～4。
5.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，所述取代溴苯为2-甲基溴苯、3-甲基溴苯、4-甲基溴苯、2-甲氧基溴苯或4-甲氧基溴苯。
6.β-咔啉化合物在制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药中的应用，其特征在于，所述β-咔啉化合物通过权利要求1-5中的制备工艺制备。
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