CN101805350B - 一种欧前胡素衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法，其中，R为小于8个碳原子的碳链，该方法包含如下步骤：(1)成环反应：将如式(II)的香豆素衍生物在氢氧化钠和异丙醇存在的条件下闭环得到结构式如(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；(2)脱烷基化反应：将步骤(1)制得的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物母体上的侧链丙酮基采用Lewis酸脱去，得到4，6-二甲基花椒毒酚(IV)；(3)Williamson成醚反应：对于4，6-二甲基花椒毒酚采用Williamson合成法合成得到侧链为8个碳原子以下的烃基的欧前胡素衍生物(I)。本方法具有合成路线短、总产率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种欧前胡素衍生物的合成方法。
背景技术
欧前胡素(Imperatorin)属于线型呋喃香豆素类天然化合物，它具有多种生理活性，例如：抗癌活性、消炎作用、抗肝炎作用、抗骨质疏松作用等。因此，设计和合成欧前胡素衍生物，进一步研究它们的生理活性，具有重要的理论意义和应用价值。
已有的欧前胡素衍生物的合成方法，因起始原料的不同而合成路线各异，但大多数合成法均有官能团的保护和去保护等步骤，因而合成路线较长、总产率较低，合成成本较高。Riveiro M.E.，Moglioni，A.；M.；Vazquez，R.；Gomez，N.；Facorro，G.；Piehl，L.；De Celis，E.R.；Shayo，C.；S.；Davio，C.Bioorganic &Medicinal Chemistry 2008，16(5)，2665公开了该Pechmann反应，以焦性没食子酸为原料，合成7，8-二羟基-4-甲基香豆素；Prashant，A.；Krupadanam，G.David；Gil，R.R.；Lin，L.-J.；Cordell，G.A.Synthetic Communications 1996，26(24)，4655公开了该Williamson成醚反应，进一步以7，8-二羟基-4-甲基香豆素为原料，合成结构式如式(II)的香豆素衍生物。
发明内容
发明目的：本发明的针对现有技术的不足，提供一种方法简单、合成路线短、总产率高的欧前胡素衍生物的合成方法。
技术方案：本发明所述的一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法，其中，R为小于8个碳原子的碳链，该方法包含如下步骤：
(1)成环反应：将如式(II)的香豆素衍生物在氢氧化钠和异丙醇存在的条件下闭环得到结构式如(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；
(2)脱烷基化反应：将步骤(1)制得的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物母体上的侧链丙酮基采用Lewis酸脱去，得到4，6-二甲基花椒毒酚；
(3)Williamson成醚反应：对于4，6-二甲基花椒毒酚采用Williamson合成法合成得到侧链为8个碳原子以下的烃基的欧前胡素衍生物(I)。
本发明如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法具体为，从焦性没食子酸出发，依次经过如下步骤：
A、Pechmann反应，以焦性没食子酸为原料，合成7，8-二羟基-4-甲基香豆素；
B、Williamson成醚反应，以7，8-二羟基-4-甲基香豆素为原料，合成结构式如式(II)的香豆素衍生物；
C、将步骤(B)制得的香豆素衍生物(II)10～50mmol加入到1.0M氢氧化钠和异丙醇的混和液中，在氮气保护下回流1～40小时；反应混合液冷却后用0.5～10M盐酸酸化，沉淀物经过滤和水洗后，柱层析分离得结构式如式(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；其中，所述氢氧化钠和异丙醇的体积比为1∶10～10∶1；所述柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相；
D、将步骤(C)得到的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物(III)5～50mmol溶于20～70℃的苯中，滴加到含有10～100mmol Lewis酸的无水乙醚溶液中，搅拌均匀后，减压除去溶剂，然后在真空下将固体混合物加热至130～170℃，维持真空加热1～5小时。反应结束后恢复常温常压，将反应瓶中的固体小心捣成粉末状，冰水浴冷却下滴加稀盐酸溶液，直至体系的pH值为0.5～6；静置后抽滤，用冷水洗涤滤饼，用甲醇重结晶得土黄色粉末状固体4，6-二甲基花椒毒酚(IV)；
E、将步骤(D)得到的4，6-二甲基花椒毒酚(IV)0.5～10mmol和无水碳酸钾1～10mmol加入到5～50mL丙酮中，搅拌下加入1～10mmol的小于8个碳原子碳链的卤代烃，滴完后将反应混合物搅拌回流5～10小时；反应结束后除去溶剂丙酮，冰水浴冷却下加稀盐酸酸化至pH为0.5～6，分解除去碳酸钾，分别用30mL氯仿分三次萃取分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，干燥后除去溶剂，残余物用柱层析分离得侧链为8个碳原子以下的烃基的欧前胡素衍生物(I)；所述卤代烃优选为烯丙基溴或碘甲烷，也可以采用其他任一小于8个碳原子碳链的卤代烃；所述柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相。
有益效果：本发明与现有技术相比，其有益效果为：(1)本发明仅需五步反应即可合成目标产物欧前胡素衍生物，方法简单；(2)本方法具有合成路线短，最终获得的目标产物总产率高于90％；(3)本方法具有原料易得、反应条件温和、合成成本低、对环境友好等优点。
附图说明
附图为本发明合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图，对最佳实施例进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1：如附图所示，一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法，包括如下步骤：
(1)Pechmann反应：焦性没食子酸(8.83g，70.0mmol)、乙酰乙酸乙酯(9.11g，70.0mmol)和12M硫酸(120mL)的混合物在室温下搅拌15小时。然后将反应混合物不断搅拌下倒入冰水(200mL)中，沉淀物经抽滤和冷水洗涤后，用甲醇重结晶得纯的7，8-二羟基-4-甲基香豆素(12.0g，产率89.2％)。产物为白色粉末状固体，熔点：243～244℃。1H NMR(300MHz，Acetone-d6)δ7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，3.0～4.2(br，2H)，6.06(s，1H)，2.39(s，3H).
(2)Williamson成醚反应：上述的7，8-二羟基-4-甲基香豆素(7.22g，37.6mmol)溶解于干燥的丙酮(120mL)中，加入无水碳酸钾(15.60g，112.8mmol)。搅拌下滴加一氯丙酮(10.45g，112.8mmol)，滴完后反应混合物搅拌下回流24小时。反应结束后，混合液冷却，抽滤除去碳酸钾，用丙酮和二氯甲烷洗涤滤渣各一次。滤液合并，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱液，硅胶为固定相)分离得香豆素衍生物(II)(5.06g，产率44.2％)。产物为白色粉末状固体，熔点：122～124℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝8.9Hz，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，6.18(d，J＝1.1Hz，1H)，4.742(s，2H)，4.737(s，2H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H).
(3)成环反应：将制备的香豆素衍生物(II)(8.16g，27.0mmol)加入到1.0M氢氧化钠(100mL)和异丙醇(100mL)的混和液中，在氮气保护下回流12小时。反应混合液冷却后用2.0M盐酸酸化，沉淀物经过滤和水洗后，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱液，硅胶为固定相)分离得纯的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物(III)(5.60g，产率72.5％)。产物为白色鳞片状固体，熔点：136～138℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝1.3Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.24(d，J＝1.0Hz，1H)，5.00(s，2H)，2.50(d，J＝1.0Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.26(d，J＝1.3Hz，3H).
(4)脱烷基化反应：将上述的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物(III)(2.86g，10.0mmol)溶于热的苯中，滴加到Lewis酸(40.0mmol)的无水乙醚溶液中，搅拌均匀后，减压除去溶剂，然后在真空下将固体混合物加热至130～170℃，维持真空加热1～5小时。反应结束后恢复常温常压，将反应瓶中的固体小心捣成粉末状，冰水浴冷却下滴加稀盐酸溶液，直至体系的pH值约为1.5。静置后抽滤，用冷水洗涤滤饼，用甲醇重结晶得土黄色粉末状固体(2.03g，产率88.2％)即为4，6-二甲基花椒毒酚(IV)，熔点：257～260℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.50(s，1H)，7.85(s，1H)，7.43(s，1H)，6.31(s，1H)，2.51(s，3H)，2.24(s，3H).ESI-MS：m/z＝229.17.
(5)Williamson成醚反应：将4，6-二甲基花椒毒酚(IV)(0.46g，2.0mmol)和无水碳酸钾(0.55g，4.0mmol)加入到丙酮(15mL)中，搅拌下加入烯丙基溴(0.30g，2.5mmol)，滴完后将反应混合物搅拌回流5～10小时。反应结束后除去溶剂丙酮，冰水浴冷却下加稀盐酸酸化至pH为2，分解除去碳酸钾，用氯仿(30mL×3)萃取分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。干燥后除去溶剂，残余物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱液，硅胶为固定相)分离得所需的欧前胡素衍生物(I)(0.50g，产率92％)，其中，R＝CH2＝CHCH2。产物为棕黄色固体，熔点：138～141℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝1.3Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.23(s，1H)，6.23-6.05(m，1H)，5.39(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.21(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)，4.97(d，J＝5.9Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.26(d，J＝1.3Hz，3H).
实施例2：如附图所示，一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法，其中前四步Pechmann反应、Williamson成醚反应、环化反应和脱烷基化反应步骤同实施例1；
步骤(5)Williamson成醚反应：将4，6-二甲基花椒毒酚(IV)(0.46g，2.0mmol)和无水碳酸钾(0.55g，4.0mmol)加入到丙酮(15mL)中，搅拌下加入碘甲烷(0.35g，2.5mmol)，滴完后将反应混合物搅拌回流6～10小时。反应结束后除去溶剂丙酮，冰水浴冷却下加稀盐酸酸化至pH为2，分解除去碳酸钾，用氯仿(30mL×3)萃取分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。干燥后除去溶剂，残余物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱液，硅胶为固定相)分离得欧前胡素衍生物(I)(0.44g，产率90％)，其中，R＝CH3。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.33(s，1H)，6.24(s，1H)，4.26(s，3H)，2.50(s，3H)，2.27(s，3H).
实施例3：一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法，以焦性没食子酸为原料，通过Pechmann反应合成7，8-二羟基-4-甲基香豆素，再以7，8-二羟基-4-甲基香豆素为原料，通过Williamson成醚反应合成结构式如式(II)的香豆素衍生物，然后：
(A)将香豆素衍生物(II)10mmol加入到1.0M氢氧化钠和异丙醇的混和液中，在氮气保护下回流1小时；反应混合液冷却后用0.5M盐酸酸化，沉淀物经过滤和水洗后，柱层析分离得结构式如式(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；其中，所述氢氧化钠和异丙醇的体积比为1∶10；所述柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相；
(B)将步骤(A)得到的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物(III)5mmol溶于20℃的苯中，滴加到含有10mmol Lewis酸的无水乙醚溶液中，搅拌均匀后，减压除去溶剂，然后在真空下将固体混合物加热至130℃，维持真空加热1小时。反应结束后恢复常温常压，将反应瓶中的固体小心捣成粉末状，冰水浴冷却下滴加稀盐酸溶液，直至体系的pH值为0.5；静置后抽滤，用冷水洗涤滤饼，用甲醇重结晶得土黄色粉末状固体4，6-二甲基花椒毒酚(IV)；
(C)将步骤(B)得到的4，6-二甲基花椒毒酚(IV)0.5mmol和无水碳酸钾1mmol加入到5mL丙酮中，搅拌下加入1mmol的烯丙基溴，滴完后将反应混合物搅拌回流5小时；反应结束后除去溶剂丙酮，冰水浴冷却下加稀盐酸酸化至pH为0.5，分解除去碳酸钾，分别用30mL氯仿分三次萃取分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，干燥后除去溶剂，残余物用柱层析分离得欧前胡素衍生物(I)，R＝CH2＝CHCH2；所述柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相。
实施例4：一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法，以焦性没食子酸为原料，通过Pechmann反应合成7，8-二羟基-4-甲基香豆素，再以7，8-二羟基-4-甲基香豆素为原料，通过Williamson成醚反应合成结构式如式(II)的香豆素衍生物，然后：
(A)将香豆素衍生物(II)50mmol加入到1.0M氢氧化钠和异丙醇的混和液中，在氮气保护下回流40小时；反应混合液冷却后用10M盐酸酸化，沉淀物经过滤和水洗后，柱层析分离得结构式如式(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；其中，所述氢氧化钠和异丙醇的体积比为10∶1；所述柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相；
(B)将步骤(A)得到的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物(III)50mmol溶于70℃的苯中，滴加到含有100mmol Lewis酸的无水乙醚溶液中，搅拌均匀后，减压除去溶剂，然后在真空下将固体混合物加热至170℃，维持真空加热5小时。反应结束后恢复常温常压，将反应瓶中的固体小心捣成粉末状，冰水浴冷却下滴加稀盐酸溶液，直至体系的pH值为6；静置后抽滤，用冷水洗涤滤饼，用甲醇重结晶得土黄色粉末状固体4，6-二甲基花椒毒酚(IV)；
(C)将步骤(B)得到的4，6-二甲基花椒毒酚(IV)10mmol和无水碳酸钾10mmol加入到50mL丙酮中，搅拌下加入10mmol的碘甲烷，滴完后将反应混合物搅拌回流5～10小时；反应结束后除去溶剂丙酮，冰水浴冷却下加稀盐酸酸化至pH为6，分解除去碳酸钾，分别用30mL氯仿分三次萃取分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，干燥后除去溶剂，残余物用柱层析分离得欧前胡素衍生物(I)，R＝CH3；所述柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相。
熟知本领域的人士将理解，虽然这里为了便于解释已描述了具体实施例，但是可在不背离本发明精神和范围的情况下作出各种改变。因此，除了所附权利要求之外，不能用于限制本发明。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的欧前胡素衍生物的合成方法，其中，R为小于8个碳原子的碳链，其特征在于该方法包含如下步骤：
(1)成环反应：将如式(II)的香豆素衍生物在氢氧化钠和异丙醇存在的条件下闭环得到结构式如(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物；
(2)脱烷基化反应：将步骤(1)制得的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物母体上的侧链丙酮基采用Lewis酸脱去，得到4，6-二甲基花椒毒酚(IV)；
(3)Williamson成醚反应：对于4，6-二甲基花椒毒酚采用Williamson合成法合成得到侧链为8个碳原子以下的烃基的欧前胡素衍生物(I)；
2.根据权利要求1所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的成环反应具体为：
将香豆素衍生物(II)10～50mmol加入到1.0M氢氧化钠和异丙醇的混和液中，在氮气保护下回流1～40小时；反应混合液冷却后用0.5～10M盐酸酸化，沉淀物经过滤和水洗后，柱层析分离得结构式如式(III)的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物。
3.根据权利要求2所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述氢氧化钠和异丙醇的体积比为1∶10～10∶1。
4.根据权利要求2所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相。
5.根据权利要求1所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的脱烷基化反应具体为：
将步骤(1)得到的侧链为丙酮基的欧前胡素衍生物(III)5～50mmol溶于20～70℃的苯中，滴加到含有10～100mmol Lewis酸的无水乙醚溶液中，搅拌均匀后，减压除去溶剂，然后在真空下将固体混合物加热至130～170℃，维持真空加热1～5小时。反应结束后恢复常温常压，将反应瓶中的固体小心捣成粉末状，冰水浴冷却下滴加稀盐酸溶液，直至体系的pH值为0.5～6；静置后抽滤，用冷水洗涤滤饼，用甲醇重结晶得土黄色粉末状固体4，6-二甲基花椒毒酚(IV)。
6.根据权利要求1所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的Williamson成醚反应具体为：
将步骤(2)得到的4，6-二甲基花椒毒酚(IV)0.5～10mmol和无水碳酸钾1～10mmol加入到5～50mL丙酮中，搅拌下加入1～10mmol的小于8个碳原子碳链的卤代烃，滴完后将反应混合物搅拌回流5～10小时；反应结束后除去溶剂丙酮，冰水浴冷却下加稀盐酸酸化至pH为0.5～6，分解除去碳酸钾，萃取分液，合并有机相，干燥，干燥后除去溶剂，残余物用柱层析分离得侧链为8个碳原子以下的烃基的欧前胡素衍生物(I)。
7.根据权利要求6所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述卤代烃为烯丙基溴或碘甲烷。
8.根据权利要求6所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述柱层析分离是以体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，以硅胶为固定相。
9.根据权利要求6所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述萃取分液是分别用30mL氯仿分三次萃取分液；所述干燥为用无水硫酸钠干燥。
10.根据权利要求1～9中任一权利要求所述的欧前胡素衍生物的合成方法，其特征在于：所述香豆素衍生物(II)是以焦性没食子酸为原料，通过Pechmann反应和Williamson成醚反应制得。
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