CN102311410A

CN102311410A - 一种卡巴他赛的制备方法

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Publication number: CN102311410A
Application number: CN201110293499A
Authority: CN
Inventors: 张伟中; 张爱平; 王权勇; 尹中船; 黄武; 蔡志香; 仝泽彬; 高卅
Original assignee: SHANGHAI HENGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI HENGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2012-01-11
Anticipated expiration: 2031-09-29
Also published as: CN102311410B

Abstract

一种卡巴他赛的制备方法，包括：(1)将化合物1通过脱保护，将7，10位的羟基释放出来；(2)在紫杉烷13位已接上侧链，再在7，10位双甲基化；(3)再将13位上的侧链开环，得到化合物4，即卡巴他赛Cabazitaxel；反应式如下：

本发明使用原料简单易得；采用三步反应的新工艺，工艺简单，收率高，成本低；获得的产品纯度高，可达99.5％以上。

Description

一种卡巴他赛的制备方法

技术领域

本发明属于医药工程领域，具体的说，是一种卡巴他赛的制备方法。

背景技术

卡巴他赛【英文名Cabazitaxel(JEVTANA)】是一种紫杉烷类化合物，与抗癌药物紫杉醇和多烯紫杉醇结构相似。

2010年6月17日，美国食品药品管理局(FDA)批准赛诺菲-安万特公司的新药cabazitaxel(Jevtana)与泼尼松(Prednisone)联用治疗晚期前列腺癌。卡巴他赛Cabazitaxel是第一个在使用常用晚期前列腺癌药物多烯紫杉醇无效甚至病情加重时首选的治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。卡巴他赛Cabazitaxel为去势抵抗性前列腺癌患者提供了一种新型治疗，这给前列腺癌患者带来了希望，虽然只获得了中度收益，但证实了前列腺癌免疫治疗的有效性。进入III期试验的治疗策略，包括对雄激素受体信号更强有力的抑制，骨转移中新型信号通路的调节(这会影响到90％以上的晚期前列腺患者)，以及加强抗肿瘤免疫。

目前合成卡巴他赛的主要工艺为赛诺菲-安万特公司的专利合成工艺，采用10-DABIII(10-脱乙酰基巴卡丁三)为原料，对其7位和10位上羟基选择性甲基化后得到7，10-二甲氧基-10-DABIII，然后与各种多西他赛侧链之一缩合水解后得到目标产物卡巴他赛(7，10-二甲氧基多西他赛)，该工艺已申请专利，工艺复杂，反应条件苛刻，收率较低。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种卡巴他赛的制备方法，以克服现有卡巴他赛制备方法所存在的上述缺点和不足。目前的卡巴他塞生产成本高，售价不菲，本发明了提供了一种新的卡巴他塞合成方法，可大幅节约生产成本，降低患者的医疗费用等，具有较好的经济效益和重要的社会效益。

本发明的简单原理：

本发明采用合成卡巴他塞的路线是以化合物1(如反应式)为原料，将7，10位的保护基团脱去，然后双甲基化，最后13位侧链开环即可得到化合物4，即卡巴他赛Cabazitaxel。

本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：

一种卡巴他赛的制备方法，包括以下步骤：

(1)、将化合物1通过脱保护，将7，10位的羟基释放出来；

(2)、在紫杉烷13位已接上侧链，再在7，10位双甲基化；

(3)、再将13位上的侧链开环，得到化合物4，即卡巴他赛Cabazitaxel；

反应式如下：

其中，步骤(1)中，将溶剂，加热至45℃，加入化合物1及锌粉加入到上述溶液中，反应约5min，TLC检测原料反应完全，将反应液过滤，滤液倒入冷却的水中，搅拌，过滤得白色固体，乙酸乙酯溶解后用碱溶液将有机相调至中性，取有机相，洗涤、干燥、浓缩、纯化，得化合物2。

进一步，步骤(1)所述溶剂为甲醇、醋酸或者其组合；所述碱溶液为NaHCO₃溶液。

其中，步骤(2)中，容器内气体用氩气置换，加入THF，冷却至-10℃，取NaH快速加入上述THF中，取干燥的化合物2加入上述混合物中，搅拌，取MeI注入反应液中，逐步升温至30℃，保持反应7h，TLC检测，原料反应完全，将反应液倒入NH₄Cl溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥、浓缩、纯化得到化合物3。

其中，步骤(3)中，将化合物3溶于溶剂，室温搅拌，加入TsOH反应0.5h，TLC检测原料反应完全，加入NaHCO₃溶液至反应液中，再加入饱和食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥、浓缩、纯化得化合物4卡巴他赛。

进一步，步骤(3)所述溶剂为甲醇。

步骤(1)-(3)中所述洗涤、干燥、浓缩、纯化是用饱和食盐水洗涤有机相3遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液滴滴出，柱层析纯化。

另外，步骤(3)制备的化合物4，还重复结晶，得卡巴他赛。

本发明的有益效果：

该方法克服了以前工艺的杂质含量偏高，纯化难度大，产率偏低，成本高等缺点。具体创新点如下：

1、本发明使用合成多西他赛过程中的一个中间体作(化合物1)为原料，简单易得。

2、采用三步反应的新工艺路线合成卡巴他赛，工艺简单，收率高，成本低。

3、获得的产品纯度高，可达99.5％以上。

附图说明

图1为化合物2的核磁共振氢谱。

图2为化合物2的液相色谱-质谱联用图谱。

图3为化合物2的液相色谱-质谱联用图谱。

图4为化合物2的液相色谱-质谱联用图谱。

图5为化合物3的核磁共振氢谱。

图6为化合物3的液相色谱-质谱联用图谱。

图7为化合物3的液相色谱-质谱联用图谱。

图8为化合物2的液相色谱-质谱联用图谱。

图9为化合物4的核磁共振氢谱。

图10为化合物4的液相色谱-质谱联用图谱。

图11为化合物4的液相色谱-质谱联用图谱。

图12为化合物4的液相色谱-质谱联用图谱。

图13为化合物4纯度测试的高效液相图谱。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或厂商提供的条件进行。

实施例1 卡巴他赛的制备

一种卡巴他赛的制备方法，采用合成卡巴他塞的路线是以化合物1(如反应式所示)为原料，将7，10位的保护基团脱去，然后双甲基化，最后13位侧链水解开环，即可得到化合物4卡巴他赛Cabazitaxel。

具体包括以下步骤：

(1)、化合物1通过脱保护，将7，10位的羟基释放出来，合成化合物2。

取2.0L三口瓶，加入甲醇750mL、醋酸120mL，加热溶液至45℃，将化合物1(100g)及锌粉(60g)加入到上述溶液中，反应约5min，TLC检测原料反应完全，将反应液过滤，滤液倒入冷却的水中，搅拌，有大量的白色固体析出，过滤得白色固体，乙酸乙酯溶解后用NaHCO₃溶液将有机相调至中性，取有机相，用饱和食盐水洗涤有机相3遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液滴滴出，柱层析纯化，得化合物2(68.9g，Y：95％)。

MS：[M+H]⁺＝926.5

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.029-8.011(d，2H)，7.642-7.605(t，1H)，7.505-7.466(t，2H)，7.414-7.396(m，7H)，6.930-6.908(d，2H)，6.391-6.375(m，1H)，6.149-6.110(t，1H)，5.628-5.610(d，1H)，5.423(s，1H)，5.099(s，1H)，4.875-4.853(d，H)，4.566-4.554(d，1H)，4.253-4.232(d，1H)，4.187-4.149(m，2H)，4.114-4.092(d，1H)，3.820-3.804(d，4H)，2.568-2.491(m，1H)，2.146-2.081(m，2H)，1.845-1.750(m，4H)，1.694(s，3H)，1.634(s，1H)，1.523(s，3H)，1.4111-1.392(d，1H)，1.200(s，3H)，1.083(s，3H)，1.055(s，9H)

化合物2的HPLC、质谱图谱，参看图1-图4。

(2)、在紫杉烷13位已接上侧链的情况下，再在7，10位甲基化，合成化合物3。

取干燥的100mL三口瓶，装好氩气球、温度计、塞子，将瓶内气体用氩气置换，取THF(30mL)加入反应瓶中，冷却至-10℃，取NaH(50％于矿物油中，0.48g)快速加入上述THF中，取干燥的化合物2(2.8g)加入上述混合物中，搅拌，取MeI(6mL)注入反应液中，逐步将反应温度升至30℃，保持反应7h，TLC检测，原料反应完全，将反应液倒入NH₄Cl溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水将有机相洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液滴滴出，柱层析纯化得到化合物3(2.66g，Y：92％)。

MS：[M+H]⁺＝954.5

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.028-8.009(d，2H)，7.636-7.599(t，1H)，7.499-7.415(m，9H)，6.935-6.913(d，2H)，6.395-6.391(m，1H)，6.138(s，1H)，5.585-5.567(d，1H)，5.419-5.403(m，1H)，4.900-4.878(d，1H)，4.705(s，1H)，4.577-4.564(d，1H)，4.232-4.211(d，1H)，4.092-4.071(d，1H)，3.827-3.785(t，3H)，3.723-3.705(d，1H)，3.401(s，3H)，3.264(s，3H)，2.702-2.575(m，1H)，2.214-2.153(d d，1H)，2.083-2,023(dd，1H)，1.798-1.695(m，4H)，1.657(s，3H)，1.562(s，5H)，1.192(s，3H)，1.160(s，3H)，1.048(s，9H)

化合物3的HPLC、质谱图谱，参看图5-图8。

(3)、再将13位上的侧链开环，得到化合物4卡巴他赛。

将化合物3(4.78g)溶于甲醇(50mL)中，室温搅拌，加入TsOH(0.8g)，保持反应0.5h，TLC检测原料反应完全，加入饱和NaHCO₃溶液(5mL)至反应液中，再加入水(50mL)、乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相后饱和食盐水洗涤(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液滴滴出，柱纯化得化合物4卡巴他赛(3.93g，Y：94％)，经多次结晶得卡巴他赛纯品(2.01g，纯度99.61％)。

MS：[M+H]⁺＝836.9

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.098-8.079(d，2H)，7.621-7.584(t，1H)，7.502-7.464(t，2H)，7.419-7.386(m，4H)，7.341-7.320(m，1H)，6.225-6.182(t，1H)，5.634-5.617(d，1H)，5.441-5.417(d，1H)，5.274-5.255(d，1H)，4.980-4.957(d，1H)，4.792(s，1H)，4.620(s，1H)，4.305-4.284(d，1H)，4.176-4.108(m，1H)，3.872-3.830(m，1H)，3.813-3.796(d，1H)，3.450(s，3H)，3.440(s，1H)，3.298(s，3H)，2.733-2.657(m，1H)，2.359(s，3H)，2.305-2.203(m，1H)，1.871(s，3H)，1.822-1.760(t，1H)，1.712(s，3H)，1.645(s，1H)，1.356(s，9H)，1.209-1.202(d，6H)

化合物4卡巴他赛的HPLC、质谱图谱，参看图9-图12。

通过上述化合物2、化合物3、化合物4的核磁共振氢谱图谱和液相色谱-质谱联用的图谱证明该化合物4即为卡巴他赛。

实施例2 卡巴他赛纯度的测试

化合物4的纯度经过HPLC测试，如图13所示和表1所示，图13为化合物4纯度测试的高效液相图谱。

表1 本发明制备的产品纯度的HPLC图谱的参数

在专利US5847170A中报道了卡巴他赛的合成方法，但是步骤繁琐，它是以10-DAB(III)为初始原料，使用三甲基硅先保护7、13位羟基后进行10位的甲基化，再脱去7、13位保护基，然后将7位羟基甲基化，最后与侧链偶联、开环得到产品卡巴他赛，重量总收率低于20％(以10-DAB(III)为原料计)，因为步骤繁琐，所使用原料、溶剂及各种能耗极大，并且许多中间体需要纯化，使得卡巴他赛的生产成本较高，对环境也产生极大的影响。相较而言，本专利具备合成步骤简洁、易于生产、对环境影响小、收率高、生产成本低等优势。

该方法也克服了以前工艺的杂质含量偏高，纯化难度大，产率偏低，成本高等缺点。

本发明使用合成多西他赛过程中的一个中间体作(化合物1)为原料，简单易得。

本发明采用三步反应的新工艺路线合成卡巴他赛，工艺简单，收率高(以化合物1为原料计，重量收率50％以上)，成本低。

本发明获得的产品纯度高，可达99.5％以上。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims

1.一种卡巴他赛的制备方法，包括以下步骤：

(1)、将化合物1通过脱保护，将7，10位的羟基释放出来；

(2)、在紫杉烷13位已接上侧链，再在7，10位双甲基化；

反应式如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将溶剂，加热至45℃，加入化合物1及锌粉加入到上述溶液中，反应约5min，TLC检测原料反应完全，将反应液过滤，滤液倒入冷却的水中，搅拌，过滤得白色固体，乙酸乙酯溶解后用碱溶液将有机相调至中性，取有机相，洗涤、干燥、浓缩、纯化，得化合物2。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，容器内气体用氩气置换，加入THF，冷却至-10℃，取NaH快速加入上述THF中，取干燥的化合物2加入上述混合物中，搅拌，取MeI注入反应液中，逐步升温至30℃，保持反应7h，TLC检测，原料反应完全，将反应液倒入NH₄Cl溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥、浓缩、纯化得到化合物3。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将化合物3溶于溶剂，室温搅拌，加入TsOH反应0.5h，TLC检测原料反应完全，加入NaHCO₃溶液至反应液中，再加入饱和食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥、浓缩、纯化得化合物4，即卡巴他赛。

5.根据权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)-(3)中所述洗涤、干燥、浓缩、纯化是用饱和食盐水洗涤有机相3遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液滴滴出，柱层析纯化。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂为甲醇、醋酸或者其组合。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱溶液为NaHCO₃溶液。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述溶剂为甲醇。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，制备的化合物4，还重复结晶，得卡巴他赛。