CN110078686A - 10-去乙酰基巴卡亭ⅲ合成卡巴他赛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,该方法以10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料,在溶剂、催化剂、氯甲酸2,2,2‑三氯乙酯存在下,制备7,10‑(di)Troc‑10‑DAB;然后与多西紫杉醇侧链缩合反应,制备中间体Ⅱ,中间体Ⅱ脱除保护基得到卡巴前体Ⅰ,卡巴前体Ⅰ进一步制备得到卡巴前体Ⅱ,卡巴前体Ⅱ脱硫甲基,然后在酸性条件下水解得到卡巴他赛粗品;卡巴他赛粗品经过重结晶、柱层析、再结晶纯化得含量大于99%卡巴他赛,本发明方法反应条件温和可控,反应部分步骤可一锅反应进行,所用甲基化试剂为无毒试剂、安全可靠、成本低、收率高,制得的产品纯度高,杂质含量少,适于工业化生产和市场推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种紫杉烷类中间体10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的制备卡巴他赛工业化生产方法。
背景技术
10-去乙酰巴卡亭Ⅲ(10-DAB)是红豆杉中含有的一种天然紫杉烷类物质,它是制备多烯紫杉醇(docetaxel)、半合成紫杉醇、卡巴他赛的起始原料或中间体。卡巴他赛是第三代抗肿瘤紫杉烷类药物,它是对多西紫杉醇的7,10位羟基进行甲基化反应,它的通俗名称为7,10甲醚基多西紫杉醇。
卡巴他赛(CAS号:183133-96-2)分子式为C45H57NO14,其结构式如下:
自1992年,紫杉醇被美国FDA批准上市以来,已被广泛各类癌症的治疗,但紫杉醇作为注射用的化学治疗药物,它的水溶性很低,约为0.25μg/mL严重阻碍了其活性的更好发挥,为此,人们对紫杉醇进行构效关系与结构改造的研究。人们对紫杉醇的结构改造中得到了大量的紫杉醇衍生物,而这些地衍生物的制备都离不开10-DAB作为一个起始原料的或中间体参与到紫杉烷类药物的开发与制备中来。
10-DAB在红豆杉中含量往往是紫杉醇的几倍或几十倍,它的提取纯分离容易,成本较低,用于合成多种紫杉烷类药物。目前,卡巴他赛主要以10-DAB起始原料进行一系列合成得到。但是据有关报道:以碘甲烷或硫酸二甲酯的为甲基化试剂,在甲基化过程中所用的均是强碱催化,在合成过程中,由于起始原料在强碱性物质中非常容易降解,造成合成收率严重偏低,通常收率仅为20%左右的重量收率,且杂质过多,不利于工业化生产,即使投入工业化生产,合成成本偏高、提纯困难等缺点;影响工业化生产。
(1)目前,合成卡巴他赛的瓶颈为10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的甲基化过程,即卡巴中间体的制备;方法多以强碱物质在碘甲烷或硫酸二甲酯的作用下实现甲基化;此方法收率仅为15~25%;降解杂质复杂,得不到有效的控制;降低了产品质量,增加合成成本;
(2)即使得到合适的卡巴中间体,中间体与侧链连接的过程中,由于受到7,10位阻的影响,传统的综合技术无法完成,只能在强碱条件下进行缩合反应,但是,在强碱的作用下,卡巴中间体和反应生成的卡巴前体容易降解;从10-DAB到合成卡巴前体的两步反应中,总体收率不超过10%,造成成本过高,杂质多,无法工业化生产;
(3)传统的工艺方法中使用大量的甲基化试剂,碘甲烷或硫酸二甲酯,此两种物质毒性过大,造成产品质量的风险;工业化生产时在环境方面的投入也将增加企业的生产成本。发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供了一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,该方法先将10-DAB合成多西紫杉醇类似物(即卡巴前体),卡巴前体再经过温和反应制备卡巴前体Ⅱ,卡巴前体Ⅱ最后经过加氢化反应、酸解反应制得卡巴他赛粗品,此方法能提高合成收率,利用无毒甲基化试剂,提供清洁、价格低廉的合成方法,反应条件温和,单步收率高94%以上,总体收率保证在70~80%;副产物较少、经过一次柱层析及一次重结晶处理得到含量大于99%的成品;本发明方法从低成本、高收率、高质量和环保的角度出发,适合规模化生产利用。
本发明的目的通过如下技术方案实现:
(1)以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料,在溶剂、催化剂、氯甲酸2,2,2-三氯乙酯存在的条件下,制备7,10-(di)Troc-10-DAB;
(2)7,10-(di)Troc-10-DAB在溶剂、催化剂存在的条件下,与多西紫杉醇侧链缩合反应制备中间体Ⅱ;
(3)中间体Ⅱ制备卡巴前体Ⅰ
(4)卡巴前体Ⅰ制备卡巴前体Ⅱ
(5)卡巴前体Ⅱ制备卡巴他赛粗品
(6)卡巴他赛粗品经过一次重结晶,得到卡巴他赛半成品;
(7)卡巴他赛半成品经过柱层析,结晶纯化后,即得卡巴他赛。
上述方法的具体操作如下:
(1)将10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ加入到二氯甲烷中溶解,然后加入催化剂,混匀后在0~5℃下滴加、氯甲酸2,2,2-三氯乙酯,反应2~4h,反应结束后加水灭活,再添加体积浓度4~6%的盐酸水溶液萃取一次,收集有机相在40~50℃下减压抽干得到7,10-(di)Troc-10-DAB,其中10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ:二氯甲烷g:mL为1:20~25;10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ:氯甲酸2,2,2-三氯乙酯g:mL为1:0.8~0.85,催化剂为无水吡啶,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ:无水吡啶g:mL为1:0.8~1,收率96%以上;
(2)将7,10-(di)Troc-10-DAB加入到二氯甲烷中溶解,溶清后加入多西紫杉醇侧链(4S,5R)-3-(N-叔丁氧羰基)-2-对甲氧苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-5-羧酸,然后加入催化剂,在室温下反应1~2h,反应结束后,快速过滤并加水灭活,依次用浓度4~6%的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液萃取一次,收集有机相在40~50℃下减压抽干得到中间体Ⅱ,其中7,10-(di)Troc-10-DAB:二氯甲烷g:mL为1:10~15;7,10-(di)Troc-10-DAB:多西紫杉醇侧链质量比为1:0.4~0.5,催化剂为DMAP和DCC,7,10-(di)Troc-10-DAB:DMAP:DCC质量比为1:0.02:0.45;
(3)将中间体Ⅱ加入到甲醇中溶解,溶清后加入锌粉和醋酸,在室温下反应1~2h,反应结束后,快速过滤并加水结晶,过滤干燥得卡巴前体Ⅰ;其中中间体Ⅱ:甲醇g:mL为1:10~15,中间体Ⅱ:锌粉:醋酸g:g:mL为1:1.5~2:2~3;
所述锌粉和醋酸替换为锌粉、氯化铵和水,中间体Ⅱ:锌粉:氯化铵:水=1g:2g:2~3g:0.2~0.3mL。
(4)将卡巴前体Ⅰ溶于二甲基亚砜,然后加入醋酐,密封后在25~30℃、真空下(-0.05~-0.01MPa)反应30~35h,反应结束后倒入冰水中结晶2~4h,过滤得晶体,即卡巴前体Ⅱ;其中卡巴前体Ⅰ:二甲基亚砜:醋酐g:mL:mL为1:4.5~5:4.5~5.5;卡巴前体Ⅰ含水量在0.5%以下;
(5)将卡巴前体Ⅱ溶于乙醇或甲醇中,然后加入雷尼镍并以2~3L/h的速度通入氢气,在25~30℃下搅拌反应8~10h,TLC监控反应情况,在卡巴前体Ⅱ消失后加入盐酸调pH值至1~2,反应2~4h,当反应完成后,过滤,滤液加入到滤液体积5~6倍的水中结晶,过滤得到白色晶体为卡巴他赛粗品,其中卡巴前体Ⅱ:乙醇或甲醇:雷尼镍为1g:4~5mL:1~1.5g;
(6)将卡巴他赛粗品用乙酸乙酯溶解,加入活性炭脱色1~2h,过滤,在滤液中加入滤液等体积的正庚烷,室温下结晶4~6h,过滤得到卡巴他赛半成品,其中卡巴他赛粗品:乙酸乙酯g:mL为1:3~4;活性炭用量为卡巴他赛粗品质量的0.2~0.4倍;
(7)将卡巴他赛半成品用二氯甲烷溶解后上样至硅胶柱中,用二氯甲烷-正丁醇-异戊醇混合液进行洗脱,收集含有卡巴他赛的洗脱液,在50~70℃下减压浓缩,浓缩物用重蒸乙酸乙酯溶解后,添加重蒸正庚烷室温下结晶4~6小时,过滤干燥得卡巴他赛,其中,卡巴他赛半成品:二氯甲烷g:mL为1:2~3;卡巴他赛半成品:硅胶的质量比为1:30~32;二氯甲烷:正丁醇:异戊醇的体积比为100:1:2;浓缩物:重蒸乙酸乙酯:重蒸正庚烷g:mL:mL为1:3~4:3~4。
本发明相对于现有技术的优点和技术效果如下:
(1)本发明对底物10-DAB通过3步合成,制备多西类似物卡巴前体Ⅰ(即卡巴中间体),以卡巴前体Ⅰ通过与二甲基亚砜和醋酐进行反应,而不是直接对母核的7,10甲基进行甲基化反应,这样做的可以有效的防止用甲基试剂反应需要的强碱引入,有效防止10-DAB母核被破坏,该反应时间短,副产物较少,防降解剂及催化剂的联用,可以保证10-DAB卡巴中间体降解或破坏程度小,单步反应收率高达95%以上;生产成本低的特点;非常适合于工业化生产;
(2)本发明选择间接甲基化反应,不直接使用毒性很强的硫酸二甲酯和碘甲烷,保证了产品质量和人员安全,另一个方面有效防止环境污染;间接节省了生产成本,适合于工业化生产;
(3)本发明反应条件温和,不苛刻,不引入强碱,合成总体收率高达75%以上;方法简单、可控、收率高;适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1:本10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法如下:
(1)将200g10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(含量99.5%)加入到4000mL二氯甲烷中溶解,然后加入160mL无水吡啶,混匀后在0℃下滴加160mL氯甲酸三氯乙酯,反应4h,反应结束后加水灭活,再添加体积浓度5%的盐酸水溶液萃取一次,收集有机相在40℃下减压抽干得到7,10-(di)Troc-10-DAB 364.1g,含量91.98%,收率98.2%;
(2)将7,10-(di)Troc-10-DAB 364.1g加入到3641mL二氯甲烷中溶解,溶清后加入145.6g多西紫杉醇侧链(4S,5R)-3-(N-叔丁氧羰基)-2-对甲氧苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-5-羧酸,然后加入催化剂7.3g DMAP和163.8g DCC,在室温下反应1h,反应结束后,快速过滤并加水灭活,依次用体积浓度5%的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液萃取一次,收集有机相在40℃下减压抽干得到中间体Ⅱ491.73g,含量93%,收率97.1%;
(3)将中间体Ⅱ491.73g加入到4917.3mL甲醇中溶解,溶清后加入737.6g锌粉和1475.2mL醋酸,在室温下反应1h,反应结束后,快速过滤并加水结晶,过滤干燥得卡巴前体Ⅰ356.8g,含量90.5%,收率97.3%;
(4)将卡巴前体Ⅰ356.8g(含水量在0.25%)溶于1606mL二甲基亚砜,然后加入1606mL醋酐,密封后在25℃、真空下(-0.05MPa)反应35h,反应结束后倒入冰水中结晶2h,过滤得晶体,即卡巴前体Ⅱ414.4g,含量84.5%,收率96%;
(5)将卡巴前体Ⅱ414.4g溶于1658mL乙醇中,然后加入414.4g雷尼镍并以2L/h的速度通入氢气,在30℃下搅拌(60转/s)反应8h,TLC监控反应情况,在卡巴前体Ⅱ消失后加入盐酸调pH值至1,反应2h,当反应完成后,过滤,滤液加入到滤液体积5倍的水中结晶,过滤得卡巴他赛粗品368g,含量72.4%,收率95.3%;
(6)将卡巴他赛粗品368g用1104mL乙酸乙酯溶解,加入73.6g活性炭脱色1h,过滤,在滤液中加入滤液等体积的正庚烷,室温下结晶4h,过滤得到卡巴他赛半成品292.5g,含量86.7%,收率95.2%;
(7)将卡巴他赛半成品292.5g用585mL二氯甲烷溶解后上样至硅胶(化学纯硅胶400目)柱中,卡巴他赛半成品:硅胶的质量比为1:30,用二氯甲烷-正丁醇-异戊醇混合液(体积比为100:1:2)进行洗脱,收集含有卡巴他赛的洗脱液,在50℃下减压浓缩,浓缩物用重蒸乙酸乙酯溶解后,添加重蒸正庚烷室温下结晶4小时,其中浓缩物:重蒸乙酸乙酯:重蒸正庚烷g:mL:mL为1:3:3,过滤干燥得卡巴他赛232.6g,收率91%,含量99.2%。
实施例2:本10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法如下:
(1)将200g10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(含量99.5%)加入到5000mL二氯甲烷中溶解,然后加入200mL无水吡啶,混匀后在2℃下滴加170mL氯甲酸三氯乙酯,反应3h,反应结束后加水灭活,再添加体积浓度4%的盐酸水溶液萃取一次,收集有机相在45℃下减压抽干得到7,10-(di)Troc-10-DAB 368.1g,含量92.0%,收率98.3%;
(2)将7,10-(di)Troc-10-DAB 368.1g加入到4417mL二氯甲烷中溶解,溶清后加入184g多西紫杉醇侧链(4S,5R)-3-(N-叔丁氧羰基)-2-对甲氧苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-5-羧酸,然后加入催化剂7.36g DMAP和165.6g DCC,在室温下反应1.5h,反应结束后,快速过滤并加水灭活,依次用体积浓度4%的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液萃取一次,收集有机相在45℃下减压抽干得到中间体Ⅱ492.5g,含量92.9%,收率97.0%;
(3)将中间体Ⅱ492.5g加入到5910mL甲醇中溶解,溶清后加入985g锌粉和985mL醋酸,在室温下反应1.5h,反应结束后,快速过滤并加水结晶,过滤干燥得卡巴前体Ⅰ360.4g,含量89.6%,收率97.1%;
(4)将卡巴前体Ⅰ360.4g(含水量在0.4%)溶于1802mL二甲基亚砜,然后加入1982mL醋酐,密封后在30℃、真空(-0.01MPa)下反应30h,反应结束后倒入冰水中结晶3h,过滤得晶体,即卡巴前体Ⅱ413.1g,含量85.6%,收率96.2%;
(5)将卡巴前体Ⅱ413.1g溶于2066mL乙醇中,然后加入620g雷尼镍并以3L/h的速度通入氢气,在25℃下搅拌(70转/s)反应9h,TLC监控反应情况,在卡巴前体Ⅱ消失后加入盐酸调pH值至2,反应3h,当反应完成后,过滤,滤液加入到滤液体积6倍的水中结晶,过滤得卡巴他赛粗品365g,含量73.8%,收率95.1%;
(6)将卡巴他赛粗品365g用1460mL乙酸乙酯溶解,加入110g活性炭脱色2h,过滤,在滤液中加入滤液等体积的正庚烷,室温下结晶5h,过滤得到卡巴他赛半成品295.7g,含量87.1%,收率95.6%;
(7)将卡巴他赛半成品295.7g用887mL二氯甲烷溶解后上样至硅胶(化学纯硅胶500目)柱中,卡巴他赛半成品:硅胶的质量比为1:31,用二氯甲烷-正丁醇-异戊醇混合液(体积比为100:1:2)进行洗脱,收集含有卡巴他赛的洗脱液,在60℃下减压浓缩,浓缩物用重蒸乙酸乙酯溶解后,添加重蒸正庚烷室温下结晶5小时,其中浓缩物:重蒸乙酸乙酯:重蒸正庚烷g:mL:mL为1:4:3,过滤干燥得卡巴他赛238.4g,收率92.1%,含量99.5%。
实施例3:本10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法如下:
(1)将200g10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(含量99.5%)加入到4400mL二氯甲烷中溶解,然后加入180mL无水吡啶,混匀后在2℃下滴加166mL氯甲酸三氯乙酯,反应2h,反应结束后加水灭活,再添加体积浓度6%的盐酸水溶液萃取一次,收集有机相在50℃下减压抽干得到7,10-(di)Troc-10-DAB 358.4g,含量90.8%,收率98.9%;
(2)将7,10-(di)Troc-10-DAB 358.4g加入到5376mL二氯甲烷中溶解,溶清后加入161g多西紫杉醇侧链(4S,5R)-3-(N-叔丁氧羰基)-2-对甲氧苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-5-羧酸,然后加入催化剂7.17g DMAP和161g DCC,在室温下反应2h,反应结束后,快速过滤并加水灭活,依次用体积浓度6%的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液萃取一次,收集有机相在50℃下减压抽干得到中间体Ⅱ491.7g,含量91.6%,收率96.8%;
(3)将中间体Ⅱ491.7g加入到7376mL甲醇中溶解,溶清后加入983g锌粉、1475g氯化铵和147.5mL水,在室温下反应2h,反应结束后,快速过滤并加水结晶,过滤干燥得卡巴前体Ⅰ358.5g,含量89.3%,收率96.9%;
(4)将卡巴前体Ⅰ358.5g(含水量在0.4%)溶于1685mL二甲基亚砜,然后加入1793mL醋酐,密封后在27℃、真空(-0.03MPa)下反应32h,反应结束后倒入冰水中结晶4h,过滤得晶体,即卡巴前体Ⅱ410.1g,含量86.1%,收率96.6%;
(5)将卡巴前体Ⅱ410.1g溶于1845mL甲醇中,然后加入492g雷尼镍并以3L/h的速度通入氢气,在27℃下搅拌(80转/s)反应9h,TLC监控反应情况,在卡巴前体Ⅱ消失后加入盐酸调pH值至1,反应4h,当反应完成后,过滤,滤液加入到滤液体积5.5倍的水中结晶,过滤得卡巴他赛粗品364.5g,含量74.1%,收率95.5%;
(6)将卡巴他赛粗品364.5g用1276mL乙酸乙酯溶解,加入146g活性炭脱色1.5h,过滤,在滤液中加入滤液等体积的正庚烷,室温下结晶6h,过滤得到卡巴他赛半成品302.2g,含量85.9%,收率96.1%;
(7)将卡巴他赛半成品302.2g用756mL二氯甲烷溶解后上样至硅胶(化学纯硅胶400-500目)柱中,其中卡巴他赛半成品:硅胶的质量比为1:32,用二氯甲烷-正丁醇-异戊醇混合液(体积比为100:1:2)进行洗脱,收集含有卡巴他赛的洗脱液,在70℃下减压浓缩,浓缩物用重蒸乙酸乙酯溶解后,添加重蒸正庚烷室温下结晶6小时,浓缩物:重蒸乙酸乙酯:重蒸正庚烷g:g:mL为1:3:4,过滤干燥得卡巴他赛239.6g,收率92%,含量99.6%。
Claims (9)
1.一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,其特征在于按以下步骤进行:
(1)以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料,在溶剂、催化剂、氯甲酸2,2,2-三氯乙酯存在的条件下,制备7,10-(di)Troc-10-DAB;
(2)7,10-(di)Troc-10-DAB在溶剂、催化剂存在的条件下,与多西紫杉醇侧链缩合反应制备中间体Ⅱ;
(3)中间体Ⅱ制备卡巴前体Ⅰ
(4)卡巴前体Ⅰ制备卡巴前体Ⅱ
(5)卡巴前体Ⅱ制备卡巴他赛粗品
(6)卡巴他赛粗品经过一次重结晶,得到卡巴他赛半成品;
(7)卡巴他赛半成品经过柱层析,结晶纯化后,即得卡巴他赛。
2.根据权利要求1所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,其特征在于,步骤(1)的具体操作如下:将10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ加入到二氯甲烷中溶解,然后加入催化剂,混匀后在0~5℃下滴加、氯甲酸2,2,2-三氯乙酯,反应2~4h,反应结束后加水灭活,再添加体积浓度4~6%的盐酸水溶液萃取一次,收集有机相在40~50℃下减压抽干得到7,10-(di)Troc-10-DAB,其中10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ:二氯甲烷g:mL为1:20~25;10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ:氯甲酸2,2,2-三氯乙酯g:mL为1:0.8~0.85,催化剂为无水吡啶,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ:无水吡啶g:mL为1:0.8~1。
3.根据权利要求1所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,其特征在于,步骤(2)的具体操作如下:将7,10-(di)Troc-10-DAB加入到二氯甲烷中溶解,溶清后加入多西紫杉醇侧链(4S,5R)-3-(N-叔丁氧羰基)-2-对甲氧苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-5-羧酸,然后加入催化剂,在室温下反应1~2h,反应结束后,快速过滤并加水灭活,依次用体积浓度4~6%的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液萃取一次,收集有机相在40~50℃下减压抽干得到中间体Ⅱ,其中7,10-(di)Troc-10-DAB:二氯甲烷g:mL为1:10~15;7,10-(di)Troc-10-DAB:多西紫杉醇侧链质量比为1:0.4~0.5,催化剂为DMAP和DCC,7,10-(di)Troc-10-DAB:DMAP:DCC质量比为1:0.02:0.45。
4.根据权利要求1所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,其特征在于,步骤(3)的具体操作如下:将中间体Ⅱ加入到甲醇中溶解,溶清后加入锌粉和醋酸,在室温下反应1~2h,反应结束后,快速过滤并加水结晶,过滤干燥得卡巴前体Ⅰ;其中中间体Ⅱ:甲醇g:mL为1:10~15,中间体Ⅱ:锌粉:醋酸g:g:mL为1:1.5~2:2~3。
5.根据权利要求4所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,其特征在于:锌粉和醋酸替换为锌粉、氯化铵和水,中间体Ⅱ:锌粉:氯化铵:水=1g:2g:2~3g:0.2~0.3mL。
6.根据权利要求1所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,其特征在于,步骤(4)的具体操作如下:将卡巴前体Ⅰ溶于二甲基亚砜,然后加入醋酐,密封后在25~30℃、真空下反应30~35h,反应结束后倒入冰水中结晶2~4h,过滤得晶体,即卡巴前体Ⅱ;其中卡巴前体Ⅰ:二甲基亚砜:醋酐为1g:4.5~5mL:4.5~5.5mL;卡巴前体Ⅰ含水量在0.5%以下。
7.根据权利要求1所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,其特征在于,步骤(5)的具体操作如下:将卡巴前体Ⅱ溶于乙醇或甲醇中,然后加入雷尼镍并以2~3L/h的速度通入氢气,在25~30℃下搅拌反应8~10h,TLC监控反应情况,在卡巴前体Ⅱ消失后加入盐酸调pH值至1~2,反应2~4h,当反应完成后,过滤,滤液加入到滤液体积5~6倍的水中结晶,过滤得到白色晶体为卡巴他赛粗品,其中卡巴前体Ⅱ:乙醇或甲醇:雷尼镍为1g:4~5mL:1~1.5g。
8.根据权利要求1所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,其特征在于,步骤(6)的具体操作如下:将卡巴他赛粗品用乙酸乙酯溶解,加入活性炭脱色1~2h,过滤,在滤液中加入滤液等体积的正庚烷,室温下结晶4~6h,过滤得到卡巴他赛半成品,其中卡巴他赛粗品:乙酸乙酯为1g:3~4mL;活性炭用量为卡巴他赛粗品质量的0.2~0.4倍。
9.根据权利要求1所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法,其特征在于,步骤(7)的具体操作如下:将卡巴他赛半成品用二氯甲烷溶解后上样至硅胶柱中,用二氯甲烷-正丁醇-异戊醇混合液进行洗脱,收集含有卡巴他赛的洗脱液,在50~70℃下减压浓缩,浓缩物用重蒸乙酸乙酯溶解后,添加重蒸正庚烷室温下结晶4~6小时,过滤干燥得卡巴他赛,其中,卡巴他赛半成品:二氯甲烷g:mL为1:2~3;卡巴他赛半成品:硅胶的质量比为1:30~32;二氯甲烷:正丁醇:异戊醇的体积比为100:1:2;浓缩物:重蒸乙酸乙酯:重蒸正庚烷g:mL:mL为1:3~4:3~4。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110317183A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-11 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法 |
CN111533714A (zh) * | 2020-05-22 | 2020-08-14 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种巴卡亭iii衍生物及其制备方法 |
CN113429369A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-09-24 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种高效的卡巴他赛纯化方法 |
CN115260130A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-11-01 | 上海卓鼎生物技术有限公司 | 一种10-脱乙酰基紫杉醇的制备方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US20020087013A1 (en) * | 1993-02-01 | 2002-07-04 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
CN102311410A (zh) * | 2011-09-29 | 2012-01-11 | 上海恒和医药科技有限公司 | 一种卡巴他赛的制备方法 |
CN102408397A (zh) * | 2011-10-19 | 2012-04-11 | 上海贝美医药科技有限公司 | 新的紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
CN102417491A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-04-18 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 |
CN102993137A (zh) * | 2012-12-13 | 2013-03-27 | 云南汉德生物技术有限公司 | 一种工业半合成多西紫杉醇的方法 |
WO2014184807A2 (en) * | 2013-05-13 | 2014-11-20 | Msn Laboratories Private Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2α,5β,7β,10β,13α)-4-ACETOXY-13-({(2R,3S)-3-[(TERT-BUTOXYCARBONYL)AMINO]-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPANOYL}OXY)-1-HYDROXY-7,10-DIMETHOXY-9-OXO-5,20-EPOXYTAX-11-EN-2-YL BENZOATE |
CN108003119A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-08 | 云南汉德生物技术有限公司 | 由10-去乙酰基巴卡亭ⅲ合成卡巴他赛的方法 |
-
2019
- 2019-04-28 CN CN201910348438.1A patent/CN110078686A/zh active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020087013A1 (en) * | 1993-02-01 | 2002-07-04 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CN102311410A (zh) * | 2011-09-29 | 2012-01-11 | 上海恒和医药科技有限公司 | 一种卡巴他赛的制备方法 |
CN102408397A (zh) * | 2011-10-19 | 2012-04-11 | 上海贝美医药科技有限公司 | 新的紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
CN102417491A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-04-18 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 |
CN102993137A (zh) * | 2012-12-13 | 2013-03-27 | 云南汉德生物技术有限公司 | 一种工业半合成多西紫杉醇的方法 |
WO2014184807A2 (en) * | 2013-05-13 | 2014-11-20 | Msn Laboratories Private Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2α,5β,7β,10β,13α)-4-ACETOXY-13-({(2R,3S)-3-[(TERT-BUTOXYCARBONYL)AMINO]-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPANOYL}OXY)-1-HYDROXY-7,10-DIMETHOXY-9-OXO-5,20-EPOXYTAX-11-EN-2-YL BENZOATE |
CN108003119A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-08 | 云南汉德生物技术有限公司 | 由10-去乙酰基巴卡亭ⅲ合成卡巴他赛的方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
YONGYI WANG等: "Isolation,identification and characterization of potential impurities in cabazitaxel and their formation", 《MAGNETIC RESON IN CHEMISTRY》 * |
杨美娜: "培美曲塞二钠中间体的合成和卡巴他赛的半合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 * |
陈明等: "抗肿瘤药物卡巴他赛的合成方法研究", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110317183A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-11 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法 |
CN111533714A (zh) * | 2020-05-22 | 2020-08-14 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种巴卡亭iii衍生物及其制备方法 |
CN113429369A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-09-24 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种高效的卡巴他赛纯化方法 |
CN115260130A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-11-01 | 上海卓鼎生物技术有限公司 | 一种10-脱乙酰基紫杉醇的制备方法 |
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