CN110317183A - 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法 - Google Patents

一种红豆杉天然提取产物的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种红豆杉天然提取产物的纯化方法，所述提取产物为19‑羟基‑10‑去乙酰基巴卡亭III，包括以下步骤：S1，以红豆杉枝叶提取物为原料，加入二氯甲烷和吡啶溶解，滴加氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯，反应完成后，经处理得到产物I；S2，将产物I进行柱层析纯化，收集极性最小的主要产物，得到产物II；S3，将产物II以甲醇和乙酸溶解，加入锌粉，反应完成后，经处理得到目标产物。本发明纯化步骤简单，纯化难度小，收率高，产品纯度高。

Description

一种红豆杉天然提取产物的纯化方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种红豆杉天然提取产物(19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III)的纯化方法。
背景技术
红豆杉枝叶提取物中主要成分为10-去乙酰基巴卡亭III，经过分离纯化可以获得主成分为10-去乙酰基巴卡亭III和19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III的混合物，当然该混合物中还有较多类似结构的天然产物。现有也多公开红豆杉枝叶提取物(10-去乙酰基巴卡亭III)的提取或纯化方法。
如，国际公布号为WO94/07882的专利文献中公开了用甲醇浸提红豆杉组织，得到浸提液用水稀释，去除不溶物，除尽甲醇后得到的溶液用合适的有机溶剂萃取，结晶得到10-去乙酰基巴卡亭III，纯度为95.8％。公开号为CN1616441A的中国发明专利，公开了用连续渗漉提取红豆杉枝叶中的紫杉烷类化合物，经过硅胶柱层析，得到10-去乙酰基巴卡亭III。公开号为CN1660827A的中国发明专利公开了采用70～80％乙醇提取红豆杉枝叶，浓缩浸提液，去除沉淀物，用大孔吸附树脂吸附滤液中10-去乙酰基巴卡亭III，乙醇洗脱，得到10-去乙酰基巴卡亭III粗品。
上述方法主要采用醇类溶剂提取红豆杉枝叶中的10-去乙酰基巴卡亭III，如CN1660827A提到的方法中，大孔吸附树脂洗脱过程中可以收集到19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III含量较高的提取物组分(40％左右)。由于10-去乙酰基巴卡亭III和19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III及其他类似物的结构较为类似，现有的常规分离纯化手段很难获取高纯度的19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III。现有技术鲜有公开19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III的进一步纯化方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种红豆杉天然提取产物的纯化方法。
本发明的技术方案如下：
一种红豆杉天然提取产物的纯化方法，所述提取产物为19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III，其结构如式(1)所示，
所述纯化方法包括如下步骤：
S1，以红豆杉枝叶提取物为原料，加入二氯甲烷和吡啶溶解，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，反应完成后，经处理得到产物I；
S2，将产物I进行柱层析纯化，收集极性最小的主要产物，得到产物II；
S3，将产物II以甲醇和乙酸溶解，加入锌粉，反应完成后，经处理得到目标产物。
进一步地，上述的纯化方法，其中，所述红豆杉枝叶提取物中19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III含量为30％～50％。
进一步地，上述的纯化方法，其中，在步骤S1中，所述二氯甲烷的用量与红豆杉枝叶提取物的比例为6～20(V/W)，所述吡啶的用量与红豆杉枝叶提取物的比例为10～20(V/W)，所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的用量与红豆杉枝叶提取物的比例为2～4(W/W)。
进一步地，上述的纯化方法，其中，在步骤S1中，反应温度为0～10℃，反应时间1～2h。
进一步地，上述的纯化方法，其中，在步骤S1中，待反应物被加入后，置于冰浴下待反应完全，加少量水淬灭反应，再加入稀盐酸萃取，水相反萃后，合并有机相，浓缩得到产物I。
进一步地，上述的纯化方法，其中，在步骤S2中，所述柱层析纯化填料为200～300目硅胶。
进一步地，上述的纯化方法，其中，在步骤S2中，所述柱层析流动相为乙酸乙酯和正庚烷，或者，乙酸乙酯和石油醚。
进一步地，上述的纯化方法，其中，在步骤S3中，所述甲醇的用量与产物II的比例为6～20(V/W)，所述乙酸的用量与产物II的比例为4～10(V/W)，所述锌粉的用量与产物II的比例为1.0～1.5(W/W)。
进一步地，上述的纯化方法，其中，在步骤S3中，待反应完成后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释，加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，分液收集有机相，将该有机相水洗、浓缩后，加少量甲醇溶清，搅拌下滴加纯化水，析出大量固体，抽滤并干燥得19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III。
进一步地，上述的纯化方法，其中，在步骤S3中，反应温度为15～25℃，反应时间为1～2h。
进一步地，上述的纯化方法，其中，所述19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III的纯度大于等于97.3％。
本发明有益的技术效果在于：
本发明红豆杉枝叶提取物中存在大量的类似物，由于大部分类似物与目标产物19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III结构类似，直接分离纯化的难度就很大；本发明通过反应，将19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III及其他大部分类似物(如，10-去乙酰基巴卡亭III等)都反应生成对应的衍生物，19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III的衍生物极性最小，可以很简单进行分离，再通过脱去保护基团，即可获得高纯度的19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III，本发明得到的19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III的纯度高，其大于等于95％。
附图说明
图1为本发明红豆杉天然提取产物的纯化方法流程图。
图2为本发明其中一实施方式中的19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III MS图谱。
图3为本发明其中一实施方式中的19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III 1H NMR图谱。
图4为本发明其中一实施方式中的10-去乙酰基巴卡亭III 1H NMR图谱。
图5为本发明其中一实施方式中的19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III 13C NMR图谱。
图6为本发明其中一实施方式中的19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III的HPLC图谱。
图7为本发明其中一实施方式中的19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III C原子序号参照图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合实施例和图1，对本发明进行具体描述。
实施例一
步骤一：将3g红豆杉枝叶提取物(19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III含量43.3％)溶于18ml二氯甲烷和60ml吡啶中，置于冰浴下搅拌，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯6g，继续冰浴下(0℃)反应2h后，加少量水淬灭反应，再加入1mol/L稀盐酸萃取，水相反萃后，合并有机相，浓缩得到4.8g产物I。
步骤二：将产物I(4.8g)进行柱层析纯化，填料为200～300目硅胶，流动相为乙酸乙酯和正庚烷(1：10，V/V)，收集极性最小的主要产物，浓缩得1.6g产物II。
步骤三：将产物II(1.6g)溶于10ml甲醇和13ml乙酸中，加入1.6g锌粉，于室温(15℃)反应2h，反应液抽滤，滤液用50ml二氯甲烷稀释，加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，分液收集有机相，有机相再水洗2次，浓缩有机相，加少量甲醇溶清，搅拌下滴加纯化水，析出大量固体，抽滤并干燥得0.6g19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III，纯度96.4％(HPLC图谱见图2)。
如图3所示，本实施例中19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III MS图谱，其中，其质荷比m/z＝583.2[M+Na]+，可以推断分子量为560.2，与目标化合物一致。
如图4所示，本实施例19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III 1H NMR图谱，其中，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.04(2H,d,J＝7.5Hz,ArH),7.64(1H,t,J＝7.3Hz,ArH),7.55(2H,t,J＝7.8Hz,ArH),6.47(1H,d,J＝7Hz,H2),5.11(1H,d,-OH),5.05(1H,d,-OH),4.95(2H,o,H5,-OH),4.66(1H,d,-OH),4.59(2H,o,H13,-OH),4.50(2H,m,H19),4.33(1H,d,H20),4.06(2H,o,H20,H7,solvent methanol),3.86(1H,s,H10),3.78(1H,d,J＝7Hz,H3)，3.29(H2O),3.17(solvent methanol),2.21(4H,o,H6,3H27),2.10(2H,m,2H14),1.88(1H,s,H18),1.53(1H,m,H6),1.13(3H,s,3H16/H17),0.94(3H,s,3H16/H17)。其中H19的信号为比较特征的CH2信号，与10-去乙酰基巴卡亭III对应信号区分明显(10-去乙酰基巴卡亭III氢谱信号参见图5)，10-去乙酰基巴卡亭III有5组CH3信号，19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III有4组CH3信号。
如图6所示，本实施例19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III 13C NMR图谱，其中，13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ：207.9,169.5,164.4,141.3,134.9,132.8,130.9,129.4,128.5,83.8,80.2,77.7,76.6,75.2,74.4,70.6,66.0,59.9,57.3,48.5,46.7,42.4,36.5,26.5,22.1,20.2,14.6。
本实施例19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III分子是为C29H36O11，其碳原子序号参照图7所示。
实施例二
步骤一：将3g红豆杉枝叶提取物(19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III含量30.5％)溶于60ml二氯甲烷和30ml吡啶中，置于冰浴下搅拌，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯12g，继续(10℃)反应1h后，加少量水淬灭反应，再加入1mol/L稀盐酸萃取，水相反萃后，合并有机相，浓缩得到4.5g产物I。
步骤二：将产物I(4.5g)进行柱层析纯化，填料为200～300目硅胶，流动相为乙酸乙酯和石油醚(1：10，V/V)，收集极性最小的主要产物，浓缩得1.2g产物II。
步骤三：将产物II(1.2g)溶于24ml甲醇和12ml乙酸中，加入1.8g锌粉，于室温(25℃)反应1h，反应液抽滤，滤液用50ml二氯甲烷稀释，加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，分液收集有机相，有机相再水洗2次，浓缩有机相，加少量甲醇溶清，搅拌下滴加纯化水，析出大量固体，抽滤并干燥得0.4g19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III，纯度97.3％(HPLC)。
实施例三
步骤一：将3g红豆杉枝叶提取物(19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III含量48.7％)溶于30ml二氯甲烷和45ml吡啶中，置于冰浴下搅拌，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯9g，继续(10℃)反应1.5h后，加少量水淬灭反应，再加入1mol/L稀盐酸萃取，水相反萃后，合并有机相，浓缩得到4.8g产物I。
步骤二：将产物I(4.8g)进行柱层析纯化，填料为200～300目硅胶，流动相为乙酸乙酯和正庚烷(1：10，V/V)，收集极性最小的主要产物，浓缩得1.7g产物II。
步骤三：将产物II(1.7g)溶于17ml甲醇和7ml乙酸中，加入2.2g锌粉，于室温(20℃)反应1.5h，反应液抽滤，滤液用50ml二氯甲烷稀释，加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，分液收集有机相，有机相再水洗2次，浓缩有机相，加少量甲醇溶清，搅拌下滴加纯化水，析出大量固体，抽滤并干燥得0.8g19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III，纯度97.5％(HPLC)。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (10)

1.一种红豆杉天然提取产物的纯化方法，所述提取产物为19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III，其结构如式(1)所示，
其特征在于，所述纯化方法包括如下步骤：
S1，以红豆杉枝叶提取物为原料，加入二氯甲烷和吡啶溶解，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，反应完成后，经处理得到产物I；
S2，将产物I进行柱层析纯化，收集极性最小的主要产物，得到产物II；
S3，将产物II以甲醇和乙酸溶解，加入锌粉，反应完成后，经处理得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述红豆杉枝叶提取物中19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III含量为30％～50％。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，在步骤S1中，所述二氯甲烷的用量与红豆杉枝叶提取物的比例为6～20(V/W)，所述吡啶的用量与红豆杉枝叶提取物的比例为10～20(V/W)，所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的用量与红豆杉枝叶提取物的比例为2～4(W/W)。
4.根据权利要求1或2或3所述的纯化方法，其特征在于，在步骤S1中，反应温度为0～10℃，反应时间1～2h。
5.根据权利要求1或2或3所述的纯化方法，其特征在于，在步骤S1中，待反应物被加入后，置于冰浴下待反应完全，加少量水淬灭反应，再加入稀盐酸萃取，水相反萃后，合并有机相，浓缩得到产物I。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，在步骤S2中，所述柱层析纯化填料为200～300目硅胶。
7.根据权利要求1或2或3或6所述的纯化方法，其特征在于，在步骤S2中，所述柱层析流动相为乙酸乙酯和正庚烷，或者，乙酸乙酯和石油醚。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，在步骤S3中，所述甲醇的用量与产物II的比例为6～20(V/W)，所述乙酸的用量与产物II的比例为4～10(V/W)，所述锌粉的用量与产物II的比例为1.0～1.5(W/W)。
9.根据权利要求1或2或6或8所述的纯化方法，其特征在于，在步骤S3中，待反应完成后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释，加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，分液收集有机相，将该有机相水洗、浓缩后，加少量甲醇溶清，搅拌下滴加纯化水，析出大量固体，抽滤并干燥得19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III；
在步骤S3中，反应温度为15～25℃，反应时间为1～2h。
10.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述19-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III的纯度大于等于97.3％。
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