CN101033217A - 9－二氢－13－乙酰巴卡丁ⅲ转化为10－脱乙酰巴卡丁ⅲ的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种将9－二氢－13－乙酰巴卡丁转化成10－脱乙酰巴卡丁III的方法。该方法包括四个特定的相互关联的步骤。第一个步骤涉及保护9－二氢－13－乙酰巴卡丁的7－羟基，并将保护了7－羟基的9－二氢－13－乙酰巴卡丁转化为7，13－二乙酰－9－二氢巴卡丁III。第二个步骤涉及7，13－二乙酰－9－二氢巴卡丁III与4－甲替吗啉N－氧化物在适当的溶剂中进行反应，并氧化反应产物，生成7，13－二乙酰巴卡丁。第三个步骤涉及7，13－二乙酰－9－二氢巴卡丁III脱乙酰生成7－乙酰巴卡丁III。第四个即最后一个步骤涉及7－乙酰巴卡丁III转化为10－脱乙酰巴卡丁III。

Description

9－二氢－13－乙酰巴卡丁Ⅲ转化为10－脱乙酰巴卡丁Ⅲ的方法
技术领域
本发明涉及9-二氢-13-乙酰巴卡丁III转化为10-脱乙酰巴卡丁III的方法。
背景技术
帕尼特西(Paclitaxel，紫杉醇)是一种有效的抗肿瘤物质，它通过影响在细胞分裂和其它细胞功能中起重要作用的微管这种独特的机制来阻止癌细胞的生长。细胞分裂开始时，大量微管形成，当分裂终了时，微管通常被破坏。紫杉醇能防止微管的破坏，从而具有阻碍癌细胞生长和分裂的作用。
紫杉醇在临床上能有效的治疗难治的人卵巢癌和乳腺癌，此外，对其它一些癌症也是有希望的药物，如对肝、腹膜、颈、前列腺、结肠以及食道等癌症已显示出颉抗活性。
紫杉醇最初是从太平洋紫杉短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中提取的。遗憾的是这种紫杉生长很缓慢，每年约长8英寸，因此太平洋紫杉只是紫杉醇的有限的来源，这就促使研究人员寻找其它方法来生产紫杉醇及可能具有更显著抗癌活性的紫杉醇类似物。
许多紫杉烷如帕尼特西(paclitaxel)和docetaxol正在加紧研究中，并试验用作癌症治疗因子。正如在许多出版物中，例如加拿大专利(Zamir等，申请号2,188,190，1998年4月18日公布)中所述，紫杉烷在各种肿瘤体系中都具有颉抗活性。紫杉烷是天然存在于紫杉树中的物质，如加拿大红豆杉(Taxus canadensis)，这种树普遍生长在加拿大东部和美国。从加拿大红豆杉(Taxus canadensis)针叶中提取到的化学物质之一是9-二氢-13-乙酰巴卡丁III，它可用来生产特别是10-脱乙酰巴卡丁III，这是一种制备帕尼特西(paclitaxel)及其类似物的有用的中间体。
在相关的现有技术中将叙述以下几项：
美国专利No.6,197,987(Liu，2001年3月6日批准)提供了一种使用适当的氧化剂，如四正丙基过钌酸铵，Collin试剂或活化的二甲基亚砜，来氧化9-二氢-13-乙酰巴卡丁III的C-9位制备紫杉烷的方法。
美国专利No.6,812,235(Findlay等，2004年11月2日批准)提供了一种把9-二氢-13-乙酰巴卡丁III转化成，特别是10-脱乙酰巴卡丁III的方法。这个转化采用一种三阶段的工艺，包括(a)用保护基团取代9-二氢化合物的C-7位羟基，(b)氧化C-7位被保护了的化合物，生成C-9酮，(c)C-9酮脱保护基，生成10-脱乙酰巴卡丁III。
加拿大专利(申请号2,203,844，1998年10月公布)也描述了一种将9-二氢-13-乙酰巴卡丁III转化成10-脱乙酰巴卡丁III的方法。
然而如以上指出的，已经提出的许多转化9-二氢-13-乙酰巴卡丁III成为10-脱乙酰巴卡丁III的方法，其目的产物的产率都很低。这样就仍然需要一种将9-二氢-13-乙酰巴卡丁III(9-DHAB)转化成10-脱乙酰巴卡丁III(DABIII)的有效的方法。
发明内容
本发明首先以一般的方式叙述，然后对本发明的实施，就其具体实施方案并连同此后的附图说明一并作详细描述。这些实施例旨在说明本发明的原则及其实施的方式。随后在总结本说明书的各个权利要求的每一项中，将以最广泛的含义的和更具体的方式对本发明作进一步描述和限定。
本发明的第一个方面，提供了一种制备10-脱乙酰巴卡丁III的方法，它包括以下步骤：保护9-二氢-13-乙酰巴卡丁的7-羟基，并将保护了7-羟基的9-二氢-13-乙酰巴卡丁转化成7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III；将7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III与4-甲替吗啉N-氧化物在适当的溶剂中进行反应，并氧化该反应产物，生成7，13-二乙酰巴卡丁III；脱去3-二乙酰-9-二氢巴卡丁III的乙酰基，生成7-乙酰巴卡丁III；转化3-二乙酰巴卡丁III为10-脱乙酰巴卡丁III。
本发明的第二个方面，提供了一种制备10-脱乙酰巴卡丁III的方法，它包括以下步骤：9-二氢-13-乙酰巴卡丁与四丁基碘化铵和乙酰氯反应，生成7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III；7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III与4-甲替吗啉N-氧化物在适当的溶剂中进行反应，并氧化该反应产物，生成7，13-二乙酰巴卡丁III；脱去7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III的乙酰基，生成7-乙酰巴卡丁III；转化7-乙酰巴卡丁III为10-脱乙酰巴卡丁III。
本发明的第三个方面，提供了一种将9-二氢-13-乙酰巴卡丁转化成10-脱乙酰巴卡丁III的方法，它包括将7-氯乙酰巴卡丁与水合肼在适当的溶剂中反应。
本发明的其它特征：
按本发明的第一个方面的第一个特征，在第一步中，9-二氢-13-乙酰巴卡丁的7-羟基是通过与一种化合物的反应保护的，这种化合物可选自：乙酸酐，卤代乙酸酐，乙酰氯，卤代乙酰氯，乙酰溴，甲氧苄基类，甲苯磺酰基类，取代的苄基类，二氢吡喃，甲酸苄酯，取代的甲酸苄酯，甲氧甲基类，苯甲酰甲基类和取代的苯甲酰甲基类，但优选与乙酸酐反应。
按本发明的第一个和第二个方面的第一个优选的特征，在第二步中，7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III与4-甲替吗啉N-氧化物在适当的溶剂中反应后，反应产物的氧化是使用一种氧化剂完成的，该氧化剂选自四正丙基过钌酸铵，Collin试剂和活化的二甲基亚砜，优选四正丙基过钌酸铵，而且优选其中的适当溶剂是二氯甲烷或乙腈。
按本发明的第一个和第二个方面的第二个优选的特征，在第三步中，7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III脱乙酰生成7-乙酰巴卡丁III是使用甲基锂在醚溶剂中完成的，或使用丁基锂在醚溶剂中完成的。
按本发明的第一个和第二个方面的第三个优选的特征，在第四步中，7-乙酰巴卡丁III转化为10-脱乙酰巴卡丁III是通过与水合肼在适当的溶剂，优选在乙醇中的反应实现的。
按本发明的第一个和第二个方面的第四个优选的特征，在第四步骤中，7-乙酰巴卡丁III转化为10-脱乙酰巴卡丁III是通过与甲氧基碱金属，优选与甲醇钠，在适当的溶剂中，优选在四氢呋喃或在二氯甲烷中的反应完成的。
按本发明的第三个方面的第一个特征，溶剂是乙醇。
起始材料，9-二氢-13-乙酰巴卡丁III可由各种方法获得，包括按加拿大专利(申请号2,203,844 1998年10月公布)所述，从紫杉属的种中提取。简言之，按专利申请书中所述，其分离过程需要收集植物材料如茎和针叶，研磨后用甲醇抽提，提取进行约24小时，将产生的混合物过滤，收集提取液，通过蒸发将提取液浓缩至原体积的约10％，进一步用水稀释。水溶液用己烷抽提几次，产生一水层和一非水层。水层用氯仿或二氯甲烷抽提几次。氯仿或二氯甲烷提取物浓缩至干，将残余物溶于氯仿，甲醇和丙酮(10∶1∶0.5)的混合物中，通过干柱层析分级分离，由此获得紫杉醇和9-二氢-13-乙酰巴卡丁III的各级分，合并这些级分，抽提后9-二氢-13-乙酰巴卡丁III结晶析出。
以上简述了本发明的主要特征及其一些可供选择的方面，本发明还可从下面所举的优选实施方案的描述连同附图一起得到进一步的了解。
附图说明
在唯一的一张附图中给出的是化学反应流程图，示明9-DHAB(9-二氢-13-乙酰巴卡丁III)转化成10-DAB(10-脱乙酰巴卡丁III)的化学方法。
具体实施方式
实施例
9-二氢-13-乙酰巴卡丁III转化为10-脱乙酰巴卡丁III
1. 粗品9-二氢-13-乙酰巴卡丁III(9-DHA)的纯化
粗制的9-DHA(9-二氢-13-乙酰巴卡丁III)放入一个圆底烧瓶中，加入5-10倍的甲醇，此混合物回流1小时或直到所有的9-DHA全部溶解后，将一些不溶于甲醇的黄色固体过滤除去。浓缩清液以除去大部分溶剂，然后置室温过夜。滤出生成的白色结晶，将针状的结晶置烘箱内于80-100℃干燥，得到白色针状的9-DHA，纯度大于98％。
2. 9-DHA的保护
选择方法之一
2.1：10g 9-DHA溶于100ml二氯甲烷，室温下搅拌5分钟，然后加入1.5mol四丁基碘化铵和5mol乙酰氯，此混合物于室温下搅拌8小时或直到反应完全(用薄层层析检测)。反应完成后，加入300ml水终止反应。用200ml二氯甲烷抽提此混合物，收集有机层，真空浓缩至干。残余物通过硅胶柱快速层析，然后用己烷∶乙酸乙酯(4∶6)混合物洗脱的方法纯化，得到7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III，产率大于90％。
选择方法之二
2.2：10g 9-DHA溶于100ml二氯甲烷，室温下搅拌5分钟，然后加入3-5mol乙酸酐和2mol 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，此混合物于室温下搅拌直到反应完全(用薄层层析检测)。按以上所述步骤得到7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III的白色结晶，产率100％。
选择方法之三
2.3：保护9-DHA的7-羟基的另一种步骤包括与卤代乙酸酐，乙酰氯，卤代乙酰氯，乙酰溴，甲氧苄基类，甲苯磺酰类，取代的苄基类，二氢吡喃，甲酸苄酯，取代的甲酸苄酯，甲氧甲基类，苯甲酰甲基类或取代的苯甲酰甲基类进行反应。
3. 7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III的氧化
10g 7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III放入一个250ml圆底烧瓶中，然后加入1.5mol的4-甲替吗啉N-氧化物。将此混合物溶于100ml二氯甲烷或乙腈，并加入5％(V/V)的4A分子筛，于室温(约25℃)搅拌约10分钟，再加入0.05mol氧化剂四正丙基过钌酸铵(TPAP)，置室温下搅拌过夜或直到反应完全，然后倾入一短的硅胶柱，过柱后用二氯甲烷洗脱。将二氯甲烷的部分浓缩至干，残余物通过硅胶柱快速层析，然后用己烷∶乙酸乙酯(4∶6)的混合物洗脱的方法纯化，得到7，13-二乙酰巴卡丁III的白色结晶，产率大于90％。
4. 10-脱乙酰巴卡丁III(10-DAB)
选择方法之一
4.1：5g 7-氯乙酰巴卡丁III或7-乙酰巴卡丁III溶于150ml乙醇，加入3摩尔当量的水合肼，此混合物于室温下搅拌2小时，用薄层层析检测，或搅拌至反应完全。用以上所建立的步骤得到10-脱乙酰巴卡丁III的白色结晶，产率大于75％。
选择方法之二
4.2：7-乙酰巴卡丁III的制备
向200ml1 7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III(10g)的四氢呋喃溶液，于-45℃加入甲基锂(1.4M，溶于醚中，6N)或正丁基锂(1.6M，溶于醚中，4-6N)，过10分钟后，用薄层层析跟踪该脱乙酰作用直到反应完成。将混合物倾入缓冲液中使其反应熄灭后，用乙酸乙酯(EtOAc)抽提。有机层用盐水洗涤，然后蒸发去除溶剂。残余物使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物经快速层析纯化，得到7-乙酰巴卡丁III的白色固形物，产率大于70％。
4.3 10-脱乙酰巴卡丁III的制备
5g 7-乙酰巴卡丁III溶于100ml四氢呋喃或二氯甲烷，加入1摩尔当量的甲醇钠(CH3ONa)。此混合物置室温下搅拌2小时，用薄层层析检测，或搅拌到反应完成。使用上述建立的步骤，得到10-脱乙酰巴卡丁III的白色结晶，产率大于75％。
结论
以上组合了各个具体实施方案的描述，表明了本发明如何得以实施和付诸应用。这些实施方案仅仅是些例证，本发明的最广义的和更具体的方面将在随后的权利要求中进一步说明。
这些权利要求及其中使用的语言应从已描述的本发明的各种变体上去理解。它们不仅仅限于这些变体，而且应按照本发明隐含的和其中已公开的内容解释为覆盖本发明的全部范围。

Claims (16)

1.一种转化9-二氢-13-乙酰巴卡丁为10-脱乙酰巴卡丁III的方法，包括以下步骤：
a)保护9-二氢-13-乙酰巴卡丁的7-羟基，并将所说的保护了7-羟基的9-二氢-13-乙酰巴卡丁转化为7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III；
b)将所说的7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III与4-甲替吗啉N-氧化物在适当的溶剂中进行反应，并氧化所说的反应产物，生成7，13-二乙酰巴卡丁III；
c)将所说的7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III脱乙酰，生成7-乙酰巴卡丁III；
d)将所说的7-乙酰巴卡丁III转化为10-脱乙酰巴卡丁III。
2.一种转化9-二氢-13-乙酰巴卡丁为10-脱乙酰巴卡丁III的方法，包含以下步骤：
a)将9-二氢-13-乙酰巴卡丁与四丁基碘化铵和乙酰氯在适当的溶剂中进行反应，生成7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III；
b)将所说的7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III与4-甲替吗啉N-氧化物在适当的溶剂中进行反应，并氧化所说的反应产物，生成7，13-二乙酰巴卡丁III；
c)将所说的7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III脱乙酰，生成7-乙酰巴卡丁III；
d)将所说的7-乙酰巴卡丁III转化为10-脱乙酰巴卡丁III。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)所说的9-二氢-13-乙酰巴卡丁的7-羟基，通过与化合物的反应保护起来，该化合物选自：乙酸酐，卤代乙酸酐，卤代乙酰氯，乙酰溴，甲氧苄基类，甲苯磺酰基类，取代的苄基类，二氢吡喃，甲酸苄酯，取代的甲酸苄酯，甲氧甲基类，苯甲酰甲基类和取代的苯甲酰甲基类。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所说的9-二氢-13-乙酰巴卡丁的7-羟基是通过与乙酸酐的反应保护的。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所说的适当的溶剂是二氯甲烷。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中，在步骤b)所说的7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III与4-甲替吗啉N-氧化物在适当的溶剂中的反应产物进行所说的氧化是使用氧化剂完成的，该氧化剂选自四正丙基过钌酸铵，Coliin试剂和活化的二甲基亚砜。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所说的氧化剂是四正丙基过钌酸铵。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所说的适当的溶剂是二氯甲烷或乙腈。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的方法，其中，在步骤c)所说的7，13-二乙酰-9-二氢巴卡丁III进行所说的脱乙酰，生成7-乙酰巴卡丁III，是使用甲基锂在醚溶剂中或丁基锂在醚溶剂中实现的。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的方法，其中，在所说的步骤d)，所说的7-乙酰巴卡丁III转化为10-脱乙酰巴卡丁III是通过与水合肼在适当的溶剂中反应实现的。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所说的适当的溶剂是乙醇。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的方法，其中，在步骤d)，所说的7-乙酰巴卡丁III转化为10-脱乙酰巴卡丁III是通过与甲氧基碱金属在适当的溶剂中反应实现的。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所说的甲氧基碱金属是甲醇钠。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所说的适当的溶剂是四氢呋喃或二氯甲烷。
15.一种转化9-二氢-13-乙酰巴卡丁为10-脱乙酰巴卡丁III的方法，包括7-氯乙酰巴卡丁与水合肼在适当的溶剂中的反应。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所说的适当的溶剂是乙醇。
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