WO1994001425A1 - Nouveaux derives de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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WO1994001425A1
WO1994001425A1 PCT/FR1993/000660 FR9300660W WO9401425A1 WO 1994001425 A1 WO1994001425 A1 WO 1994001425A1 FR 9300660 W FR9300660 W FR 9300660W WO 9401425 A1 WO9401425 A1 WO 9401425A1
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carbon atoms
radical
general formula
radicals
phenyl
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PCT/FR1993/000660
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Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Rodolphe Margraff
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new taxane derivatives of general formula
  • Ar represents an aryl radical
  • R represents a phenyl radical or a radical Rj-O- in which Rj represents: - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 with 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or several substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted in -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylal
  • cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals can be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
  • Ar represents a phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radical optionally substituted by xm or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl, alkenyl, alkynyl radicals, aryls, arylalkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, carboyoyl, trialkyl it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms, that the alkenyl and alkynyl radicals contain 3 to 8 carbon atoms and
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkoylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino and trifluoromethyl radicals.
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a chlorine or fluorine atom, or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino) or alkoxycarbonylamino radical. butoxycarbonylamino).
  • Ar represents a phenyl radical and R represents a phenyl or tert-butoxy radical.
  • the new taxane derivatives of general formula (I) can be obtained by the action of an oxazolidine derivative of general formula:
  • Ar is defined as above and R2 and R3, identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more aryl (phenyl) or aryl (phenyl) radicals or else R2 and R3 form together with the carbon atom to which they are linked, a cycle having from 4 to 7 members and Boc represents the tert.butoxycarbonyl radical on a derivative of deacet l-10 baccatin III of general formula:
  • Gj ⁇ G2 and G3 represent protecting groups for the hydroxy function such as the 2,2-trichloro-2,2,2 ethoxycarbonyl or trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl radicals in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and each aryl part preferably represents a phenyl radical, to give a product of general formula:
  • Rj is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-Rj or -O-CO-OR ⁇ , is transformed into a product of general formula:
  • esterification of the product of general formula (III) by means of the oxazolidine derivative of general formula (II) is carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as dipyridyl-2 carbonate and an activating agent such as a dialkylaminopyridine such as 4-dimethylamino pyridine operating in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, isopropylbenzene, chlorobenzene) ether (tetrahydrofuran), a nitrile (acetonitrile), an ester (ethyl acetate) at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • a condensing agent such as a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as dipyrid
  • the replacement of the protective groups G, G2 and G3 of the product of general formula (Vu) by hydrogen atoms is carried out by treatment with zinc in the presence of acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or at by means of a mineral or organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms in the presence of zinc when Gj G2 and / or G3 represent a 2-trichloro radical, 2.2 ethoxycarbonyl, or by treatment in an acid medium such as for example hydrochloric acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms methanol, ethanol, propanol, isopropanol) or aqueous hydrofluoric acid at a temperature included between 0 and 40 ° C when G1 G2 and / or G3 represent a silylated radical.
  • acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or at by means of a mineral or organic
  • the oxazolidine derivative of general formula (II) can be obtained by saponification in basic medium of an ester of general formula:
  • R2 and R3 are defined as above and R4 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical.
  • the saponification is carried out by means of an inorganic base such as lithine by operating in an alcohol containing 1 to 4 carbon atoms such as ethanol.
  • the ester of general formula (VIII) can be obtained by the action of a methoxyalkene optionally substituted by one or more aryl radicals (2-methoxypropene), of a gem-dimethoxyalkane optionally substituted by one or more aryl radicals ( dimethoxy-2,2 propane) or a gem-dimethoxycycloalkane containing 4 to 7 carbon atoms (dimethoxy-1,1 cyclohexane) on a phenylisoserine derivative of general formula:
  • the reaction of methoxyalkene or gem-dimethoxyalkane or gem-dimethoxycycloalkane with the product of general formula (IX) is carried out by operating in an inert organic solvent in the presence of a strong acid such as p.toluenesulfonic acid optionally in the form of pyridinium salt at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • a strong acid such as p.toluenesulfonic acid optionally in the form of pyridinium salt
  • the solvents which are particularly suitable are chosen from aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene).
  • the product of general formula (IX) can be obtained by acylation of a ⁇ -phenylisoserine derivative of general formula:
  • the reaction is generally carried out by reacting the di-tert.butyl dicarbonate by operating in an inert organic solvent such as an ester such as methyl or ethyl acetate at a temperature between 0 and 40 ° C. , preferably around 20 ° C.
  • an inert organic solvent such as an ester such as methyl or ethyl acetate
  • the ⁇ -phenylisoserine derivative of general formula (X) can be obtained by reduction of a hydroxy azide of general formula:
  • the reduction is carried out by means of hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal by operating in an inert organic solvent such as ethyl acetate. It is preferably carried out at a temperature between 0 and 50 ° C. It is advantageous to carry out the hydrogenation at a pressure between 1 and 5 bars.
  • a catalyst such as palladium on charcoal
  • an inert organic solvent such as ethyl acetate
  • the product of general formula (XI) can be obtained by the action of an alkali metal azide such as sodium azide on an ester of ⁇ -phenylglycidic acid of general formula:
  • hydroorganic mixture such as a water-tetrahydrofuran mixture at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • ester of general formula (XII) can be obtained by dehydrohalogenation of a product of general formula:
  • Hal represents a halogen atom, preferably a bromine atom and R5 and R, identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon or phenyl atoms.
  • the operation is carried out in the presence of an excess of an alkali metal alcoholate, optionally prepared in situ, in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between -80 ° C and + 25 ° C.
  • the product of general formula (XIII) can be obtained by the action of an aldehyde of general formula: Ar-CHO (XIV) in which Ar is defined as above on an acid halide of general formula: in which Hal, R5 and Rg are defined as above, previously anionized.
  • the procedure is carried out in an inert organic solvent chosen from ethers (ethyl ether) and halogenated aliphatic hydrocarbons (methylene chloride) at a temperature between -80 ° C. and 25 ° C., in the presence of a tertiary amine (triethyl lamin) and an anionizing agent (di-n-butyl boron triflate).
  • ethers ethyl ether
  • halogenated aliphatic hydrocarbons methylene chloride
  • the product of general formula (XV) can be obtained by the action of a halide of a haloacetic acid, preferably the bromide of bromoacetic acid on the lithium salt of the corresponding oxazolidinone.
  • the new taxane derivatives of general formula (I) can also be obtained by the action of an acid of general formula:
  • RCO-NH 0-G 4 in which Ar and R are defined as above and G4 represents a protective group for the hydroxy function such as a methoxymethyl, (1-ethoxy) ethyl, benzyloxymethyl, ( ⁇ -trimethylsilylethoxy) methyl radical , tetrahydropyrannyl, 2,2,2,2-ethoxymethyl trichloro or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, optionally in the form of an anhydride, on a taxane derivative of general formula (III), followed by the replacement of the protecting groups G ⁇ , G2 G3 and G4 by hydrogen atoms.
  • G4 represents a protective group for the hydroxy function such as a methoxymethyl, (1-ethoxy) ethyl, benzyloxymethyl, ( ⁇ -trimethylsilylethoxy) methyl radical , tetrahydropyrannyl, 2,2,2,2-ethoxymethyl trichloro or 2,2,2-trichloroethoxycarbon
  • esterification is carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as 2-pyridyl carbonate and an activating agent such as an aminopyridine such as 4-dimethylamino pyridine or pyrrolidino-4 pyridine operating in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, isopropylbenzene, chlorobenzene), an ether (tetrahydrofuran), t nitrile (acetonitrile), an ester (acetate d 'ethyl) at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • a condensing agent such as a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or a reactive carbonate such as 2-pyridyl carbonate
  • an activating agent such as an aminopyr
  • the replacement of the protective groups G ⁇ , G2, G3 and G4 by hydrogen atoms is generally carried out by treatment with zinc in the presence of acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or by means of an acid.
  • mineral or organic such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms in the presence of zinc when one of the protective groups represents a 2,2,2,2-ethoxycarbonyl trichloro radical or by treatment in an acid medium when one of the protective groups represents a silylated radical.
  • the acid of general formula (XVI) can be obtained by saponification of an ester of general formula:
  • R, Ar and G4 are defined as above and R7 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical, by means of an inorganic base such as an alkali metal hydroxide (lithine, soda), an alkali metal carbonate or bicarbonate (sodium bicarbonate, potassium carbonate) in a hydro-alcoholic medium such as a methanol-water mixture, operating at a temperature between 10 and 40 ° C, preferably close to 25 ° C.
  • an inorganic base such as an alkali metal hydroxide (lithine, soda), an alkali metal carbonate or bicarbonate (sodium bicarbonate, potassium carbonate) in a hydro-alcoholic medium such as a methanol-water mixture, operating at a temperature between 10 and 40 ° C, preferably close to 25 ° C.
  • the product of general formula (XVII) can be obtained under the usual conditions for the preparation of ethers, and more particularly according to the methods described by J-N. Denis et al., J. Org. Chem., ⁇ l, 46-50 (1986), from the product of general formula:
  • epoxide of general formula (XXI) can be obtained under the conditions described by F.W. Bachelor and R.K. Bansal, J. Org. Chem., 24-3600-04 (1969).
  • the product of general formula (III) in which the protective groups G, G2 and G3 each represent a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical can be obtained by the action of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate on acetoxy -4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 pentahydroxy- 1, 7 ⁇ , 10 ⁇ , 13 ⁇ , 19 taxene-11 by operating in a basic organic solvent such as pyridine at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • the product of general formula (III) in which the protective groups each represent a trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl radical can be obtained by the action of the corresponding halosilane on 4-acetoxy-2-benzoyloxy-5 ⁇ -oxy, 20-oxo 9 pentahydroxy- l, 7 ⁇ , 10 ⁇ , 13 ⁇ , 19 taxene-11 by operating in a basic organic solvent such as pyridine or in an inert organic solvent such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, Hunig base or pyridine at a temperature close to 20 ° C.
  • a basic organic solvent such as pyridine
  • an inert organic solvent such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, Hunig base or pyr
  • Acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 pentahydroxy-l, 7 ⁇ , 10 ⁇ , 13 ⁇ , 19 taxene-11 can be obtained by chromatographic purification on an appropriate support of 10-deacetyl baccatin III which can be obtained by extraction of Taxus baccata L leaves under the conditions described in European patent EP-B-0 253 738.
  • the reaction mixture is then heated with stirring for 2 hours at a temperature in the region of 80 ° C, then cooled to a temperature in the region of 20 ° C.
  • 50 cm3 of dichloromethane and 100 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate are added.
  • the aqueous phase is separated by decantation and is then extracted with 2 times 50 cm3 of dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate.
  • the solution obtained is stirred for 24 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then a mixture of 25 cm3 of distilled water and 20 cm3 of dichloromethane is added.
  • the aqueous phase is separated by decantation and is then extracted with 20 cm3 of dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C., 2.3 g of a white meringue are obtained which is purified by chromatography on 46 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column 2 cm in diameter, eluting with dichloromethane and collecting 25 cm 3 fractions.
  • Acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 dihydroxy-1,13 ⁇ oxo-9 tris- (trichloro-2,2,2 ethoxy) carbonyloxy-7 ⁇ , 10 ⁇ , 19 taxene-11 can be prepared as follows :
  • Acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 pentahydroxy-l, 7 ⁇ , 10 ⁇ , 13 ⁇ , 19 taxene-11 can be prepared as follows: A xme solution of 6.6 g of 4-acetoxybenzoyloxy-2 ⁇ -epoxy-5 ⁇ , 20 oxo-9 tetrahydroxy-1, 7 ⁇ , 10 ⁇ , 13 ⁇ taxene-11, crude crystallized, in 200 cm3 of methanol, 75 cm3 are added of silica Bondesil C ⁇ g (40-63 ⁇ m), and concentrated to dryness soxis reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The powder obtained is loaded into a steel column (HT Chemicals) with an internal diameter of 5 cm x 7 x height.
  • HT Chemicals HT Chemicals
  • the air is eliminated by passing x methanol-water mixture (47-53 by volume) and connecting to an HT Chemicals column with an internal diameter of 7.5 cm and a height of 50 cm filled with Cjg grafted silica Amicon d'xine porosity of 100 ⁇ and a particle size of 20 ⁇ m, balanced in 47% methanol (by volume). Eluted at a flow rate of 240 cm3 / minute with the same solvent, collecting 600 cm3 fractions. Fractions 7 and 8 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C.
  • taxene-11 can be obtained by extracting the leaves of Taxus baccata L according to the method described in European patent EP-B-0 253 738.
  • the new products of general formula (I) exhibit a significant inhibitory activity against abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with an abnormal cell proliferation.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, lymphatic or renal systems, mammary cells or blood, liver, digestive system, pancreas and thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangio-carcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms suitable for the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is the intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (Ia) in a sufficient quantity suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more adjuvants, carriers or pharmaceutically acceptable excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions natxiral vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as oleate can be used. 'ethyl.
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • Aqueous solutions are suitable for intravenous administration to the extent that the pH is suitably adjusted and that isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition. It is understood that all the products entering into the compositions according to the invention must be pure and non-toxic for the quantities used.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • the therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (, ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil , alkyl sulfonates such as bxisulfan, nitrosoureas like carmustine, lomusine, semustine and streptozocin, triazenes like dacarbazine, antimetabolites like folic acid analogs like methotrexate, pyrimidine analogs like fluorouracil and cytarabine, analogs of purines like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, anti ⁇ biotics such as dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow x prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients can respond quickly to relatively high or low doses and then need low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasingly large doses will be administered jxisqu'à obtaining an optimum effect. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg.
  • the doses will generally be between 0.1 and 100 mg kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg kg.
  • the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the efficacy will have to be taken into account. of treatment.
  • Example 2 40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
  • composition is administered by introduction into an infusion of a physiological solution for 1 hour.

Abstract

Nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): Ar représente un radical aryle, R représente un radical phényle ou un radical R1-O- dans lequel R1 représente un radical alcoyle éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle, hétérocyclyle. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent une activité antitumorale remarquable.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE LA DESACETYL-10 BACCATINE III. LEUR
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du taxane de formule générale
Figure imgf000003_0001
OCOC6H5 leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, et R représente un radical phényle ou un radical Rj-O- dans lequel Rj représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éven¬ tuellement substitué par xm ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarba- moyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radi¬ caux aryles sont des radicaux phényles ou ce- ou β-naphtyles.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuelle¬ ment substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino). D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R représente un radical phényle ou tertbutoxy.
Selon la présente invention, les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de l'oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle Ar est défini comme précédemment et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (phényle) ou aryle (phényle) ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons et Boc représente le radical tert.butoxycarbonyle sur un dérivé de la désacét l-10 baccatine III de formule générale :
Figure imgf000005_0001
OCOCgHg dans laquelle Gj^ G2 et G3 représentent des groupements protecteurs de la fonction hydroxy tels que les radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle, pour donner un produit de formule générale :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Ar, R2, R3, G G2 G3 et Boc sont définis comme précédemment, qui, par action d'un acide dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs G , G2 et G3 est transformé en produit de formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Ar.Gi, G2 et G3 sont définis comme précédemment, qui, par action du chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale :
Rj-O-CO-X (VI)
dans laquelle Rj est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-Rj ou -O-CO-OR}, est transformé en produit de formule générale :
Figure imgf000006_0002
OCOC6H5 dans laquelle Ar, R, G\, G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement des groupements protecteurs Gj, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (I).
Généralement l'estérification du produit de formule générale (III) au moyen du dérivé de l'oxazolidine de formule générale (II) est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une dialkylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90°C. La transformation du produit de formule générale (IV) en produit de formule générale (V) s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique en opérant éventuellement dans un alcool aliphatique à une température comprise entre 0 et
50°C. Généralement, l'action du chlorure de benzoyle ou du dérivé réactif de formule générale (VI) sur le dérivé de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure aliphatique halogène comme le dichlorométhane en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium. Généralement la réaction est effectuée à unre température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
Généralement le remplacement des groupements protecteurs G , G2 et G3 du produit de formule générale (Vu) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque Gj G2 et /ou G3 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, ou par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40°C lorsque G1 G2 et/ou G3 représentent un radical silylé.
Le dérivé de l'oxazolidine de formule générale (II) peut être obtenu par saponification en milieu basique d'un ester de formule générale :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ar, R2 et R3 sont définis comme précédemment et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.
Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale telle que la lithine en opérant dans un alcool contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que l'éthanol. L'ester de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un méthoxy- alcène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (méthoxy-2 propène), d'un gem-diméthoxyalcane éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (diméthoxy-2,2 propane) ou un gem-diméthoxycycloalcane contenant 4 à 7 atomes de carbone (diméthoxy-1,1 cyclohexane) sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale :
dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R.3S. Généralement, la réaction du méthoxyalcène ou du gem-diméthoxyalcane ou du gem-diméthoxycycloalcane avec le produit de formule générale (IX) est effectuée en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort tel que l'acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les solvants qui conviennent particulièrement bien sont choisis parmi les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylène).
Le produit de formule générale (IX) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la β-phénylisosérine de formule générale :
Ar COOR4
) \ <x>
H2N OH dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment.
La réaction est généralement mise en oeuvre en faisant réagir le dicarbonate de di-tert.butyle en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme l'acétate de méthyle ou d'éthyle à une température comprise entre 0 et 40°C, de préfé¬ rence voisine de 20°C. Le dérivé de la β-phénylisosérine de formule générale (X) peut être obtenu par réduction d'un hydroxy-azoture de formule générale :
Ar COOR4
(XI)
N3 OH dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment.
Généralement la réduction est effectuée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon en opérant dans un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle. On opère de préférence à une température comprise entre 0 et 50°C. Il est avantageux d'effectuer l'hydrogénation sous une pression com¬ prise entre 1 et 5 bars.
Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par action d'un azoture de métal alcalin tel que l'azoture de sodium sur un ester de l'acide β-phénylglycidique de formule générale :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment.
Généralement, on opère dans un mélange hydroorganique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'ester de formule générale (XII) peut être obtenu par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halo¬ gène, de préférence un atome de brome et R5 et R , identiques ou différents, repré¬ sentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle. Généralement, on opère en présence d'un excès d'un alcoolate de métal alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80°C et +25°C.
Le produit de formule générale (XIII) peut être obtenu par action d'un aldé¬ hyde de formule générale : Ar-CHO (XIV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure d'acide de for¬ mule générale :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Hal, R5 et Rg sont définis comme précédemment, préalablement anionisé.
Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogènes (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80°C et 25°C, en présence d'une aminé tertiaire (triéthy lamine) et d'un agent d'anionisation (triflate de di-n-butylbore).
Le produit de formule générale (XV) peut être obtenu par action d'un halo- génure d'un acide halogénoacétique, de préférence, le bromure de l'acide bromoacé- tique sur le sel de lithium de l'oxazolidinone correspondante.
Selon l'invention, les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par action d'un acide de formule générale :
A^ COOH
? \ (XVI)
RCO-NH 0-G4 dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et G4 représente un grou- pement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxymethyle, (éthoxy-1) éthyle, benzyloxyméthyle, (β-triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropy- rannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, éventuel¬ lement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale (III), suivie du remplacement des groupements protecteurs G\, G2 G3 et G4 par des atomes d'hydrogène.
Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le pyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), t nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90°C. Le remplacement des groupements protecteurs G\, G2, G3 et G4 par des atomes d'hydrogène est effectué généralement par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé.
L'acide de formule générale (XVI) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :
Ar sCOOR7
> (XVII)
RCO-NH 0-G4
dans laquelle R, Ar et G4 sont définis comme précédemment et R7 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, au moyen d'une base minérale telle qu'un h droxyde de métal alcalin (lithine, soude), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau en opérant à une température comprise entre 10 et 40°C, de préférence voisine de 25°C.
Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu dans les conditions habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. Denis et coll., J. Org. Chem., ϋl, 46-50 (1986), à partir du produit de formule générale :
Ar COOR7
S \ (XVffl)
RCO-NH OH dans laquelle R, Ar et R7 sont définis comme précédemment. Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu par action d'un pro¬ duit de formule générale (VI) sur un produit de formule générale :
Ar NCOOR7
(XIX)
H2N OH dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment. Généralement, on opère dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium.
Le produit de formule générale (XIX) peut être obtenu par réduction d'un azide de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment, qui est obtenu selon les méthodes connues d'ouverture d'un époxyde de formule générale :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment, au moyen d'azoture de sodium dans l'éthanol à chaud.
L'époxyde de formule générale (XXI) peut être obtenu dans les conditions décrites par F.W. Bachelor et R.K. Bansal, J. Org. Chem., 24- 3600-04 (1969).
Le produit de formule générale (III) dans laquelle les groupements protecteurs G , G2 et G3 représentent chacun un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu par action du chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle sur l'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 pentahydroxy- l,7β,10β,13α,19 taxène-11 en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre 0 et 50°C. Le produit de formule générale (III) dans laquelle les groupements protecteurs représentent chacun un radical trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle peut être obtenu par action de l'halogénosilane correspondant sur l'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 oxo-9 pentahydroxy- l,7β,10β,13α,19 taxène-11 en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le dichloromethane, le chloroforme ou le dichloroéthane en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la base de Hunig ou la pyridine à une température voisine de 20°C.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 pentahydroxy-l,7β,10β,13α, 19 taxène-11 peut être obtenu par purification chromatographique sur un support approprié de la désacétyl-10 baccatine III qui peut être obtenue par extraction des feuilles de Taxus baccata L dans les conditions décrites dans le brevet européen EP-B-0 253 738.
Les produits de formule générale (I), et en particulier ceux pour lesquels Ar représente un radical phényle et R représente un radical phényle ou tert-butoxy, présentent des propriétés biologiques remarquables.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite du cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski t coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 7Q, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293. Série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol.
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 1,77 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl- 4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 40 cm3 de toluène, on ajoute 1,21 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, 4 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 tris- (trichloro-2, 2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β,19 taxène-11 et 0,22 g de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé sous agitation pendant 2 heures à une température voisine de 80°C, puis refroidi à une température voisine de 20°C. On ajoute 50 cm3 de dichloromethane et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis est extraite par 2 fois 50 cm3 de dichloromethane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium. Après f iltration et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50°C, on obtient 5,8 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie sur 120 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec du dichloromethane et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 6 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 4 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β,19 taxène-11 yle- 13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]20j) = -40° (c = 0,52 ; méthanol)
Une solution de 3,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate -5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β,19 taxène-11 yle- 3 dans 35 cm3 d'acide formique est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 14 à 26 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,4 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β,19 taxène-11 yle-13 sous forme d'ime meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire :
Figure imgf000014_0001
= -46° (c = 0,53 ; méthanol)
A une solution de 2,4 g d'amino~3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 tris-(trichloro- 2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β,19 taxène-11 yle-13α dans 15 cm3 de dichloromethane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,178 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis, goutte à goûte, à une température voisine de 20°C, une solution de 0,475 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 10 cm3 de dichloromethane. La solution obtenue est agitée pendant 24 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute un mélange de 25 cm3 d'eau distillée et de 20 cm3 de dichloromethane. La phase aqueuse est séparée par décantation puis est extraite par 20 cm3 de dichloromethane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient 2,3 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie sur 46 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec du dichloromethane et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 12 à 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,1 g de tert- butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 tris- (trichloro-2, 2,2 éthoxy) carbonyloxy-7β,10β,19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]2û ) = -34° (c = 0,50 ; méthanol)
Une solution de 2 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 tris- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β,19 taxène-11 yle-13α dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et de 40 cm3 d'acide acétique est chaxiffée soxis agitation et sous atmosphère d'argon jxisqu'à xme température voisine de 60°C pxiis on ajoute 4 g de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à 60°C puis est refroidi à une température voisine de 20°C. Après filtration sxir verre fritte garni de célite, le verre fritte est lavé 3 fois par 10 cm3 de dichloromethane. Les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à xme température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 30 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans xme colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec xm mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 27 à 48 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,52 g de tert-butoxycar- bonylamino-3 hydroxy- 2 phenyl- 3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 tétrahydroxy-l,7β,10β,19 oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]20j) = -39° (c = 0,52 ; méthanol)
- spectre de R.M.N. : (400 MHz ; DMSO d6 ; déplacements chimiques en ppm ; contantes de couplage J en Hz) : 0,98 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,17 (s, 3H, -CH3
16 ou 17) ; 1,33 (s, 9H : -C(CH3)3) ; 1,51 (dd, IH, J = 13 et 12 : -(CH)-H 6) ; 1,59 et 1,83 (2dd, IH chacun, J = 15 et 9, -CH2- 14) ; 1,7 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,22 (mt,
IH : -(CH)-H 6) ; 2,23 (s, 3H : -COCH3) ; 3,61 (d, IH, J = 7 : -H 3) ; 3,98 (mt,
IH : -H 7) ; 4,01 (d, IH, J = 8 : (CH)-H 20) ; 4,03 (s, IH : OH 1) ; 4,11 (d, IH, J =
8 : -(CH)-H 20) ; 4,32 (mt, IH : -H 2') ; 4,38 et 4,48 (2dd, IH chacun, J = 12 et 5 : -CH2OH 19) ; 4,73 (t, IH, J = 5 : CH2OH 19) ; 4,87 (mt, IH :-H 3') ; 4,88 (d, IH, J = 1,5 -OH 10) ; 4,92 (d, IH, J = 10 : -H 5) ; 5,0 (d, IH, J = 1,5 : -H 10) ; 5,05 (d,
IH, J = 7 : -OH 7) ; 5,83 (t, IH, J = 9 : -H 13) ; 5,85 (d, IH, J = 8 : -OH 2') ; 6,5 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 7,13 [t, IH, J = 7,5 : C6H5(-H 4)] ; 7,27 [d, 2H, J = 7,5 :
-C6H5(-H 2 et H 6)] ; 7,34 [t, 2H, J = 7,5 : -C6H5 (-H 3 et H 5)] ; 7,42 (d, IH, J =
9 : -NHCO-) ; 7,6 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5(-H 3 et H 5)] ; 7,68 [t, IH, J = 7,5 : -OCOC6H5(-H 4)] ; 7,98 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5(-H 2 et H 6)]. L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy- lique-5-(4S,5R) peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet français FR 2 669 631.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 tris- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β,19 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 145 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 pentahydroxy-l,7β,10β,13 ,19 taxène-11 dans 4,2 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute, à une températxire voisine de 20°C, 5,3 cm3 de toluène anhydre, puis à une température voisine de -7°C et en 15 minutes, une solution de 0,17 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle dans 2 cm3 de toluène anhydre. La solution obtenue est agitée pendant 3 hexires en laissant la températxire remonter au voisinage de 20°C. On ajoute 10 g de glace, 4,25 cm3 d'une solution aqueuse ION d'acide chlorhydrique et 20 cm3 de dichloromethane. La phase aqueuse est séparée par décantation puis est extraite par 3 fois 10 cm3 de dichloromethane. Les phases organiques réunies sont séchées sxir sulfate de magnésixim. Après filtration et concentration à sec soxis pression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient 265 mg d'une poudre blanche qui est purifiée par chromatographie sur 20 g de silice (0,04- 0,063 mm) contenus dans xme colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volximes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions 20 à 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression rédxiite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 97 mg d'une poudre blanche qui est purifiée sur gel de silice déposé sur plaque (gel de 0,25 mm d'épaissexir; plaque de 20 x 20 cm) par fractions de 24 mg. Après localisation axix rayons U.V. de la zone correspondant au produit attendu, cette zone est grattée et la silice est recueillie puis lavée sur verre fritte par 10 fois 10 cm3 de dichloromethane et par 4 fois 5 cm3 de méthanol. Les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 48 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2a époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 tris- (trichloro-2 ,2,2 éthoxy)carbonyloxy- 7β,10β,19 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire :
Figure imgf000016_0001
= -34° (c = 0,47 ; méthanol)
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 pentahydroxy-l,7β,10β, 13α,19 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A xme solution de 6,6 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 tétrahydroxy-l,7β,10β,13α taxène-11, brut cristallisé, dans 200 cm3 de méthanol, on ajoute 75 cm3 de silice Bondesil C^g (40-63 μm), et concentre à sec soxis pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. La poudre obtenue est chargée dans une colonne en acier (HT Chemicals) d'un diamètre intériexir de 5 cm sxir xme hauteur de 7 cm.
On élimine l'air en faisant passer x mélange méthanol-eau (47-53 en volumes) et connecte à une colonne HT Chemicals d'un diamètre intériexir de 7,5 cm et d'une hauteur de 50 cm remplie de silice greffée Cjg Amicon d'xine porosité de 100 Â et d'une granulométrie de 20 μm, équilibrée dans du méthanol à 47 % (en volumes). On élue à un débit de 240 cm3/minute avec le même solvant en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 7 et 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 80 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 pentahydroxy-l,7β,10β,13α,19 taxène-11 soxis forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; DMSO d6 ; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz) : 0,97 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,17 (s, 3H : -CH3
16 ou 17) ; 1,55 (bdd, IH : -(CH)-H 6) ; 1,90 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,10 (m, 2H :
-CH2- 14) ; 2,25 (s+m, 4H : -(CH)-H 6 et -COCH3) ; 3,80 (d, IH, J = 7 : -H 3) ;
3,98 (s, IH :-OH 1); 4,08 (m, 2H : -(CH)-H 20 et -H 7) ; 4,35 (d, IH, J = 9 : -(CH)- H 20) ; 4,42 et 4,5 (ABX, 2H : -CH2OH 19) ; 4,65 (m, 2H : -CH2OH 19 et H 13) ;
4,75 (bs, IH : -OH 10) ; 4,95 (bd, IH : -H 5) ; 5,05 (d, IH : -(OH 7) ; 5,07 (bs,
IH : -H 10) ; 5,20 (d, IH : -OH 13) ; 6,50 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 7,57 [t, 2H, J = 8 et 8 : -C6H5(-H 3 et H 5)] ; 7,68 [t, IH, J = 8 et 8 : -C6H5(-H 4)] ; 8,08 [d, 2H, J =
8 : -C6H5(-H 2 et -H 6)]. L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 tétrahydroxy-l,7β,10β,
13 taxène-11 peut être obtenu par extraction des feuilles de Taxus baccata L selon le procédé décrit dans le brevet européen EP-B-0 253 738.
Les nouveaux prodxiits de formule générale (I) manifestent xme activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des pro- priétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à xme prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adré- nales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangio- carcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particxilièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les prodxiits selon l'invention peuvent être utilisés poxir prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les prodxiits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu¬ lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (la) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo- sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plu¬ sieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les sup¬ ports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers sol¬ vants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen- sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de sus¬ pensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales natxirelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par xme quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. II est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de prodxiit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti¬ corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificatexirs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleu- kines, les interférons ( , β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlo- rambucil, des sulfonates d'alkyle comme le bxisulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des anti¬ biotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomy- cine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'amino- glutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qxii permettent x traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le prodxiit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeu- tique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relative¬ ment fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si néces¬ saire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jxisqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiolo¬ giques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effi¬ cacité du traitement.
L'exemple suivant illustre xme composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.

Claims

REVENDICATIONS
Nouveaux dérivés du taxane de formule générale
Figure imgf000021_0001
OCOC6H5 dans laquelle Ar représente un radical aryle, et
R représente un radical phényle ou un radical R^-O- dans lequel R^ représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par xm ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaxix hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par xm radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par xm radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par xm ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non satxiré contenant 4 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par xm ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaxix cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par xm ou plusieurs radicaxix alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par xm ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaxix alcoyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.
3 - Nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle et R représente un radical phényle ou un radical tert-butoxy.
4 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du taxane selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir xm dérivé de l'oxazolidine de formxile générale :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle Ar est défini comme précédemment et R2 et R3 identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par xm ou plusieurs radicaux aryles (phényle) ou aryle (phényle) ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons et Boc représente le radical tert.butoxycarbonyle sur un dérivé de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale :
Figure imgf000023_0001
OCOC6H5
dans laquelle G^ G2 et G3 représentent des groupements protectexirs de la fonction hydroxy tels que les radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle Ar, R2, R3, G G2 G3 et Boc sont définis comme précédemment, que l'on traite par x acide dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protectexirs G , G2 et G^^ pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000023_0003
dans laquelle Ar,G , G2 et G3 sont définis comme précédemment, sxir lequel on fait agir du chlorure de benzoyle ou un dérivé réactif de formule générale : Rχ-0-CO-X (VI)
dans laquelle R^ est défini comme précédemment et X représente xm atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-Ri ou -0-CO-ORχ, poxir obtenir un produit de formule générale :
R-
Figure imgf000024_0001
dans laquelle Ar, R, G , G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement des groupements protecteurs G\, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (I).
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'action du dérivé de l'oxazolidine de formxile générale (II) sur le dérivé de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale (III) est effectuée dans x solvant organique en présence d'un agent de condensation choisi parmi les carbodiimides ou les carbonates réactifs et d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines à xme températxire comprise entre 0 et 90°C.
6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la transformation du produit de formule générale (IV) en produit de formule générale (V) est effectuée en présence d'un acide minéral ou organique éventuellement dans xm alcool aliphatique à une température comprise entre 0 et 50°C.
7 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'action du chlorure de benzoyle ou du dérivé réactif de formxile générale (VI) est effectuée dans xm solvant organique en présence d'une base minérale ou organique à une températxire comprise entre 0 et 50°C.
8 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protectexirs G G2 et/ou G3 du produit de formule générale (VII) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans xm alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque G]^ G2 et ou G3 représentent un radical trichoro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque G G2 et ou G3 représentent un radical silylé.
9 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du taxane selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale :
^ NCOOH
>
RCO-NH \ 0-G4 (ΛXVV T-)'
dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et G4 représente un grou- pement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxymethyle, (éthoxy-1) éthyle, benzyloxyméthyle, (β-triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropy- rannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, éventuel¬ lement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale (IH), sxiivie du remplacement des groupements protecteurs Gj, G2. G3 et G4 par des atomes d'hydrogène.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide ou un carbonate réactif et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine en opérant dans xm solvant organique à une température comprise entre 0 et 90°C.
11 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs Gι_, G2, G3 et/ou G4 par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans xm alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichlor-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé.
12 - L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 pentahydroxy- l,7β,10β,13 ,19 taxène-11. 13 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon l'xme des revendications 1 à 3 à l'état pxir ou en association avec xm ou plusieurs prodxiits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
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