WO1994007880A1 - Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent Download PDF

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WO1994007880A1
WO1994007880A1 PCT/FR1993/000970 FR9300970W WO9407880A1 WO 1994007880 A1 WO1994007880 A1 WO 1994007880A1 FR 9300970 W FR9300970 W FR 9300970W WO 9407880 A1 WO9407880 A1 WO 9407880A1
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radical
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Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Abstract

Nouveaux dérivés d'analogues du taxol de formule générale (I), leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R représente un radical phényle ou un radical de formule générale R6-O- (R6 = alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle éventuellement substitué), phényle ou hétérocyclyle, R1 représente un radical alcoyle, cycloalcoyle, aryle, hétérocyclyle, cycloalcoylalcoyle, aralcoyle ou hétérocyclylalcoyle substitué par hydroxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle ou formule (III). Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

NOUVEAUX DERIVES D'ANALOGUES DU TAXOL. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'analogues du taxol de formule générale :
Figure imgf000003_0001
leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R représente un radical phényle ou un radical de formule générale : R6-O- (π)
dans laquelle Rg représente
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou tin radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
Rj représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, aryle contenant 6 à 10 atomes de carbone, hétéro¬ cyclyle saturé ou non saturé contenant 5 à 6 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radi- cal alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre, cycloalcoylalcoyle dont la partie cycloalcoyle contient 3 à 6 atomes de carbone et la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, aralcoyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone et la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, hétérocyclylalcoyle dont la partie hétérocyclyle contient 5 ou 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre et la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ces radicaux étant substitués par tin ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou les radicaux de formule générale :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué : a) par un radical hydroxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle, b) par un radical de formule générale :
R4.
.N- (IV)
/
R, dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hété- rocycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par tm radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre, ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hété- rocycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre.
De préférence Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éven¬ tuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycaibonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarba- moyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radi- eaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle. Plus particulièrement encore Ar représente un radical phényle éventuelle¬ ment substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino).
Selon l'invention, les nouveaux dérivés d'analogues du taxol de formule générale (I) peuvent être obtenus par action du chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale :
Rg-O-CO-X (V) dans laquelle Rg est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-Rg ou -O-CO-ORg sur un dérivé de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Ar et R^ sont définis comme précédemment.
Généralement l'action du chlorure de benzoyle ou du dérivé réactif de formule générale (V) sur le dérivé de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale (VI) est effectuée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique éventuellement halogène comme le chlorure de méthylène ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium ou de potassium.
Généralement, la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
Le dérivé de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un acide minéral ou organique éventuellement dans un alcool aliphatique sur un dérivé du taxane de formule générale :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, Gj représente un groupe¬ ment protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux trialkylsilyles, dial- kylarylsilyles, aryldialkylsilyles ou triarylsilyles dans lesquels chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radi¬ caux aryles (phényle), ou aryle (phényle), et Boc représente le radical tert-butoxycar- bonyle. Généralement, on utilise l'acide formique éventuellement dans un alcool tel que l'éthanol ou l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool tel que l'éthanol.
Le dérivé du taxane de formule générale (Vu) peut être obtenu par estérif i- cation d'un dérivé du taxane de formule générale :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Rj et G\ sont définis comme précédemment, au moyen d'un dérivé de l'oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle Ar, R7 Rg et Boc sont définis comme précédemment, éventuellement sous forme d'anhydride.
Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif tel que le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une diallcylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90°C.
Le dérivé du taxane de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un acide de formule générale :
Rl-CO-ΘH (X)
dans laquelle Rj est défini comme précédemment, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur un dérivé de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Gj est défini comme précédemment.
Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un imide comme le (diméthylamino-3 propyl)-l éthyl-3 carbodiimide et d'un agent d'activation tel que l'hydroxy-1 benzotriazole et, éventuellement d'un accepteur d'acide tel qu'une aminé aliphatique tertiaire comme la triéthylamine lorsque l'on utilise le produit de formule générale (X) sous forme de sel.
Le produit de formule générale (XI) peut être préparé dans les conditions décrites par J-N. Denis et coll., J. Amer. Chem. Soc., HQ, 5917-5919 (1988).
Le dérivé de l'oxβzolidine de formule générale (IX) peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale WO 9209589.
Les produits de formule générale (I), et en particulier ceux pour lesquels R^ représente un radical alcoyle substitué par un radical de formule générale (III), présentent des propriétés biologiques remarquables.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite du cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 2Q, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu- bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293. série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale
(I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol.
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. Généralement les produits de formule générale (I) ont une solubilité dans l'eau meilleure que celle du taxol ou des dérivés du taxane qui font l'objet du brevet européen EP 0 253 738.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1
A une solution de 0,24 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β (morpholino-3 propionyl- oxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13 dans 10 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,026 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, 1,1 cm3 d'une solution 0.25M de dicarbo- nate de dLtert-butyle dans le dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 43 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 10 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,253 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice déposé sur plaque [(épaisseur du gel: 0,25 mm ; plaque de 10 x 20 cm ; éluant : dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes)] par fraction de 20 mg. Après localisation aux rayons UV de la zone correspondant au produit cherché adsorbé, cette zone est grattée et la silice recueillie est lavée sur verre fritte par 10 fois 20 cm3 de dichlorométhane et par 4 fois 10 cm3 de méthanol. Les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,12 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β (morpholino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]20j) = -45° (c = 0,32 ; méthanol)
- spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage H en Hz) : 1,17 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,27 (s, 3H : -CH 16 ou 17) ;
1,35 (s, 9H : -C(CU3)3) ; 1,68 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,87 (s, 3H : -Cfl3 18) ; 1,90 (mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 2,30 (mt, 2H : -CH2- 14) ; 2,38 (s, 3H : -COCH.3) ; 2,50 [mt, 4H -OCOCH2CH2N(CH2CH2)2θ] ; 2,58 (mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 2,73 et 2,78 [mt, 4H -OCOCH2CH2N(CH2CH2)2θ] ; 3,35 (d large, 1H : -OH 2') ; 3,71 (t, 4H -OCOCH2CH2N (CH2CH2)2θ] ; 3,80 (d, 1H, J = 7 Hz : -H 3) ; 4,18 (d, 1H, J = 8 Hz : -(CH)-H 20) ; 4,32 (d, 1H, J = 8 Hz : -(CH)-H 20) ; 4,42 (mt, 1H : -H 7) ; 4,63 (mt, 1H : -H 2') ; 4,97 (d, 1H, J = 10 Hz : -H 5) ; 5,27 (mt, 1H : -H 3') ; 5,38 [d, 1H, J = 10 Hz : -NHCOOC(CH3)3] ; 5,68 (d, 1H, J = 7 Hz : -H 3) ; 6,25 (t, 1H, J = 7 Hz : -H 13) ; 6,32 (s, 1H : -H 10) ; 7,3 à 7,42 (mt, 5H : -CgHs 3') ; 7,52 [t, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-H 3 et -H 5)] ; 7,63 [t, 1H, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-H 4)] ; 8,12 [d, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-H 2 et -fl 6)].
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β (morpholino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 0,33 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4, benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 (morpholino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 10 cm3 d'acide formique est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,242 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β (morpholino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13ct sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 (morpholino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,70 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl- 4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 30 cm3 de toluène on ajoute 0,56 g de N. -dicyclohexylcarbodiimide, 0,87 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13 (morpholino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 et 0,13 g de diméthylamino-4 pyridine. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50°C. On obtient 1,9 g d'une poudre blanche que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [(éluant : dichlorométhane- méthanol (97-3 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 23 à 33 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une tempéra¬ ture voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,35 g d'une meringue blanche que l'on purifie à nouveau par chromatographie sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [(éluant : dichlorométhane-méthanol (98,5-1,5 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 51 à 81 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 (morpholino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α (morpholino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7;β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 4,7 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,13cc,10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 dans 150 cm3 de dichlorométhane on ajoute successivement 1 cm3 de triéthylamine, 1,4 g de chlorhydrate de l'acide morpholino-3 propionique, 0,096 g d'hydrate d'hydroxy-1 benzotriazole puis, goutte à goutte, une solution de 1,37 g de (diméthylamino-3 propyl)-l éthyl-3 carbodiimide dans 25 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 150 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 4,3 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 140 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 4,8 cm de diamètre [(éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 14 cm3. Les fractions 101 à 143 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,2 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α (morpholino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche.
Le chlorhydrate de l'acide morpholino-3 propionique peut être préparé selon la méthode décrite par T.L. Gresham et coll., J. Am. Chem. Soc., 1951, 72, 3168- 3171. L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy- lique-5-(4S,5R) peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 92 09589.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,13α,10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 peut être préparé selon la méthode décrite par J.N. Denis et al, J. Am. Chem. Soc, 1988, HQ, 5917-5919. EXEMP E ?
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 0,31 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β [(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propionyloxy]-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α, on obtient 0,048 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β [(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propionyloxy]-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [c.]^]) = -43° (c = 0,24 ; méthanol) - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,17 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,27 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,35 (s, 9H : -C(CH3)3) ; 1,68 (s, 3H : -CH.3 19) ; 1,73 (s, IH : -OH 1) ; 1,88 (s, 3H : -CÏÏ3 18) ; 1,90 (mt, IH : -(CH)-H 6) ; 2,28 (mt, 2H : -CH.2" 14) ; 2,34 (s, 3H : - COCH3) ; 2,39 [s, 3H : -OCOCH2CH2N(CH2CH2)2NCH3] î 2,55 [mt, 8H : - OCOCH2CH2N(CIÏ2CH2)2NCH3] ; 2,55 (mt, IH : -(CH)-H 6) ; 2,72 et 2,80 [mt, 4H : -OCOCH.2CH2N(CH2CH2)2NCH3] ; 3,80 (d, IH, J = 7 Hz : -H 3) ; 4,18 (d,
IH, J = 8 Hz : -(CH)-H 20) ; 4,32 (d, IH, J = 8 Hz : -(CH)-H 20 ) ; 4,42 (mt, IH : -H 7) ; 4,63 (mt, IH : -H 2') ; 4,97 (d, IH, J = 10 Hz : -H 5) ; 5,27 (mt, IH : -H 3') ; 5,38 [d, IH, J = 10 Hz : -NHCOOC(CH3)3] ; 5,68 (d, IH, J = 7 Hz : -H 3) ; 6,25 (t, IH, J = 7 Hz : -H 13) ; 6,31 (s, IH : -H 10) ; 7,3 à 7,42 (mt, 5H : -C6H5 3') ; 7,50 [t, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-H 3 et -H 5)] ; 7,63 [t, IH, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-Ii 4)] ; 8,12 [d, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de matières premières conve¬ nables, sont préparés les intermédiaires suivants :
- l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β [(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propionyloxy]-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche,
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 [(méthyl-4 pipérazinyl)-3 propionyloxy]-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche, - l'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α [(méthyl-4 pipérazinyl)- 3 propionyloxy]-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche.
Le dichlorhydrate de l'acide (méthyl-4 pipérazinyl)-3 propionique peut être préparé selon la méthode décrite par M. Carissimi et coll., Il Farmaco. Ed. Se., 1980, 25 (6), 504-526.
EXEMPLE 3
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 0,19 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β (diméthylamino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α, on obtient 0,025 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β (diméthylamino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,28 (s, 3H : -CH.3 16 ou 17) ; 1,37 (s, 9H : -C(CU3)3) ; 1,69 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,73 (s, IH : -OH 1) ; 1,86 (s, 3H : -CÏÏ3 18) ; 1,90 (mt, IH : -(CH)-H 6) ; 2,30 (mt, 2H : -CH2- 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 2,45 [s, 6H : -OCOCH2CH2N(CH3)2] ; 2,56 (mt, IH : -(CH)-H 6) ; 2,85 à 3,05 [mt, 4H : -OCOCH2CH2N(CH3)2] ; 3,80 (d, IH, J = 7 Hz : -H 3) ; 4,18 (d, IH, J = 8 Hz : -(CH)-H 20) ; 4,32 (d, IH, J = 8 Hz : -(CH)-H 20) ; 4,42 (mt, IH : -H 7) ; 4,63 (mt, IH : -H 2') ; 4,97 (d, IH, J = 10 Hz : -H 5) ; 5,28 (mt, IH : -H 3') ; 5,40 [d, IH, J = 10 Hz : -NHCOOC(CH3)3] ; 5,68 (d, IH, J = 7 Hz : -fl 3) ; 6,25 (t, IH, J = 7 Hz : -H 13) ; 6,32 (s, IH : -H 10) ; 7,3 à 7,42 (mt, 5H : -C6H5 3') ; 7,51 [t, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-H 3 et -H 5)] ; 7,63 [t, IH, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-H 4)] ; 8,11 [d, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC6H5(-H 2 et -H 6)].
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de matières premières conve¬ nables, sont préparés les intermédiaires suivants :
- l'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β (diméthylamino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche,
- le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 (diméthylamino-3 propionyl- oxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche,
- l'acétoxy-4 benzoyloxy-2ce époxy-5β,20 dihydroxy-l,13 (diméthylamino-3 propionyloxy)-10β oxo-9 triéthylsilyloxy-7β taxène-11 sous forme d'une meringue blanche.
L'acide diméthylamino-3 propionique peut être préparé selon la méthode décrite par T.L. Gresham et coll., J. Am. Chem. Soc, 1951, 2À, 3168-3171.
Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des activités biologiques particulièrement intéressantes. Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des pro¬ priétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adré- nales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu¬ lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu- tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (la) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plu¬ sieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les sup¬ ports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusif iants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti- corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines _et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comjxises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effi¬ cacité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor
EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveau dérivé d'analogues du taxol de formule générale :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle : Ar représente un radical aryle,
R représente un radical phényle ou un radical de formule générale :
R6-0- (π)
dans laquelle R représente
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
Rj représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, aryle contenant 6 à 10 atomes de carbone, hétéro- cyclyle saturé ou non saturé contenant 5 à 6 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radi¬ cal alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre, cycloalcoylalcoyle dont la partie cycloalcoyle contient 3 à 6 atomes de carbone et la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, aralcoyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone et la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, hétérocyclylalcoyle dont la partie hétérocyclyle contient 5 ou 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre et la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ces radicaux étant substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou les radicaux de formule générale :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué : a) par un radical hydroxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle, b) par un radical de formule générale :
R4v
.N- (IV)
/
R5 dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hété- rocycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre, ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétéro- cycle saturé ou non saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène ou de soufre.
2 - Nouveau dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, R et R étant définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choi¬ sis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxy¬ carbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou β-naph- tyles.
3 - Nouveau dérivé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que, R et Ar étant définis comme dans l'une des revendications 1 ou 2, Rj représente un radical alcoyle substitué par un radical de formule générale :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1.
4 - Procédé de préparation d'un dérivé selon l'une des revendications 1, 2 ou
3 caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de benzoyle ou un dérivé réactif de formule générale :
R6-O-CO-X
dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène ou un reste -O-Rg ou -O-CO-ORό sur un dérivé de la désacétyl-10 baccatine IH de formule générale :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Ar et Rj sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique en présence d'une base minérale ou organique.
6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon l'une des revendiations 1 à 3 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou pharmacologiquement actifs.
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