WO1994012485A1 - Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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WO1994012485A1
WO1994012485A1 PCT/FR1993/001173 FR9301173W WO9412485A1 WO 1994012485 A1 WO1994012485 A1 WO 1994012485A1 FR 9301173 W FR9301173 W FR 9301173W WO 9412485 A1 WO9412485 A1 WO 9412485A1
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WO
WIPO (PCT)
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carbon atoms
radical
acid
general formula
radicals
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Application number
PCT/FR1993/001173
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English (en)
Inventor
Hervé Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new taxoids of general formula
  • Ar represents an aryl radical
  • R represents a hydrogen atom or an acetyl radical
  • Rj represents - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 with 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino of which each alcoule part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, pifugrazinyl-1 (optionally substituted in -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical of which the part alkyl contains 1 to 4 carbon atoms
  • phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
  • Ar represents a phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl radicals, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alcoxycarbo- nylamino, amino, al-ylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl, being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms, that the alkenyl and alkyl
  • Ar represents a phenyl, thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3 radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy radicals, amino, alkyllamino, dialcoylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino and trifluoromethyl.
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a chlorine or fluorine atom, or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetyl- amino) or alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) or thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3.
  • the new taxoids of general formula (I) can be obtained from a product of general formula:
  • Gj represents a protective group for the hydroxy function and G2 represents an acetyl radical or a protective group for the hydroxy function, by the action of an isocyanate of general formula:
  • the reaction of the isocyanate of general formula (III) with the product of general formula (II) is carried out under the usual conditions for the preparation of ureas. It is particularly advantageous to operate in a solvent inert organic chosen from ethers (tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl tbutyl ether), optionally halogenated aliphatic hydrocarbons (pentane, hexane, heptane, dichloromethane), optionally halogenated aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylenes) and aliphatic nitriles (acetonitrile) at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • ethers tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl tbutyl ether
  • optionally halogenated aliphatic hydrocarbons pentane, hexane, heptane,
  • the radicals Gj and G2 when they represent a protecting group for the hydroxy function, are preferably 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, (2-trichloromethyl-propoxy) -2 carbonyl radicals or trialkylsilyl, dialkyl-arylsyl radicals, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl in which the alkyl parts contain 1 to 4 carbon atoms and the aryl parts are preferably phenyl radicals.
  • the replacement by hydrogen atoms, in the product of general formula (IV), of protective groups Gj and optionally G2 representing a silylated radical can be carried out in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic ( acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid), used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols (methanol, ethanol, isopropanol), ethers (tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl butyl ether) , esters (ethyl acetate, isopropyl acetate, n.butyl acetate), aliphatic hydrocarbons (pentane, hexane, heptane), halogenated aliphatic hydrocarbons (dichloromethane, 1,2-dichloroethane), aromatic hydrocarbons (benzen
  • the mineral acid can be used in catalytic, stoichiometric or excess quantity.
  • the replacement by hydrogen atoms, in the product of general formula (IV), of protective groups G ⁇ and G2 representing a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical or (2-trichloromethyl-propoxy) -2 carbonyl is carried out by zinc, optionally combined with copper, in the presence of acetic acid at a temperature between 20 and 60 ° C or by means of a mineral or organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an alcohol aliphatic containing 1 to 3 carbon atoms or in an aliphatic ester such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate in the presence of zinc optionally combined with copper.
  • a mineral or organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an alcohol aliphatic containing 1 to 3 carbon atoms or in an aliphatic ester such as
  • the product of general formula (IV) can be obtained by treating, with a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic (formic acid) optionally in an alcohol containing 1 to 3 carbon atoms (methanol, ethanol, isopropanol) at a temperature between 0 and 50 ° C, a product of general formula:
  • Ar, Rj, Gj and G2 are defined as above and R3 and R4, identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else R3 and R4 form together with the carbon atom to which they are linked a ring having 4 to 7 members.
  • Esterification using an acid of general formula (VII) can be carried out in the presence of a condensing agent (carbodiimide, reactive carbonate) and an activating agent (aminopyridine) in an organic solvent (ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between -10 and 90 ° C.
  • a condensing agent carbbodiimide, reactive carbonate
  • an activating agent aminopyridine
  • organic solvent ether, ester, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • Esterification can also be carried out using the acid of general formula (VII) in the form of anhydride, operating in the presence of an activating agent (aminopyridine) in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • an activating agent aminopyridine
  • an organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • the esterification can also be carried out using the acid of general formula (VII) in the form of halide or in the form of anhydride with an aliphatic or aromatic acid, optionally prepared in situ, in the presence of a base ( tertiary aliphatic amine) by operating in an organic solvent (ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) at a temperature between 0 and 80 ° C.
  • a base tertiary aliphatic amine
  • an organic solvent ethers, esters, ketones, nitriles, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons
  • the acid of general formula (VII) can be obtained by saponification of an ester of general formula:
  • Rj, R3 and R4 are defined as above and R5 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by a phenyl radical.
  • the saponification is carried out using a mineral base (hydroxide, carbonate or bicarbonate of alkali metal) in hydro-alcoholic medium (methanol-water) at a temperature between 10 and 40 ° C.
  • R 4 X in which R 3 and R 4 are defined as above in the form of a dialkyl acetal or an alkyl ether of enol, on an ester of general formula:
  • the general formula product (XII) can be obtained by the action of an azide such as trimethylsilyl azide in the presence of zinc chloride or alkali metal azide (sodium, potassium, lithium) in a hydro-organic medium (water- tetrahydrofuran) at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture on an epoxide of general formula:
  • an azide such as trimethylsilyl azide
  • zinc chloride or alkali metal azide sodium, potassium, lithium
  • a hydro-organic medium water- tetrahydrofuran
  • the epoxide of general formula (XIII) can be obtained, optionally in situ, by dehydrohalogenation of a product of general formula:
  • Hal represents a halogen atom, preferably a bromine atom
  • Rg and R7 identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical, at least one of which is an alkyl radical or a phenyl radical, using an alkali alcoholate, optionally prepared in situ, in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between - 80 ° C and 25 ° C.
  • ethers ethyl ether
  • halogenated aliphatic hydrocarbons methylene chloride
  • a tertiary amine triethylamine
  • an enolization agent di-n.butylboron triflate
  • the product of general formula (XVI) can be obtained by the action of a halo ⁇ genide of a haloacetic acid, preferably bromide of bromoacetic acid, on the corresponding oxazolidinone.
  • the product of general formula (XI) can be obtained by hydrogenolysis of a product of general formula:
  • hydrogenolysis is carried out using hydrogen in the presence of catalyst. More particularly, a palladium on carbon containing 1 to 10% by weight of palladium or palladium dihydroxide at 20% by weight of palladium is used as catalyst.
  • the hydrogenolysis is carried out in an organic solvent or in a mixture of organic solvents. It is advantageous to operate in acetic acid optionally associated with an aliphatic alcohol containing 1 to 4 carbon atoms such as an acetic acid-methanol mixture at a temperature between 20 and 80 ° C.
  • the hydrogen necessary for hydrogenolysis can also be supplied by a compound which liberates hydrogen by chemical reaction or by thermal decomposition. (ammonium formate). It is advantageous to operate under a hydrogen pressure of between 1 and 50 bars.
  • the product of general formula (XVII) can be obtained by hydrolysis or alcoholysis of a product of general formula:
  • the alcoholysis is carried out using methanol in the presence of a strong mineral acid such as hydrochloric acid at a temperature close to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a strong mineral acid such as hydrochloric acid
  • the product of general formula (XVIII) can be obtained by saponification of an ester of general formula:
  • the saponification is carried out using a mineral or organic base such as ammonia, lithine, soda or potash in a suitable solvent such as a methanol-water or tetrahydrofuran-water mixture at a temperature between -10 ° C and 20 ° C.
  • a mineral or organic base such as ammonia, lithine, soda or potash
  • a suitable solvent such as a methanol-water or tetrahydrofuran-water mixture at a temperature between -10 ° C and 20 ° C.
  • the separation of the 3R.4S diastereoisomer can be carried out by selective crystallization in a suitable organic solvent such as ethyl acetate.
  • Rg is defined as above and Y represents a halogen atom such as a bromine or chlorine atom.
  • reaction is carried out at a temperature between 0 and 0
  • triethylamine or pyridine in an organic solvent chosen from optionally halogenated aliphatic hydrocarbons (methylene chloride, chloroform) and aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylenes).
  • organic solvent chosen from optionally halogenated aliphatic hydrocarbons (methylene chloride, chloroform) and aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylenes).
  • the product of general formula (XX) can be obtained under conditions analogous to those described by M. Furukawa et al., Chem. Pharm. Bull., 25. (D. 181-184 (1977).
  • the product of general formula (VI) in which G j and G2 represent a protecting group for the hydroxy function chosen from the trichloro 2,2,2 ethoxycarbonyl radicals and (2-trichloromethyl-propoxy) -2 carbonyl can be obtained by the action of a haloformate of general formula:
  • Z represents a halogen atom, preferably a chlorine atom and
  • R9 represents a 2,2,2,2-trichloroethyl radical or (2-trichloromethyl-propyl) -2, on baccatin III or 10-deacetyl baccatin III
  • the reaction is carried out in an inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, xylenes) in the presence of an organic base chosen from tertiary aliphatic amines (triethylamine) and pyridine at a temperature between 0 and 40 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • an organic base chosen from tertiary aliphatic amines (triethylamine) and pyridine at a temperature between 0 and 40 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • Zj represents a halogen atom, preferably a chlorine atom and the symbols RJQ, identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 atoms carbon and the aryl part preferably represents a phenyl radical, or an aryl radical preferably representing a phenyl radical, on baccatin III or 10-deacetyl-baccatin III to give a product of general formula:
  • R and RJQ are defined as above, which is optionally acetyl.
  • the action of the halosilane of general formula (XXIII) on baccatin III or 10-deacetyl baccatin III takes place at a temperature in the region of 20 ° C., operating in a basic organic solvent such as pyridine or in an inert organic solvent such as chloroform or dichloroethane in the presence of a tertiary amine such as pyridine, triethylamine or Hunig base.
  • a basic organic solvent such as pyridine
  • an inert organic solvent such as chloroform or dichloroethane
  • a tertiary amine such as pyridine, triethylamine or Hunig base.
  • the optional acetylation is generally carried out using acetyl chloride, operating at a temperature in the region of 0 ° C. in a basic organic solvent such as pyridine or in an inert organic solvent such as chloroform or dichloroethane in the presence of a tertiary amine such as pyridine, triethylamine or Hunig base.
  • a basic organic solvent such as pyridine
  • an inert organic solvent such as chloroform or dichloroethane in the presence of a tertiary amine such as pyridine, triethylamine or Hunig base.
  • the new products of general formula (I) can also be obtained from a product of general formula (V) in which Ar, R j Gj and G2 are defined as above and R3 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 atoms of carbon or a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms and R4 represents a hydrogen atom by treatment in acid medium to give a product of general formula (IV) in which the protective groups Gj and optionally G2 are replaced by hydrogen atoms in the conditions described above. Treatment in an acid medium is carried out using a mineral acid
  • hydrochloric acid sulfuric acid
  • organic (acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols (methanol, ethanol, isopropanol), ethers (tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl t.butyl ether), esters (ethyl acetate, isopropyl acetate, n.butyl acetate), aliphatic hydrocarbons (pentane, hexane, heptane), halogenated aliphatic hydrocarbons (dichloromethane, 1,2-dichloroethane), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylenes) and nitriles (acetonitrile) at a temperature between - 10 and 60 ° C.
  • the acid can be used in
  • the new derivatives of general formula (I) can also be obtained by esterification of a product of general formula (VI) using an acid of general formula:
  • the replacement of the protective groups Gj, G2 and G3 of the product of general formula (XXVI) by hydrogen atoms is carried out by treatment with zinc, optionally associated with copper, in the presence of acetic acid at a temperature between 30 and 60 ° C or by means of a mineral or organic acid such as hydrochloric acid or acetic acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms or an aliphatic ester such as ethyl acetate, isopropyl acetate or n.butyl acetate in the presence of zinc optionally associated with copper, when Gj, G2 and or G3 represent a 2,2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical or (2-trichloromethyl-2-propoxy) - 2 carbonyl, or by treatment in an acid medium such as for example hydrochloric acid in solution in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms (methanol, ethanol, propanol, isopropanol) or
  • the acid of general formula (XXV) can be obtained by saponification of an ester of general formula: in which Ar, Rj, R5 and G3 are defined as above.
  • the saponification is carried out by means of a mineral base (hydroxide, carbonate or bicarbonate of alkali metal) in hydro-alcoholic medium (methanol-water) at a temperature between 10 and 40 ° C.
  • a mineral base hydrooxide, carbonate or bicarbonate of alkali metal
  • hydro-alcoholic medium methanol-water
  • the ester of general formula (XXVII) can be obtained according to the usual methods for preparing ethers, and more particularly according to the methods described by J-N. DENIS et al., J. Org. Chem., ⁇ 46-50 (1986), from a product of general formula (X).
  • the new products of general formula (I) obtained by implementing the methods according to the invention can be purified according to known methods such as crystallization or chromatography.
  • the products of general formula (I) have remarkable biological properties.
  • the measurement of the biological activity is carried out on the tubulin extracted from pig brain by the method of M.L. Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2fi, 765-768 (1973).
  • the study of the depolymerization of microtubules into tubulin is carried out according to the method of G. Chauvière et al., C.R. Acad. Sci., 293. series II, 501-503 (1981).
  • the products of general formula (I) were shown to be at least as active as taxol and Taxotere.
  • a white meringue 0.535 g of a white meringue is obtained which is purified by chromatography on a column 2 cm in diameter, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (95-5 by volume) and collecting 15 cm 3 fractions. Fractions 35 to 60 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 5 hours.
  • Amino ⁇ 3 hydroxy-2 phenyl-3 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy- 2a epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy -7 ⁇ , 10 ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇ can be prepared under the conditions described in international PCT application WO 92/09589.
  • the new products of general formula (I) demonstrate a significant inhibitory activity against abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with abnormal cell proliferation.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangio-carcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • the choice of adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • the therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (a, b or d) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomusine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin , daunorubicin, doxorubicin, bleomycin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients can respond quickly to relatively high or low doses and then need low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasingly large doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on physiological needs. the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the efficacy must be taken into account. of treatment.
  • Example 2 40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
  • composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

Landscapes

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Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R1 représente, alcoyle éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent une activité antitumorale remarquable.

Description

NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARAΗON ET LES COMPOSiπONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale
Figure imgf000003_0001
leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Rj représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoule contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbo- nylamino, amino, al ylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles ou bien un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo- nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la artie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuel¬ lement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétyl- amino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3.
D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et Rj représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone.
Selon la présente invention, les nouveaux taxoïdes de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Gj représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, par action d'un isocyanate de formule générale :
Rι-N=C=O (m) dans laquelle Rj est défini comme précédemment, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Ar, Rj, G et G2 sont définis comme précédemment,suivie du remplacement des groupements protecteurs Gj et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène
Généralement, la réaction de l'isocyanate de formule générale (III) sur le produit de formule générale (II) est effectuée dans les conditions habituelles de préparation des urées. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne.diisopropyléther, méthyl tbutyl éther), les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes (pentane, hexane, heptane, dichlorométhane), les hydrocarbures aromatiques éventuellement halogènes (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles aliphatiques (acétonitrile) à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
Les radicaux Gj et G2, lorsqu'ils représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, sont de préférence des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou des radicaux trialkylsilyles, dialkyl- arylsϋyles, alkyldiarylsilyles ou triarylsilyles dans lesquels les parties alkyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles.
Le remplacement par des atomes d'hydrogène, dans le produit de formule générale (IV), des groupements protecteurs Gj et éventuellement G2 représentant un radical silylé peut être effectué en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique), utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, isopropanol), les éthers (tétrahydrofuranne, éther diisopropylique, méthyl butyléther), les esters (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogènes (dichlorométhane, dichloro-1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C. L'acide minéral peut être utilisé en quantité catalytique, stoechiométrique ou en excès. Le remplacement par des atomes d'hydrogène, dans le produit de formule générale (IV), des groupements protecteurs G\ et G2 représentant un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle est effectué par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre.
Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu en traitant, par un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide formique) éventuellement dans un alcool contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, isopropanol) à une température comprise entre 0 et 50°C, un produit de formule générale :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ar, Rj, Gj et G2 sont définis comme précédemment et R3 et R4, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par estérification d"un produit protégé de formule générale :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle G* et G2 sont définis comme précédemment au moyen d'un acide de formule générale : R
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ar, Rj, R3 et R4 sont définis comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide.
L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (VII) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90°C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocar¬ bures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aroma¬ tiques) à une température comprise entre 0 et 90°C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (VII) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide ali¬ phatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80°C. L'acide de formule générale (VII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Ar, Rj, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle. Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 40°C.
L'ester de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale :
«3N
≈ O (IX)
R4 X dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment sous forme d'un dial yl- acétal ou d'un alkyléther d'énol, sur un ester de formule générale :
RrNH-CO-NH
^ . COOR5 (X)
Ar ;;
ÔH dans laquelle Ar, Rj et R5 sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique inerte (hydrocarbure aromatique) en présence d'un acide fort miné¬ ral (acide sulfurique) ou organique (acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'ester de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un isocyanate de formule générale (III) sur un ester de formule générale :
H2
Figure imgf000009_0001
ÔH dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique (ester, hydrocarbure aliphatique halogène) en présence d'une base minérale ou organique à une température comprise entre 0 et 50°C.
Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par réduction d'un azoture de formule générale :
^\ /COORς
Ar ^ D (XII)
ÔH dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir en opérant dans un solvant organique (ester).
Le produit de ormule générale (XII) peut être obtenu par action d'un azoture tel que l'azoture de triméthylsilyle en présence de chlorure de zinc ou azoture de métal alcalin (sodium, potassium, lithium) en milieu hydro-organique (eau-tétrahy- drofuranne) à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel sur un époxyde de formule générale :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment, éventuellement préparé in situ.
L'époxyde de formule générale (XIII) peut être obtenu, éventuellement in situ, par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halo¬ gène, de préférence un atome de brome, et Rg et R7, identiques ou différents, repré¬ sentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, l'un au moins étant un radical alcoyle ou un radical phényle, au moyen d'un alcoolate alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80°C et 25°C.
Le produit de formule générale (XIV) peut être obtenu par action d'un aldé¬ hyde de formule générale :
Ar-CHO (XV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Hal, Rg et R7 sont définis comme précédemment, préalablement anionisé.
Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogènes (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80 et 25°C, en présence d'une aminé tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'énolisation (triflate de di-n.butylbore).
Le produit de formule générale (XVI) peut être obtenu par action d'un halo¬ génure d'un acide halogénoacétique, de préférence le bromure de l'acide bromoacé- tique, sur l'oxazolidinone correspondante.
Le produit de formule générale (XI) peut être obtenu par hydrogénolyse d'un produit de formule générale :
ÇH3
Ph NH
Λ /COOR5 <XV,,)
Ar y^ °
OH dans laquelle Ar et R5 sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué.
Généralement, l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène en présence de catalyseur. Plus particulièrement, on utilise comme catalyseur un palla¬ dium sur charbon contenant 1 à 10 % en poids de palladium ou le dihydroxyde de palladium à 20 % en poids de palladium. L'hydrogénolyse est effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques. Il est avantageux d'opérer dans l'acide acétique éventuelle¬ ment associé à un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un mélange acide acétique-méthanol à une température comprise entre 20 et 80°C.
L'hydrogène nécessaire à l'hydrogénolyse peut aussi être fourni par un com- posé qui libère de l'hydrogène par réaction chimique ou par décomposition thermique (formiate d'ammonium). Il est avantageux d'opérer sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 50 bars.
Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu par hydrolyse ou alcoolyse d'un produit de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment. Il est particulièrement avantageux d'effectuer une alcoolyse au moyen d'un alcool de formule R5-OH dans laquelle R5 est défini comme précédemment en opérant en milieu acide.
De préférence, on effectue l'alcoolyse au moyen de méthanol en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique à une température voisine de la température de reflux du mélange réactionnel.
Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :
Figure imgf000012_0002
CH '3- dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment et Rs représente un radical alcoyle, phénylalcoyle ou phényle, suivie de la séparation du diastéréoisomère 3R,4S de formule générale (XDO des autres diastéréoisomères.
Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique telle que l'ammoniaque, la lithine, la soude ou la potasse dans un solvant convenable tel qu'un mélange méthanol-eau ou tétrahydrofuranne-eau à une température comprise entre -10°C et 20°C.
La séparation du diastéréoisomère 3R.4S peut être effectuée par cristallisa¬ tion sélective dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle.
Le produit de formule générale (XIX) peut être obtenu par cycloaddition d'une imine de formule générale : ^S^Ph ( X)
CH3 dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment, sur un halogénure d'acide de formule générale :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Rg est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halo¬ gène tel qu'un atome de brome ou de chlore.
Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et
50°C en présence d'une base choisie parmi les aminés tertiaires aliphatiques
(triéthylamine) ou la pyridine dans un solvant organique choisi parmi les hydrocar- bures aliphatiques éventuellement halogènes (chlorure de méthylène, chloroforme) et les hydocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes).
Le produit de formule générale (XX) peut être obtenu dans les conditions analogues à celles décrites par M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25. (D. 181-184 (1977). Le produit de formule générale (VI) dans laquelle Gj et G2 représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux trichloro- 2,2,2 éthoxycarbonyle et (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle peut être obtenu par action d'un halogénoformiate de formule générale :
Z-CO-O-R9 (XXII)
dans laquelle Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore et
R9 représente un radical trichloro-2,2,2 éthyle ou (trichlorométhyl-2 propyle)-2, sur la baccatine III ou la désacétyl-10 baccatine III
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes) en présence d'une base organique choisie parmi les aminés aliphatiques tertiaires (triéthylamine) et la pyridine à une température comprise entre 0 et 40°C, de préférence voisine de 20°C. Le produit de formule générale (VI) dans lequel Gj représente un radical silylé et G2 représente un radical acétyle peut être obtenu par action d'un halogénosilane de formule générale :
Z1-Si(R10)3 (XXIII)
dans laquelle Zj représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore et les symboles RJQ, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente de préférence un radical phényle, ou un radical aryle représentant de préférence un radical phényle, sur la baccatine III ou la désacétyl-10 baccatine III pour donner un produit de formule générale :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R et RJQ sont définis comme précédemment, qui est éventuellement acétyle.
Généralement, l'action de l'halogénosilane de formule générale (XXIII) sur la baccatine III ou la désacétyl-10 baccatine III s'effectue à une température voisine de 20°C en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le dichloroéthane en présence d'une aminé tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine ou la base de Hunig.
L'acétylation éventuelle est généralement effectuée au moyen de chlorure d'acétyle en opérant à une température voisine de 0°C dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le dichloroéthane en présence d'une aminé tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine ou la base de Hunig.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus à partir d'un produit de formule générale (V) dans laquelle Ar, Rj Gj et G2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène par traitement en milieu acide pour donner un produit de formule générale (IV) dont les groupements protecteurs Gj et éventuellement G2 sont remplacés par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment. Le traitement en milieu acide est effectué au moyen d'un acide minéral
(acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique), utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools (méthanol, éthanol, isopropanol), les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl t.butyléther), les esters (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, acétate de n.butyle), les hydrocarbures aliphatiques (pentane, hexane, heptane), les hydrocarbures aliphatiques halogènes (dichlorométhane, dichloro-1,2 éthane), les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes) et les nitriles (acétonitrile) à une température comprise entre - 10 et 60°C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique, stoechiométrique ou en excès.
Les nouveaux dérivés de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (VI) au moyen d'un acide de formule générale :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle Ar et Rj sont définis comme précédemment et G3 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy- 1 éthyle, benzyloxyméthyle, (β-triméthylsilyloxy)méthyle, tétrahydropyranyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou CH2-PI1 dans lequel Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un dérivé activé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Ar, Rj, G1, G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs Gj, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale (I). L'estérification peut être réalisée dans les conditions décrites précédemment pour l'estérification du produit de formule générale (VI) au moyen d'un acide de formule générale (VII).
Le remplacement des groupements protecteurs Gj, G2 et G3 du produit de formule générale (XXVI) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre, lorsque Gj, G2 et ou G3 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, ou par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40°C lorsque G , G2 et/ou G3 représentent un radical silylé. Lorsque G3 représente un groupement -CH2-PI1, il est nécessaire de remplacer ce groupement protecteur par un atome d'hydrogène par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur, après avoir remplacé les groupements protecteurs Gj et G2 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment. L'acide de formule générale (XXV) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle Ar, Rj, R5 et G3 sont définis comme précédemment.
Généralement la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 40°C.
L'ester de formule générale (XXVII) peut être obtenu selon les méthodes habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., ≤ 46-50 (1986), à partir d'un produit de formule générale (X). Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2fi, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu- bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293. série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 0,397 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis-(trichloro- 2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans 15 cm3 d'acétonitrile, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,054 cm3 d'isocyanate de butyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,50 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 45 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5-2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 30 à 36 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 0,42 _g de (t.butyl-3 uréido)-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- 1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
Une solution de 0,70 g de (t.butyl-3 uréido)-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α dans un mélange de 20 cm.3 de méthanol et de 20 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température de 60°C. On ajoute alors 2,1 g de zinc en poudre et agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 60°C. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on filtre sur célite. Le verre fritte est lavé par 3 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. Au résidu obtenu, on ajoute 25 cm3 d'eau distillée. Le solide apparu est séparé par filtration, lavé par 4 fois 5 cm3 d'eau distillée et séché sous pression réduite (0,27 kPa) à 20°C pendant 16 heures. On obtient 0,535 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 35 à 60 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 5 heures. On obtient ainsi 0,305 g de (t.butyl-3 uréido)-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire :
Figure imgf000018_0001
= -49° (c=0,10 ; méthanol)
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,14 (s, 3H,
CH3 16 ou 17) ; 1,24 [s, 2H, : CH^ 16 ou 17 et C(CH3)3] ; 1,76 (s, 3H : CH^ 19) 1,80 à 1,95 [mt, 1H : -(CH)-H. 6] ; 1,84 (s,lH : -OH 1) ; 1,87 (s, 3H : CH3 18) ; 2,26 (mt, 2H : -CH2- 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 2,56 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 3,81 (mf, 1H : -OH 2') ; 3,90 (d,lH, J = 7 : -H 3) ; 4,20 [d, 1H, J = 8 : -(CH)-H 20] ; 4,24 (mt, 1H : -E 7) ; 4,28 (s, 1H : -OH 10) ; 4,32 [d, 1H, J = 8 : - (CH)-H 20] ; 4,54 (s, 1H : - NH-) ; 4,63 (s, large, 1H : -H2') : 4,95 (d large, 1H, J= 10 : -fl 5) ; 5,23 (s, 1H : -H 10) ; 5,24 (d, 1H, J = 10 : -NH- 3') ; 5,35 (dd, 1H, J = 10 et 3 : -H 3') ; 5,69 (d, 1H, J = 7 : -H 2) ; 6,20 (t, 1H, J = 9 : -H 13) ; 7,25 à 7,45 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à H 6)] ; 7,52 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 3 et H 5)] ; 7,63 [t, 1H, J= 7,5 : - OCOC6H5 (-ÏÏ 4)] ; 8,12 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC5H5 (-fl 2 et_H 6)].
L'amino~3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy- 2a époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7β,10β taxène-11 yle-13α peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 92/09589.
Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangio- carcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu- lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen¬ sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti¬ corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, b ou d) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mito ycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestèrone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeu- tique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relative¬ ment fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si néces¬ saire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiolo- giques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi¬ quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effica¬ cité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc¬ tion dans du soluté physiologique.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle,
Ri représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et Ar représente un radical aryle.
2 - Nouveaux dérivés selon la revendication 1 pour lesquels : R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Rj représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radi¬ caux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy conte¬ nant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radi¬ caux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles ou bien un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de ôarbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
3 - Nouveaux dérivés selon la revendication 1 pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Rj représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et Ar représente un radical phényle. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on fait agir un isocyanate de formule générale :
Rj-N≈C≈O
dans laquelle Rj est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, sur un produit de formule générale :
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0001
dans laquelle Ar est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, Gj représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000025_0002
OCOC6H5 dans laquelle Ar, Rj, Gj et G2 sont définis comme précédemment,puis remplace les groupements protecteurs Gj et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène^ et isole le produit obtenu.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isocyanate dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes, les hydrocarbures aromatiques éventuellement halogènes et les nitriles aliphatiques à une température comprise entre 0 et et 50°C. 6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que les groupements protecteurs des fonctions hydroxy sont choisis parmi les radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, trialkylsilyle, dialkyl- arylsilyle, alkyldiarylsilyle et triarylsilyle dans lesquels les radicaux alkyles contien- nent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont des radicaux phényles.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que, lorsque Gj et/ou G2 représentent un radical silylé, leur remplacement par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique dans un solvant organique à une température comprise entre -10 et 60°C.
8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'acide est choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique et p.toluènesulf onique utilisés seuls ou en mélange.
9 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques et les nitriles.
10 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que, lorsque G\ et G2 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 ρroρoxy)-2 carbonyle, leur remplacement par un atome d'hydrogène est effectué par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60°C ou bien au moyen d'un acide minéral ou organique en solution dans un alcool aliphatique ou dans un ester aliphatique en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre.
11 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1,2 ou 3 caractérisé en ce que l'on traite en milieu acide un produit de formule générale :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle Ar et Rj sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou3, G et G2 sont définis comme dans lune des revendications 4 ou 5 et R3 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000027_0001
OCOC6H5
dans laquelle Ar, Rj, Gj et G2 sont définis comme ci-dessus, dont on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène et isole le produit obtenu.
12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le traitement en milieu acide est effectué au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou organique tel que l'acide acétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique ou l'acide p.toluènesulfonique, utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, ou l'isopropanol, les éthers tels que le tétrahydrofuranne, le diisopropyléther ou le méthyl tbutyléther, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes et les nitriles tels que l'acètonitriles à une température comprise entre - 10 et 60°C.
13 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs Gj et G2 est effectué dans les conditions des revendications 7, 8, 9 ou 10.
14 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on estérifie au moyen d'un acide de formule générale : R1 -NH-CO-N H COOH
Ar O-G<
dans laquelle Ar et Rj sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3 et G3 représente tin groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou d'un dérivé activé de cet acide sur un produit de formule générale :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle Gj représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000028_0002
dans laquelle Ar, Rj, G*-. , G2 et G3 sont définis comme précédemment, puis remplace les groupements protecteurs Gj, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène et isole le produit obtenu.
15 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen de l'acide libre en opérant en présence d'un agent de condensation choisi parmi les carbodiimides et les carbonates réactifs et d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les cétones, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre - 10 et 90°C.
16 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen de l'anhydride en présence d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridines dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les esters, les cétones, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 90°C.
17 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en opérant en présence d'une base choisie parmi les aminés aliphatiques tertiaires dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les cétones, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre 0 et 80°C.
18 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs G\, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60°C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle;, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre, lorsque Gι,G2 et/ou G3 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou par traitement en milieu acide tel que l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40°C lorsque G\, G2 et/ou G3 représentent un radical silylé.
19 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que, lorsque G3 représente un radical -CH2-PI1, on effectue d'abord le remplacement des groupements
G\ et G2 par des atomes d'hydrogène dans les conditions de la revendication 18 avant de remplacer le groupement G3 par hydrogénolyse. 20 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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