WO1995001969A1 - Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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WO1995001969A1
WO1995001969A1 PCT/FR1994/000823 FR9400823W WO9501969A1 WO 1995001969 A1 WO1995001969 A1 WO 1995001969A1 FR 9400823 W FR9400823 W FR 9400823W WO 9501969 A1 WO9501969 A1 WO 9501969A1
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WO
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carbon atoms
radicals
alkyl
atoms
radical
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Application number
PCT/FR1994/000823
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English (en)
Inventor
Hervé Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new taxoids of general formula
  • Ar represents an aryl radical
  • alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyllox containing 1 to 4 carbon atoms, dialcoylamino each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkeny
  • R2 represents - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms
  • aryl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, and
  • R3 and R4 each represent a hydrogen atom or one of the symbols R3 and R4 represents a hydrogen atom and the other represents a hydroxy radical.
  • the aryl radicals represented by Ar and R2 are phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals , alkenyls, alkynyls, aryls, arylalkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkyoyino, dialcoylamino, carboxyamcoyloxy and trifluoromethyl, it being understood that the alkyl radicals and the al
  • the heterocyclic radicals represented by Ar are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing one or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms carbon, aryloxy containing 6 to 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acylamino in which the acyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl the aryl part of which contains 6 to 10
  • -Ar represents a phenyl, thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3 radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy radicals , amino, alkyllamino, dialkoylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino and trifluoromethyl and R2 represents a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen for example from halogen atoms and alkyl, alkoxy, amino radicals, alkyllamino, dialcoylamino, acylamino, alkoxy-carbonylamino and trifluoromethyl.
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a chlorine or fluorine atom, or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino) or alkoxycarbonylamino ( tert-butoxycarbonylamino) or thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3.
  • the new taxoids of general formula (I) can be obtained by oxidation of a product of general formula:
  • the oxidation is carried out by means of an oxidizing agent chosen, preferably, from pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, potassium bichromate, ammonium bichromate, pyridinium bichromate or manganese oxide. under conditions that don't affect the rest of the molecule.
  • an oxidizing agent chosen, preferably, from pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, potassium bichromate, ammonium bichromate, pyridinium bichromate or manganese oxide.
  • the oxidation is carried out in an anhydrous organic medium or in a hydroorganic medium. Generally, the oxidation is carried out at a temperature between 0 and
  • a protective group chosen from the methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ( ⁇ -trimethylsilylethoxy) methyl radicals or tetrahydropyrannyl, which is replaced by a hydrogen atom after the end of the oxidation, generally by treatment in an acid medium.
  • R ⁇ preferably represents a methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ⁇ -trimethylsilylethyl or tetrahydropyrannyl radical.
  • R5 and R ⁇ together form a heterocycle the latter is preferably an oxazolidine ring optionally mono-substituted or gem-disubstituted in position -2.
  • Gi represents a trialkylsilyl, dialkoylarylsilyl, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl radical in which the alkyl parts contain 1 to 4 carbon atoms and the aryl parts are preferably phenyl radicals and G2 represents an alkoxyacetyl radical such as methoxyacetyl.
  • the esterification of the product of general formula (III) using the acid of general formula (IV) is generally carried out by reacting the acid of general formula (IV), preferably in the form of halide, on the product. of general formula (III) previously metallized by means of an alkali metal alkyl operating in an inert organic solvent such as an ether at a temperature below -50 ° C.
  • R7 and Rg represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or else R7 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical or a substituted phenyl radical by a trihalomethyl radical and Rg represents a hydrogen atom, or else R7 and Rg form together with the carbon atom to which they are linked a ring having 4 to 7 members, and: a) when Ri represents a t.butoxycarbonyl radical , R7 and Rg, identical or different, representing an alkyl radical or an aralkyl or aryl radical or else R7 representing a trihalomethyl radical or a substantial phenyl
  • R! ⁇ represents a hydrogen atom or a protective group for the hydroxy function
  • R5 representing a hydrogen atom
  • G'i represents a hydrogen atom or a protective group for the hydroxy function
  • G'2 represents a hydrogen atom or a protective group for the hydroxy function, optionally followed by the protection of the hydroxy functions defined by -OR'g, -O-G'i and -O -G'2 to obtain the product of general formula (III).
  • R3 represents a hydrogen atom and R4 represents a hydroxy radical
  • R4 represents a hydrogen atom either by heating in the presence of a catalytic amount of a Lewis acid such as zinc bromide, or by treatment by means of a strong base such as sodium hydride at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the products of general formula (II) in which Ar, Ri and R2 are defined as above and R3 and R4 each represent a hydrogen atom can be obtained by electrolytic or chemical reduction of a product of general formula:
  • the product of general formula can be obtained by the action of an alkali metal iodide (lithium, sodium, potassium; on a product of general formula:
  • OCOR 2 in which Ar, Ri, R2, R5 and Rg are defined as above, operating in an organic solvent chosen from ethers (tetrahydrofuran, diisoprop ether, methyl t.butyl ether) and nitriles (acetonitrile) or their mixtures with a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • organic solvent chosen from ethers (tetrahydrofuran, diisoprop ether, methyl t.butyl ether) and nitriles (acetonitrile) or their mixtures with a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • the products of general formula (XI) in which Ar, R, R2, R5 and Rg are defined as above can be obtained by the action of a derivative of trifluoromethanesulfonic acid such as anhydride or N-phenyltrifluoromethanesulfonimide on a product of general formula (II) in which Ar, Ri, R2, R5 and Rg being defined as above, R3 represents a hydroxy radical and R4 represents a hydrogen atom, operating in an organic solvent in the presence of an amine tertiary aliphatic (triethylamine) or pyridine at a temperature between -50 and + 20 ° C.
  • the new products of general formula (I) obtained by implementing the method according to the invention can be purified according to the usual methods such as crystallization or chromatography.
  • the measurement of the biological activity is carried out on the tubulin extracted from pig brain by the method of M.L. Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 7Q, 765-768 (1973).
  • the study of the depolymerization of microtubules into tubulin is carried out according to the method of G. Chauvière et al., C.R. Acad. Sci., 29_2, series II, 501-503 (1981).
  • the products of general formula (I) were shown to be at least as active as paclitaxel (taxol) or docetaxel (Taxotère®).
  • the new products of general formula (I) demonstrate a significant inhibitory activity against abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients with pathological conditions associated with abnormal cell proliferation.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new products according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I) in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more adjuvants, carriers or pharmaceutically acceptable excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • the choice of adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • the therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (a, b or d) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal proliferation of cells include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil , alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, factory lo ⁇ , semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, analogs pyrimidine like fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin,
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, from low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. .
  • the reaction mixture is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C, filtered through sintered glass lined with celite and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 3.7 g of a black meringue are obtained which are purified by chromatography on 100 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter (eluent: dichloromethane) by collecting fractions of 10 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 25 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 2 times 25 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 1.9 g of a pale yellow meringue are obtained which are purified by chromatography on 60 g of silica (0.04-0.063 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter, eluting in a dichloromethane- mixture. methanol (99-1 by volume), collecting 15 cm3 fractions.
  • the reaction mixture is stirred for 6 minutes at a temperature in the region of 20 ° C, added with 10 g of powdered ammonium chloride and kept stirring for 5 minutes at a temperature in the region of 20 ° C. Then add 1 cm 3 of distilled water, stir for 5 minutes at a temperature in the region of 20 ° C, add 10 g of magnesium sulfate, stir again for 5 minutes at a temperature in the region of 20 ° C, filter on paper and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the solution obtained is stirred for 3.5 hours at a temperature in the region of 20 ° C, supplemented with 10 cm3 of distilled water and poured into a mixture of 50 cm3 of dichloromethane and 50 cm3 of an IN aqueous solution of acid. hydrochloric. After 5 minutes of stirring the aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 2 times 50 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 50 cm3 of an aqueous IN solution of hydrochloric acid, with 50 cm3 of distilled water, with 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and with 50 cm3 of water.
  • composition is administered by introduction into an infusion of a physiological solution for 1 hour.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les nouveaux taxoïdes présentent des propriétés antitumorales remarquables. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R1 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, R2 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle éventuellement substitué ou hétérocyclyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy.

Description

NOUVEAUX TAXOÏDES. LEUR PREPARAΗON ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale
Figure imgf000003_0001
OCOR2 leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Dans la formule générale (I),
Ar représente un radical aryle,
Ri représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoylox contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy. De préférence les radicaux aryles représentés par Ar et R2 sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles. De préférence les radicaux hétérocycliques représentés par Ar sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et conten∑mt un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy conten.ant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo- nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, -Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle et R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis p.armi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxy-carbonylamino et trifluorométhyle.
Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuel- lement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétyl- amino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3.
D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et Ri représente un radical tbutyle.
Selon l'invention, les nouveaux taxoïdes de formule générale (I) peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale :
Figure imgf000006_0001
OCOR2 dans laquelle Ar, Rj, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment.
Généralement, l'oxydation est réalisée au moyen d'un oxydant choisi, de préférence, parmi le chlorochromate de pyridinium, le dichromate de pyridinium, le bichromate de potassium, le bichromate d'ammonium, le bichromate de pyridinium ou l'oxyde de manganèse dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule.
Selon la nature de l'oxydant utilisé, l'oxydation est mise en oeuvre en milieu organique anhydre ou en milieu hydroorganique. Généralement, l'oxydation est réalisée à une température comprise entre 0 et
50°C.
Il peut être avantageux, préalablement à l'oxydation, de protéger la fonction hydroxy de la chaîne latérale au moyen d'un groupement protecteur choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (β-triméthylsilyléthoxy)méthyle ou tétrahydropyrannyle, qui est remplacé par un atome d'hydrogène après la fin de l'oxydation, généralement par un traitement en milieu acide.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle Ar et Rj sont définis comme précédemment, R2 représente un radical phényle, R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus selon les procédés qui sont décrits dans les brevets européens EP 0 253 738 ou EP 0 336 841 ou dans la demande PCT WO 9209589.
Les produits de formule générale (II), dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, R3 représente un radical hydroxy, R4 représente un atome d'hydrogène et R2 est défini comme précédemment à l'exception de phényle non substitué, peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :
Figure imgf000007_0001
OH dans laquelle Ar et Rj sont définis comme précédemment, ou bien R5 représente un atome d'hydrogène et R représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R5 et R^ forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et Gj et G2 représentent des groupements protecteurs de la fonction hydroxy, au moyen d'un acide de formule générale :
R2-COOH (IV)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment à l'exception de phényle non substitué, pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000007_0002
OCOR2 dans laquelle Ar, Rjf R2, R5, Rβ, Gj et G2 sont définis comme précédemment, dont le remplacement des groupements protecteurs Rβ, lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, ou bien R5 et Rβ, lorsque R5 et Rβ forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, et G\ par des atomes d'hydrogène conduit au produit de formule générale (II), dans laquelle R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène, en passant éventuellement, selon les significations de Ri, R5 et Rβ, par un produit de formule générale :
Figure imgf000008_0001
OCOR2 dans laquelle Ar et R2 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale :
Rl-O-CO-X (vπ) dans laquelle Ri est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste -O-Ri ou -O-CO-O-Ri.
Lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, Rβ représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, β-triméthylsilyléthyle ou tétrahydropyrannyle. Lorsque R5 et Rβ forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.
De préférence Gi représente un radical trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquels les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles et G2 représente un radical alcoxyacétyle tel que méthoxyacétyle.
L'estérification du produit de formule générale (III) au moyen de l'acide de formule générale (IV) est généralement effectuée en faisant réagir l'acide de formule générale (IV), de préférence sous forme d'halogénure, sur le produit de formule générale (III) préalablement métallé au moyen d'un alcoylure de métal alcalin en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un éther à une température inférieure à -50°C.
Selon la nature des groupements protecteurs du produit de formule générale (V), leur remplacement par des atomes d'hydrogène peut être effectué de la manière suivante : 1) lorsque R5 représente un atome d'hydrogène et Rβ est défini comme précédemment, en traitant le produit de formule générale (III) d'abord par un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique et fluorhydrique ou organique choisi parmi les acides formique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, p.toluènesulfonique utilisés seuls ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, l hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C de façon à remplacer les groupements protecteurs Rβ et Gj, puis par l'ammoniac de façon à remplacer le groupement protecteur G2,
2) lorsque R5 et Rβ forment ensemble un hétérocycle saturé de formule générale :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R est défini comme précédemment, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R7 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et Rg forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et : a) lorsque Ri représente un radical t.butoxycarbonyle, R7 et Rg, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle ou bien R7 représentant un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et Rg représentant un atome d'hydrogène, ou bien R7 et Rg formant ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, en remplaçant d'abord le groupement Gi par un atome d'hydrogène par traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, puis en remplaçant le groupement G2 par traitement en milieu alcalin au moyen d'ammoniac dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, puis en traitant le produit de formule générale (VI) ainsi obtenu par un produit de formule générale (VII). b) lorsque Ri est défini comme précédemment, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rg représentant un atome d'hydrogène, en remplaçant le groupement protecteur Gi par un traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, puis en remplaçant le groupement protecteur G2 par traitement en milieu alcalin au moyen d'ammoniac puis en traitant le produit obtenu en présence d'une quantité catalytique ou stoechiométrique d'un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique et sulfurique ou organique choisi parmi les acides acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique et p.toluènesulfonique utilisés seuls ou en mélange, dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale :
Figure imgf000010_0001
0C0C6H5 dans laquelle Ar et Ri sont définis comme précédemment, R!β représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, R5 représentant un atome d'hydrogène, G'i représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie éventuellement de la protection des fonctions hydroxy définies par -OR'g, -O-G'i et -O-G'2 pour obtenir le produit de formule générale (III).
Les produits de formule générale (II) dans laquelle Ar, Ri et R2 sont définis comme précédemment, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un radical hydroxy peuvent être obtenus par épimérisation d'un produit de formule générale (II) dans laquelle Ar, Ri et R2 .sont définis comme précédemment, R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène soit par chauffage en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis tel que le bromure de zinc, soit par traitement au moyen d'une base forte telle que rhydrure de sodium à une température voisine de 20°C. Les produits de formule générale (II) dans laquelle Ar, Ri et R2 sont définis comme précédemment et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réduction électrolytique ou chimique d'un produit de formule générale :
Figure imgf000011_0001
OCOR2 dans laquelle Ar, R^ R2, R5 et Rg sont définis comme précédemment.
Le produit de formule générale ( peut être obtenu par action d'un iodure de métal alcalin (lithium, sodium, potassium; sur un produit de formule générale :
Figure imgf000011_0002
OCOR2 dans laquelle Ar, Ri, R2, R5 et Rg sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisoprop léther, méthyl t.butyléther) et les nitriles (acétonitrile) ou leurs mélanges à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XI) dans laquelle Ar, R , R2, R5 et Rg sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényltrifluoro- méthanesulfonimide sur un produit de formule générale (II) dans laquelle Ar, Ri, R2, R5 et Rg étant définis comme précédemment, R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène, en opérant dans un solvant organique en présence d'une aminé aliphatique tertiaire (triéthylamine) ou de pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C. Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 7Q, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 29_2, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le paclitaxel (taxol) ou le docétaxel (Taxotère®).
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.
Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. ILes conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu- lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plu- sieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les sup¬ ports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti¬ corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, b ou d) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anorm.ale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la loπ-usine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu- lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 3,0 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans 20 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1,5 g de tamis moléculaire 4À et 1,4 g de chlorochromate de pyridinium.
Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C, filtré sur verre fritte garni de célite et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 3,7 g d'une meringue noire que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,9 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α dioxo-9,10 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue jaune pâle. 2,1 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α dioxo-9,10 taxène-11 yle-13α sont dissous dans 46 cm3 d'une solution éthanolique 0,1N d'acide chlorhydrique et la solution ainsi obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 0°C puis versée dans un mélange de 150 cm3 de dichlorométhane et de 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après 5 minutes d'agitation la phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,9 g d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant dans un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1,2 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α dioxo-9,10 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [a] 20 γ.= -59 (c = 0,51 ; méthanol) - spectre de R.M.N. : (300 MHz ; CDC13 ; δ en ppm)
1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,26 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,35 [s, 9H -C(CH3)3] ; 1,75 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,82 (s, 3H : -CH3 18) ; 1,88 (s, 1H : -OH 1) 2,28 (ab limite, 2H : -CH2-6) ; 2,41 (ab, J = 14 et 9 Hz, 2H : -CH2- 14) ; 2,50 (s 3H : -COCH3) ; 3,22 (s large, 1H : -OH 2') ; 3,88 (dt, J = 11,5 et 4 Hz, 1H : -H 7) 4,05 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3) ; 4,33 et 4,43 (2d, J = 12 Hz, 1H chacun : -CH2- 20) 4,43 (d, J = 11,5 Hz, 1H : -OH 7) ; 4,66 (m, 1H : -H 2') ; 4,93 (dd, J = 8,5 et 6 Hz 1H : -H 5) ; 5,28 (d large, J = 10 Hz, 1H : -H 3') ; 5,38 (d, J = 10 Hz, 1H : -CONH-) 5,89 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,25 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 7,30 à 7,50 (mt, 5H -C6H5 3') ; 7,56 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC6H5(-H 3 et H 5)] ; 7,67 [t, J = 7,5 Hz, 1H : -OCOC6H5(-H 4)] ; 8,17 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC6H5(-H 2 et H 6)].
Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 5,9 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 60 mg d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 minutes à une température voisine de 20°C, additionné de 10 g de chlorure d'ammonium en poudre et maintenu 5 minutes sous agitation à une température voisine de 20°C. On ajoute ensuite 1 cm3 d'eau distillée, agite pendant 5 minutes à une température voisine de 20°C, rajoute 10 g de sulfate de magnésium, agite à nouveau pendant 5 minutes à une température voisine de 20°C, filtre sur papier et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 6,1 g d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie sur 180 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,6 cm de diamètre en éluant dans un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,0 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthyl- silyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 5,0 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans 50 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de 20°C et en 5 minutes, 2,0 cm3 de triéthylchlorosilane.
La solution obtenue est agité pendant 3,5 heures à une température voisine de 20°C, additionnée de 10 cm3 d'eau distillée et versée dans un mélange de 50 cm3 de dichlorométhane et de 50 cm3 d'une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique. Après 5 minutes d'agitation la phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique, par 50 cm3 d'eau distillée, par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 50 cm3 d'eau distillée puis séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient 6,1 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 160 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 4,2 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.
EXEMPLE 2
Dans un réacteur de 1 litre, on introduit 5,506 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7b,10b oxo-9 taxène-11 yle-13a, dont la pureté est de 91,3 %, 1.000 cm3 d'acétone, 10,34 g d'oxyde de manganèse (Mnθ2) et 5,2 cm3 d'acide chlorhydrique 1,2N. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C, puis filtré sur "Clarcel"®, puis sur filtre "Millipore"®. On obtient une solution limpide qui est concentrée à sec sous pression réduite. L'extrait sec est purifié par chromatographie préparative en utilisant comme phaise stationnaire "Lichrospher 100 RP 18,5 μm"®(Merck) et comme phase mobile un mélange acétonitrile-eau (60-40 en volumes) contenant 0,02 % d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi, avec un rendement de 16 %, 0,8 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β dioxo-9,10 taxène-11 yle-13ct, ayant une pureté de 99 %, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; chloroforme deutété ; déplacements chimiques δ en ppm) : 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,28 (s, 3H : CH3) ; 1,35 [s, 9H : C(CH3)3] ; 1,85 et 2,56 (2 mt, 1H chacun : CH2 en 6) ; 1,86 ( (s, 3H : CH3) ; 1,92 (s, 3H : CH3) ; 2,14 (s, 1H : OH en 1) ; 2,37 (mt, 2H : CH2 en 14) ; 2,38 (s, 3H : COCH3) ; 3,52 (d, J = 5 Hz, 1H : OH en 2') ; 3,62 (d, J = 7 Hz, 1H : H en 3) ; 4,02 (mt, 1H : H en 7) ; 4,18 et 4,32 (2 d, J = 9 Hz, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,63 (mt, 1H : H en 2') ; 4,90 (d large, J = 9 Hz, 1H : H en 5) ; 5,25 (d large, J = 10 Hz, 1H : H en 3') ; 5,46 (d, J= 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,81 (d, J = 7 Hz, 1H : H en 2) ; 6,21 (t, J = 9 Hz, 1H : H en 13) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : CgH5 en 3') ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH5 H en meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOCgH5 H en para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH5 H en ortho). EXEMPLE 3
On dissout 40 mg de t.butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 proρionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α dioxo- 9,10 taxène-11 yle-13 obtenu dans les conditions de l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est adm strée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux taxoïdes de formule générale
Figure imgf000020_0001
0C0R2 dans laquelle : Ar représente un radical aryle, Ri représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un des symboles R3 et R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy.
2 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels R , R2, R3 et R4 étant définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo-nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
3 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de formule générale :
Figure imgf000022_0001
0C0R2 dans laquelle Ar, Rj, R2, R3 et R4 sont définis comme dans l'une des revendications l ou 2.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée au moyen de chlorochromate de pyridinium, le dichromate de pyridinium, le bichromate de potassium, le bichromate d'ammonium, le bichromate de pyridinium ou l'oxyde de manganèse.
5 - Procédé .selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C.
6 - Procédé selon l'une des revendications 3 à 5 caractérisé en ce que, préalablement à l'oxydation, on protège la fonction hydroxy de la chaîne latérale au moyen d'un groupement protecteur choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (β-triméthylsilyl- éthoxy)méthyle ou tétrahydropyrannyle qui est éliminé en milieu acide après l'oxydation.
7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
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