FR2707293A1 - Nouveaux taxoides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
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Abstract
Nouveaux taxoïdes de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les nouveaux taxoïdes présentent des propriétés antitumorales remarquables. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R1 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, R2 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle éventuellement substitué ou hétérocyclyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoides de formule générale: 0 0
R1-O-CO-NH R R4
Ar - l, R -plo 0 (I) OH-
HO - OCOCH3
OCOR2 leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R1 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant i à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un des symboles R3 et
R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy.
De préférence les radicaux aryles représentés par Ar et R2 sont des radicaux phényles ou a- ou f3-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux
phényles ou a- ou f3-naphtyles.
De préférence les radicaux hétérocycliques représentés par Ar sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant i à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo-
nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de
carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou - 3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle et R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino,
acylamino, alcoxy-carbonylamino et trifluorométhyle.
Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuel-
lement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle
(méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétyl-
amino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou
furyle-2 ou -3.
D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I)
dans laquelle Ar représente un radical phényle et R1 représente un radical t.butyle.
Selon l'invention, les nouveaux taxoides de formule générale (I) peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale:
RI-O-CO-NH
o OHOH
HO OCOCH3
OCOR2
dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment.
Généralement, roxydation est réalisée au moyen d'un oxydant choisi, de préférence, parmi le chlorochromate de pyridinium, le dichromate de pyridinium, le bichromate de potassium, le bichromate d'ammonium, le bichromate de pyridinium ou roxyde de manganèse dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule. Selon la nature de roxydant utilisé, l'oxydation est mise en oeuvre en milieu
organique anhydre ou en milieu hydroorganique.
Généralement, loxydation est réalisée à une température comprise entre 0 et 500C. Il peut être avantageux, préalablement à l'oxydation, de protéger la fonction hydroxy de la chaîne latérale au moyen d'un groupement protecteur choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (1triméthylsilyléthoxy)méthyle ou tétrahydropyrannyle, qui est remplacé par un atome d'hydrogène après la fin de l'oxydation, généralement par un
traitement en milieu acide.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment, R2 représente un radical phényle, R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus selon les procédés qui sont décrits dans Ies brevets européens EP 0 253 738 ou EP 0 336 841
ou dans la demande PCT WO 9209589.
Les produits de formule générale (II), dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment, R3 représente un radical hydroxy, R4 représente un atome d'hydrogène et R2 est défini comme précédemment à rl'exception de phényle non substitué, peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale:
RI-0-CO,..IR5G2-O0 0 OG1
ar1O-CO./R N
HO OCOCH3
OH dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment, ou bien R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R5 et R6 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et G1 et G2 représentent des groupements protecteurs de la fonction hydroxy, au moyen d'un acide de formule générale:
R2-COOH (IV)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment à Pexception de phényle non substitué, pour obtenir un produit de formule générale: Rl.lR5G 0 OG N o o-0
HO - OCOCH3
OCOR2
dans laquelle Ar, R1, R2, R5, R6, G1 et G2 sont définis comme précédemment, dont le remplacement des groupements protecteurs R6, lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, ou bien R5 et R6, lorsque R5 et R6 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, et G1 par des atomes d'hydrogène conduit au produit de formule générale (II), dans laquelle R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène, en passant éventuellement, selon les significations de R1, R5 et R6, par un produit de formule générale: HO l OH OHN
H2L- 0
(V0 6H
HO OCOCH3
OCOR2 dans laquelle Ar et R2 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale: Rl-O-CO-X (VII) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X représente un atome
d'halogène ou un reste -O-R1 ou -O-CO-O-R1.
Lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, R6 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, [3-triméthylsilyléthyle ou tétrahydropyrannyle. Lorsque R5 et R6 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine
éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.
De préférence G1 représente un radical trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquels les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles et G2
représente un radical alcoxyacétyle tel que méthoxyacétyle.
L'estérification du produit de formule générale (I) au moyen de l'acide de formule générale (IV) est généralement effectuée en faisant réagir l'acide de formule générale (IV), de préférence sous forme d'halogénure, sur le produit de formule générale (HI) préalablement métallé au moyen d'un alcoylure de métal alcalin en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un éther à une température inférieure
à -50 C.
Selon la nature des groupements protecteurs du produit de formule générale (V), leur remplacement par des atomes d'hydrogène peut être effectué de la manière suivante: 1) lorsque R5 représente un atome d'hydrogène et R6 est défini comme précédemment, en traitant le produit de formule générale (I) d'abord par un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique et fluorhydrique ou organique choisi parmi les acides formique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, p.toluènesulfonique utilisés seuls ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60 C de façon à remplacer les groupements protecteurs R6 et G1, puis par rammoniac de façon à remplacer le groupement protecteur G2, 2) lorsque R5 et R6 forment ensemble un hétérocycle saturé de formule générale: Rj-N>< 0(VIII) R7 R8 dans laquelle R1 est défini comme précédemment, R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R7 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R8 représente un atome d'hydrogène, ou bien R7 et R8 forment ensemble avec ratome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et: a) lorsque R1 représente un radical t.butoxycarbonyle, R7 et R8, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle ou bien R7 représentant un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R8 représentant un atome d'hydrogène, ou bien R7 et R8 formant ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, en remplaçant d'abord le groupement G1 par un atome d'hydrogène par traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, puis en remplaçant le groupement G2 par traitement en milieu alcalin au moyen d'ammoniac dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, puis en traitant le produit de
formule générale (VI) ainsi obtenu par un produit de formule générale (VII).
b) lorsque R1 est défini comme précédemment, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R8 représentant un atome d'hydrogène, en remplaçant le groupement protecteur G1 par un traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, puis en remplaçant le groupement protecteur G2 par traitement en milieu alcalin au moyen d'ammoniac puis en traitant le produit obtenu en présence d'une quantité catalytique ou stoechiométrique d'un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique et sulfurique ou organique choisi parmi les acides acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique et p.toluènesulfonique utilisés seuls ou en mélange, dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et
60 C.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale:
GE 0 O-G'1
o-R'6
HO - OCOCH3
OCOC6H5
dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment, R'6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, R5 représentant un atome d'hydrogène, G'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie éventuellement de la protection des fonctions hydroxy définies par -OR'6, -O-G'1 et -O-G'2 pour obtenir le produit de
formule générale (II).
Les produits de formule générale (II) dans laquelle Ar, R1 et R2 sont définis comme précédemment, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un radical hydroxy peuvent être obtenus par épimérisation d'un produit de formule générale (II) dans laquelle Ar, R1 et R2 sont définis comme précédemment, R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène soit par chauffage en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis tel que le bromure de zinc, soit par traitement au moyen d'une base forte telle que l'hydrure de
sodium à une température voisine de 20 C.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle Ar, R1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réduction électrolytique ou chimique d'un produit de formule générale: RiN -R5 N (X) -- 0
O-R6 H
HO - OCOCH3
OCOR2
dans laquelle Ar, R1, R2, R5 et R6 sont définis comme précédemment.
Le produit de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un iodure de métal alcalin (lithium, sodium, potassium) sur un produit de formule générale: HO R R O-Sl2-CF3 N o (XI)
HO - OCOCH3
OCOR2 dans laquelle Ar, R1, R2, R5 et R6 sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl tbutyléther) et les nitriles (acétonitrile) ou leurs mélanges à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (XI) dans laquelle Ar, R1, R2, R5 et R6 sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par action d'un dérivé de
l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le Nphényltrifluoro-
méthanesulfonimide sur un produit de formule générale (II) dans laquelle Ar, R1, R2, R5 et R6 étant définis comme précédemment, R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène, en opérant dans un solvant organique en présence d'une amine aliphatique tertiaire (triéthylamine) ou de pyridine à une température
comprise entre -50 et +20 C.
Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon rinvention peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles
telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coil., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolyrnérisation des
microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et colil., C.R.
Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le paclitaxel (taxol) ou le
docétaxel (Taxotère ).
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par
voie intrapéritonéale ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroides ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkldn, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon rinvention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques
ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est
la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra-
tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu-
lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu-
tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité
suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo-
sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plu-
sieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les sup-
ports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents
émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les
bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de reau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure o le pH est convenablement ajusté et o l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être
réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon
l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti-
quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de
produit actif pour radministration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres
traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anti-
corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, b ou d) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à razote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloides de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoiques comme le mitotane et raminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroides comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, racétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les
androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse
thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu-
lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon rinvention peuvent être
administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir reffet thérapeutique désiré.
Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de
n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur
refficacité du traitement.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 3,0 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2ac époxy5fp,20 trihydroxy-l,7a,10[3 oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 20 cm3 de dichilorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20 C, 1,5 g de tamis moléculaire 4 et 1,4 g de chlorochromate de pyridinium. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20 C, filtré sur verre fritté garni de célite et concentré à sec sous pression réduite (2, 7 kPa) à 40 C. On obtient 3,7 g d'une meringue noire que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (éluant: dichlorométhane) en recueillant des fractions de cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient
ainsi 1,9 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-
(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-53,20 dihydroxy-l,7a dioxo-9,10
taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue jaune pâle.
2,1 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-
(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-53,20 dihydroxy-l,7a dioxo-9,10 taxène-11 yle-13a sont dissous dans 46 cm3 d'une solution éthanolique 0, 1N d'acide chlorhydrique et la solution ainsi obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 0 C puis versée dans un mélange de 150 cm3 de dichlorométhane et de 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après 5 minutes d'agitation la phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient 1,9 g d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant dans un mélange dichlorométhane- méthanol (99-1 en volumes) en recueillant des fractions de cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 1,2 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-53,20 dihydroxy-1,7ca dioxo-9,10 taxène-11 yle-13ca sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D= -59 (c = 0,51; méthanol) - spectre de R.M.N.: (300 MHz; CDCl3; ô en ppm) 1, 15 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,26 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,35 [s, 9H: - C'(CH3)3]; 1,75 (s, 3H: -CH3 19); 1,82 (s, 3H: -CII3 18); 1,88 (s, 1H: - OH 1); 2,28 (ab limite, 2H: -CH2-6); 2,41 (ab, J = 14 et 9 Hz, 2H: -CH2- 14); 2,50 (s, 3H: -COCH3); 3,22 (s large, 1H: -OH 2'); 3,88 (dt, J = 11, 5 et 4 Hz, 1H: -H 7); 4,05 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 3); 4,33 et 4,43 (2d, J = 12 Hz, 1H chacun: -CH2- 20); 4,43 (d, J = 11,5 Hz, 1H: -OH 7); 4,66 (m, 1H: -iH 2'); 4,93 (dd, J = 8,5 et 6 Hz, 1H: -H 5); 5,28 (d large, J = 10 Hz, 1H: -__ 3'); 5,38 (d, J = 10 Hz, 1H: -CONHLI-); ,89 (d, J =7 Hz, 1H: -_H 2); 6,25 (t, J =9 Hz, 1H: -H 13); 7,30 à 7,50 (mt, 5H: -C6-H5 3'); 7,56 [t, J =7,5 Hz, 2H: -OCOC6H5(-H 3 et H 5)]; 7,67 [t, J = 7,5 Hz,
1H: -OCOC6H5(-_ 4)]; 8,17 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC6H5(-H 2 et H 6)].
Le tert-butoxycarbonylamnino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-
(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 trihydroxy-1,7a,10P oxo-9 taxène-11 yle-13ca peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 5,9 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-53, 20 trihydroxy-1,73,10P oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 80 cm3 de têtrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20 C, 60 mg d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 minutes à une température voisine de 20 C, additionné de 10 g de chlorure d'ammonium en poudre et maintenu 5 minutes sous agitation à une température voisine de 20 C. On ajoute ensuite 1 cm3 d'eau distillée, agite pendant 5 minutes à une température voisine de 20 C, rajoute 10 g de sulfate de magnésium, agite à nouveau pendant 5 minutes à une température voisine de 20 C, filtre sur papier et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient 6,1 g d'une meringue jaune pâle que ron purifie par chromatographie sur 180 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,6 cm de diamètre en éluant dans un mélange dichlorométhane- méthanol (99-1 en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
C. On obtient ainsi 3,0 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthyl-
silyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5f,20
trihydroxy-1,7a,10 oxo-9 taxène-11l yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-
(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-53,20 trihydroxy-1,7[,10f3 oxo- 9 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 5,0 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5f,20 trihydroxy-1,7[, 1013 oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 50 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute goutte à goutte à une température
voisine de 20 C et en 5 minutes, 2,0 cm3 de triéthylchlorosilane.
La solution obtenue est agité pendant 3,5 heures à une température voisine de 20 C, additionnée de 10 cm3 d'eau distillée et versée dans un mélange de 50 cm3
de dichlorométhane et de 50 cm3 d'une solution aqueuse iN d'acide chlorhydrique.
Après 5 minutes d'agitation la phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, par 50 cm3 d'eau distillée, par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 50 cm3 d'eau distillée puis séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C. On obtient 6, 1 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 160 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre (éluant: dichlorométhane) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient
ainsi 4,2 g de tert-butoxycarbonylamnino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-
(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-l,7p,10 oxo-9
taxène-ll yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
EXEMPLE 2
On dissout 40 mg de tbutoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3
propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-51,20 dihydroxy-l,7a dioxo-
9,10 taxène-ll yle-13cx obtenu dans les conditions de l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de
18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un
soluté physiologique pendant 1 heure.
Claims (5)
1 - Nouveaux taxoides de formule générale: O O
R1-O-CO-NH _
o
OH H
HO: OCOCH3
OCOR2 dans laquelle: Ar représente un radical aryle, R1 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialeoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant i à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un des symboles R3 et
R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy.
2 - Nouveaux taxoides selon la revendication 1 pour lesquels R1, R2, R3 et R4 étant définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle ou a- ou f3-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou -naphtyles ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo-nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1
à 4 atomes de carbone.
3 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2
caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de formule générale:
RI-O-CO-NH 0
- oI
OH _
HO - OCOCH3
OcoR2
dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans l'une des revendications
1 ou2.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée au moyen de chlorochromate de pyridinium, le dichromate de pyridinium, le bichromate de potassium, le bichromate d'ammonium, le bichromate de
pyridinium ou roxyde de manganèse.
- Procédé selon 'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que
l'oxydation est effectuée à une température comprise entre 0 et 50 C.
6 - Procédé selon l'une des revendications 3 à 5 caractérisé en ce que,
préalablement à l'oxydation, on protège la fonction hydroxy de la chaîne latérale au moyen d'un groupement protecteur choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle,
éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (f3triméthylsilyl-
éthoxy)méthyle ou tétrahydropyrannyle qui est éliminé en milieu acide après roxydation. 7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins
un produit selon rune des revendications 1 ou 2 en association avec un ou plusieurs
produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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