FR2712288A1 - Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Download PDF

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Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxyacétyle ou alcoyle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical de formule R2 -O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle éventuellement substitué, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle, hétérocyclyle, et R3 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle éventuellement substitué (à l'exception de phényle non substitué) ou hétérocyclyle. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent une activité antitumorale remarquable. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux taxi'ides de formule générale:
Figure img00010001

leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Dans la formule générale (I),
Ar représente un radical aryle,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle, alcoxyacétyle ou alcoyle,
R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente:
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-l (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
R3 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 1 1 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué, étant entendu que R3 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué, - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence les radicaux aryles représentés par Ar et R3 sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles, et que le radical R3 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué.
De préférence les radicaux hétérocycliques représentés par Ar et R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amine, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyan, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle et R3 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylarnno, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 et R3 représente un radical phényle substitué par un atome d'halogène.
D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R1 représente un radical benzoyle ou tertbutoxycarbonyle et R3 représente un radical phényle substitué par un atome d'halogène.
Selon l'invention les nouveaux taxoides de formule générale (I) peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale:
Figure img00040001

dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment, et, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons,
G1 représente un radical alcanoyle (acétyle), alcoxyacétyle (méthoxyacétyle) ou alcoyle (méthyle) ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy au moyen d'un acide de formule générale:
R3-CO-OH (III) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, ou d'un dérivé activé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale:
Figure img00040002

dans laquelle Ar, R1, R3, R4, R5 et G1 sont définis comme précédemment, dont le remplacement des groupements protecteurs Rg, lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien R4 et Rg, lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, et éventuellement G1 par des atomes d'hydrogène conduit au produit de formule générale (I) en passant éventuellement, selon les significations de R1, R4 et Rg, par un produit de formule générale:
Figure img00050001

dans laquelle Ar et R sont définis comme prédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale: R2-O-CO-X (vI) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2.
Lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (sstrimétylsilyléthoxy) méthyle ou tétrahydropyranyle.
Lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.
De préférence, G1 représente un radical acétyle ou alcoyle ou un radical alcoxyacétyle.
L'estérification du produit de formule générale (II) peut être effectuée en faisant réagir l'acide de formule générale (ici) de préférence sous forme d'halogénure, tel que le chlorure, sur le produit de formule générale (II) préalablement métallé. La métallation est généralement effectuée au moyen d'un alcoylure de métal alcalin tel que le butyllithium en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température inférieure à -500C et, de préférence au voisinage de -78 C. L'estérification est généralement effectuée en opérant à la même température dans le même solvant.
Selon la nature des groupements protecteurs du produit de formule générale (IV), leur remplacement par des atomes d'hydrogène peut être effectué de la manière suivante: 1) lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R5 est défini comme précédemment et G1 représente un radical alcanoyle (acétyle), alcoxyacétyle (méthoxyacétyle), alcoyle (méthyle), le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène peut être effectué en traitant le produit de formule générale (IV) par un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 600C.
2) lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale:
Figure img00060001

dans laquelle R1 est défini comme précédemment, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant à 4 atomes de carbone, ou bien R6 représente un radical alcoxy contenant à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichiorométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et G1 représente un radical alcanoyle (acétyle), alcoxyacétyle (méthoxyacétyle) ou alcoyle (méthyle), le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R1, R6 et
R7, de la manière suivante:
a) lorsque R1 représente un radical tbutoxycarbonyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien R6 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale (IV) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit à un produit de formule générale (V) qui est acylé au moyen d'un produit de formule générale (VI).
De préférence, le produit de formule générale (IV) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20"C. De préférence, l'acylation du produit de formule générale (V) au moyen d'un produit de formule générale (VI) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 500C, de préférence voisine de 20"C.
b) lorsque R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un atome d'hydrogène, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 600C, de préférence entre 15 et 300C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique ou stoechiométrique.
3) lorsque G1 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur R5 par un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1) cidessus, puis remplace éventuellement le groupement protecteur G1 par un atome d'hydrogène par traitement en milieu alcalin ou par action d'un halogénure de zinc dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule. Généralement, le traitement alcalin est effectué par action de l'ammoniac en milieu hydro-alcoolique à une température voisine de 20"C. Généralement, le traitement par un halogénure de zinc, de préférence l'iodure de zinc est effectué dans le méthanol à une température voisine de 200C.
4) lorsque G1 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue éventuellement le remplacement du groupement protecteur G1 par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit de formule générale (V) obtenu dans les conditions de déprotection et d'acylation décrites au point 2-a) ci-dessus.
5) lorsque G1 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, on effectue éventuellement le remplacement du groupement protecteur G1 par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale:
Figure img00080001

dans laquelle Ar, R1 et R4 sont définis comme prEcédemment, R5 est défini comme précédemment et peut représenter en outre un atome d'hydrogène, G'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle (acétyle), alcoxyacétyle (méthoxyacétyle) ou alcoyle (méthyle) ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy selon le schéma suivant:
Figure img00080002

étant entendu que, lorsque n est égal à 2, le produit de coupure est le benzaldéhyde et, lorsque n est égal à 4, le produit de coupure est l'alcool benzylique, suivie éventuellement de la protection des fonctions hydroxy définies par -ORs et -O-G'1 pour obtenir le produit de formule générale (in).
La réduction électrolytique à partir du produit de formule générale (VIII) est réalisée dans un électrolyseur contenant un catholyte support dans lequel est dissous le produit de formule générale (VIII) à une concentration comprise entre 0,1 g/l et la saturation de la solution en produit de formule générale (VIII).
Préférentiellement, la réduction s'effectue dans un électrolyseur A diaphragme.
Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode, un compartiment cathodique, un diaphragme séparateur, un compartiment anodique et une anode dont les caractéristiques sont les suivantes: a) la cathode est constituée d'une nappe de mercure, b) le compartiment cathodique contient le catholyte qui est constitué d'une solution du produit de formule générale (V dans un milieu organique, c) le diaphragme séparateur est constitué d'un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritté ou de porcelaine ou par une membrane échangeuse d'ions, de préférence par une membrane échangeuse de cations, d) le compartiment anodique contient l'anolyte constitué de préférence par le même solvant ou mélange de solvants et le même électrolyte support que celui qui est utilisé dans le compartiment cathodique, e) l'anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.
Généralement, l'anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité inattaquable dans les conditions de l'électrolyse tel que par exemple le platine poli, massif ou sur support conducteur, le graphite ou le carbone vitreux.
L'électrolyte support est constitué d'un sel d'ammonium quaternaire tel que l'acétate de tétraéthylammonium ou le tétrafluoroborate de tétraéthylammonium, ou leurs mélanges soluble dans le solvant ou le mélange de solvants.
Généralement, on utilise des solvants qui solubilisent facilement les produits de formule générale (II) et (VIII) et qui sont peu résistants tels que les alcools comme le méthanol, les nitriles comme l'acétonitrile ou les amides comme le diméthylformamide.
Le pH doit être compatible avec la stabilité du substrat. Le milieu peut être tamponné en ajoutant un acide faible tel que l'acide acétique en concentration équimolaire avec l'acétate d'ammonium quaternaire.
Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé, l'anode, la cathode et le diaphragme séparateur sont dans des plans parallèles horizontaux, la cathode étant constituée d'une nappe de mercure.
La température du bain d'électrolyse est généralement comprise entre 0 et 30"C.
L'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé qui peut être compris entre -1,90 et -2,10 volt par rapport à une électrode de référence sature au calomel.
Il est nécessaire de désaérer la solution par barbotage d'un gaz inerte tel que l'argon pendant une dizaine de minutes avant le début de l'électrolyse, l'atmosphère inerte étant maintenue pendant toute la durée de l'électrolyse
Le produit de formule générale (VIW peut être obtenu: 1) par action d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou d'un sel d'ammonium quaternaire ou d'un phosphate de métal alcalin sur un produit de formule générale:
Figure img00100001

dans laquelle Ar, R1, R4 et G'1 sont définis comme précédemment et R5 est défini comme précédemment et peut représenter en outre un atome d'hydrogène.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne, diisopropyléther, méthyl tbutyléther) et les nitriles (acétonitrile) seul ou en mélange à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Le produit de formule générale (IX) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényl trifluoro méthanesulfonimide sur un taxoide de formule générale:
Figure img00110001

dans laquelle Ar, R1, R4 et G'1 sont définis comme précédemment et R5 est défini comme précédemment et peut représenter en outre un atome d'hydrogène.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +200C.
Le taxoide de formule générale (X), dans laquelle G'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxyacétyle ou alcoyle, peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale:
Figure img00110002

dans laquelle Ar, R1 et R4 sont définis comme précédemment, R5 est défini comme précédemment et peut représenter en outre un atome d'hydrogène et G'1 représente un radical acétyle, alcoxyacétyle ou alcoyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G'2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy par remplacement des groupements protecteurs G'2 et éventuellement G'1 par des atomes d'hydrogène.
Les radicaux G'1 et G'2, lorsqu'ils représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, sont de préférence des radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle ou des radicaux trialkylsilyles, dialkylarylsilyles, alkyldiarylsilyles ou triarylsilyles dans lesquels les parties allyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles.
Lorsque G'1 et G'2 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène est effectué par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 20 et 60"C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre.
Lorsque G'2 représente un radical silylé et G'1 représente un radical alcanoyle (acétyle), alcoxyacétyle (méthoxyacétyle) ou alcoyle (méthyle), le remplacement du groupement protecteur par un atome d'hydrogène peut s'effectuer au moyen, par exemple, d'acide chlorhydrique gazeux en solution éthanolique à une température voisine de 0 C, dans des conditions qui sont sans effet sur le reste de la molécule.
Lorsque R4 et R5 forment ensemble un cycle oxazolidine de formule générale (VII) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical phényle substitué, le traitement en milieu acide conduit à un produit de formule générale (X) dans laquelle R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène. n est alors nécessaire de protéger sélectivement la fonction hydroxy représentée par -O-Rs dans le produit de formule générale (X), de préférence sous forme d'un radical silylé, avant de préparer le produit de formule générale (IX).
Le produit de formule générale (XI) dans laquelle G'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxyacétyle ou alcoyle peut être obtenu dans les conditions décrites dans les brevets européens EP 0 336840 et EP 0 336 841 et dans la demande internationale PCT/WO 9209589 par estérification de la baccatine m ou de la désacétyl-l0 baccatine m dont les fonctions hydroxy en-7 et éventuellement -10 sont protégées, étant entendu que pour obtenir un produit de formule générale (XI) dans laquelle G'1 représente un radical alcoxyacétyle ou alcoyle, il est nécessaire de traiter préalablement la désacétyl-l0 baccatine m protégée en -7, de préférence par un radical silylé, par un halogénure d'acide alcoxyacétique ou par un halogénure d'alcoyle.
Généralement l'introduction d'un groupement alcoxyacétyle s'effectue en traitant la désacétyl-l0 baccatine ffi protégée par un halogénure d'acide alcoxyacétique en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température voisine de 20"C.
Généralement l'introduction d'un radical alcoyle s'effectue en traitant la désacétyl-l0 baccatine m protégée et métallée en -10, au moyen par exemple d'un hydrure alcalin (hydrure de sodium) ou d'un alcoylure métallique (butyllithium), par un halogénure d'alcoyle.
2) par estérification d'un produit de formule générale:
Figure img00130001

dans laquelle G1 est défini comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale:
Figure img00130002

dans laquelle Ar, R1, R4 et R5 sont définis comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide.
L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (Xm) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90"C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (XIII) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 900C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (XIII) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydroarbs aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 800 C.
Le produit de formule générale (mol) peut être obtenu par action d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) ou d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) ou d'un sel d'ammonium quaternaire ou d'un phosphate de métal alcalin sur un produit de formule générale:
Figure img00140001

dans laquelle G1 est défini comme précédemment
Généralement la réaction est effectuée dans un solvant organique choisi parmi les ét éventuellement halogénés, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +200 C.
Généralement l'introduction d'un groupement alcoxyacétyle s'effectue en traitant la désacétyl-l0 baccatine ffi protégée par un halogénure d'acide alcoxyacétique en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température voisine de 20"C.
Généralement l'introduction d'un radical alcoyle s'effectue en traitant la désacétyl-l0 baccatine m protégée et métallée en -10, au moyen par exemple d'un hydrure alcalin (hydrure de sodium) ou d'un alcoylure métallique (butyllithium), par un halogénure d'alcoyle.
Les nouveaux produits de formule générale a) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables.
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et colt., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, iQ, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad.
Sci., 2e;1, série 11, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale G) se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mgQçg par voie intrapêritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.
L'exemple suivant illustre la présente invention.
EXEMPLE
A une solution de 91,5 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy4a,10 (fluoro4 benzoyloxy)-2a époxy-513,20 hydroxy-lss méthylène 7(3,8p oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a dans 0,2 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 12,5 mg d'hydrogénocarbonate de sodium puis, goutte à goutte, à une température voisine de 20"C, une solution de 32 mg de dicarbonate de di-t.butyle dans 0,1 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 22 heures à une température voisine de 20"C puis additionnée d'un mélange de 0,5 cm3 d'eau distillée et de 5 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite par 0,5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées àsec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 99,2 mg d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur 6 plaques de silice en couche mince (Kieselgel 60F254, Merck) de 0,25 mm d'épaisseur en éluant 2 fois avec un mélange méthanoldichlorométhane (2-98 en volumes). Apres élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes) puis évaporation sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 400C, on obtient 32,7 mg de tbutoxycartoaylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4a,1013 (fluoro-4 benzoyloxy)-2a époxy-5ss,20 hydroxy-lss méthylène 7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-ll yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC13 déplacements chimiques en ppm): 1,28 (s, 3H: -CH3 en 16 ou 17); 1,30 s, 9H:
C(CH3)3]; 1,37 (mt, 1H: -H en 7); 1,58 (s, 3H: -CH3 en 16 ou 17) 1,68 et 2,25 (t et m, 1H chacun: CH2 du cyclopropane) ; 1,87 (s, 3H : -CH3 en 18); 2,12 et 2,47 (d et td, 1H chacun: -CH2 en 6); 2,22 (s, 3H: -COCH3 en 10); 2,22 et 2,40 (m, 1H chacun: -CH2 en 14); 2,38 (s, 3H : -COCH;y en 4); 3,26 (s large, 1H: -Oll en 2'); 4,05 et 4,30 (d, 1H chacun: -CH2- en 20); 4,10 (d, 1H: -H en 3); 4,64 (s large, 1H: -11 en 2'); 4,75 (d, 1H -H en 5); 5,30 (d, large, 1H : -ILen 3'); 5,31 (d, 1H -CONH-) ; 5,65 (d, 1h : -H en 2); 6,29 (t large, 1H: -H en 13); 6,32 (s, 1H : -B en 10); 7,20 [t, 2H : -OCOC6H4F (-H en 3 et -H en 5)]; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: Ç6H5 en 3'); 8,19 [dd, 2H: -OCOC6H4F (-H en 2 et -11 en 6).
L'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy4a,10ss (fluoro-4 benzoyloxy)-2a époxy-5ss,20 hydroxy-lss méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-ll yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 130 mg de t butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy4a,10ss (fluoro-4 benzoyloxy)-2a époxy-5ss,20 hydroxy-113 méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-ll yle-13a dans 1,3 cm3 d'acide formique est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 200C puis concentrée à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 300C. La meringue blanche obtenue est purifiée directement par chromatographie à pression atmosphérique sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (gradient d'élution de 2,5-97,5 à 5-95 en volumes). les fractions ne contenant que le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C. On obtient ainsi 91,5 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4a,10ss
(fluoro-4 benzoyloxy)-2a époxy-5(3,20 hydroxy-1,13 méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tbutoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy4a,10(3 (fluoro-4 benzoyloxy)-2a époxy-5ss,20 hydroxy-lss méthylène- 7ss,8ss ox-9 nor-19 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 190 mg de tbutoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy4a,10ss époxy-5ss,20 dihydroxy- 1 (3,2a méthylène-7(3,8(3 oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute successivement, à une température voisine de -78 C, 0,38 cm3 d'une solution 1,3 M de n.butyllithium dans l'hexane puis 0,0585 cm3 de chlorure de fluoro-4 benzoyle. La solution est agitée pendant 45 minutes à une température voisine de -780C puis on ajoute successivement, à la même température, 0,38 cm3 d'une solution 1,3 M de n.butyllithium dans l'hexane puis 0,0585 cm3 de chlorure de fluoro-4 benzoyle. La solution est agitée pendant 35 minutes à une température voisine de -780C puis on ajoute 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium Le mélange réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C en 15 minutes. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 1 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 245 mg d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie à pression atmosphérique sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanoldichlorométhane (gradient d'élution de 0,5-99,5 à 2,5-97,5 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C. On obtient ainsi 130 mg de t butoxycarbonyl-3 diméthyl2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy-4α,10ss (fluoro4 benzoyloxy)-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1(3 méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxèneîî yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le t.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy-4a,10ss époxy-5ss,20 dihydroxy-1ss,2α méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a put être préparé de la manière suivante:
On procède à la réduction électrochimique du t.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy-4α,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1ss méthylène-7p,813 oxo-9 nor-19 taxèneîî yle-13a dans une cellule d'électrolyse dont les caracréristiques sont les suivantes:
- la cellule est un vase de verre de 100 cm3 divisée en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations,
- la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est d'environ 4 cm2,
- l'anode est une grille de platine,
- l'électrode de réference est une électrode au calomel saturée.
Dans le compartiment cathodique, on introduit 10 cm3 d'une solution contenant:
- tbutoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5- (4R,5S) de diacétoxy-4a,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-lss méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a ... ... .. . ...... ... 27,3 mg
- tétrafluoroborate de tétraéthylammonium q.s.p. 0,15 Mil
- acétate de tétraéthylammonium ......... q.s.p. 0,05 Mil
- acide acétique . .. ........q.s.p. 0,05 M/1
- méthanol ....................... .......................q.s.p. 10 cm3
Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'une solution d'acide sulfurique aqueux 0,1 M.
Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon qui est maintenu pendant toute la durée de l'électrolyse, le potentiel de la cathode est fixé à -1,95 volt par rapport à l'électrode de référence.
On électrolyse la solution pendant 54 minutes, c'est-à.dire le temps nécessaire au passage de 100 coulombs. Après concentration à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 35 C, le résidu est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'eau distillée. Après extraction et décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 10 cm3 de tampon phosphate aqueux 0,2 m (pH = 7), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à dec sous pression réduite. On obtient ainsi 24 mg d'une meringue jaune pâle qui est purifiée par chromatographie préparative sur 4 plaques de silice en couche mince (Kieselgel 60F254, Merck ; épaisseur 0,25 mm) en éluant avec un mélange méthanol-acétonitrile-dichlorométhane (5-5-90 en volumes).
Après repérage sous U.V. (254 nm) et élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (1-1 en volumes) puis évaporation sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C,on obtient 9,6 mg de tbutoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy-4α,10ss époxy-5ss,20 dihydroxy-1ss,2α méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tbutoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5- (4R5S) de diacétoxy4a,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-lss méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 1,8 g de t.butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy4a,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1ss oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7ss taxène-11 yle-13a dans 20 cm3 d'acétonitrile anhydre et 4 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 4 g de chlorure de sodium et 300 mg de tamis moléculaire 4A activé en poudre. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 2 heures sous agitation et sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 800C, puis refroidi à une température voisine de 200C et filtré sur verre fritté garni de colite. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 4,9 g d'un résidu brunorangé qui est purifié par chromatographie à pression atmosphérique sur 40 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle dichlorométhane (gradient d'élution de 0-100 à 10-90 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C. On obtient ainsi 1,35 g de tbutoxycaibonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy-4α,10ss benzoyloxy-2a époxy-5,20 hydroxy-1(3 méthylène-7ss,8ss oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le & butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecatboxylate-5- (4R,5S) de diacétoxy4a,10p benzoyloxy-2 époxy-513,20 hydroxy-1ss oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7ss taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 3,85 g de tbutoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy4a,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1ss,7ss oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 40 cm3 de dichlorométhane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,3 cm3 de pyridine et 100 mg de tamis moléculaire 4A activé en poudre. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de -30 C. On ajoute lentement 1,2 cm3 d'anhydride trifluoro- méthanesulfonique, agite à une température voisine de 0 C pendant 1 heure. On refroidit à nouveau à une température voisine de -300C puis on ajoute 1,2 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique, agite à une température voisine de 00C pendant 1 heure et ajoute 10 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel est ramené à une température voisine de 20"C, filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est rincé avec 50 cm3 d'un mélange acétate d'éthyldichlorométhane (1-1 en volumes). La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 4,39 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie à pression atmosphérique sur 350 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (gradient d'élution de 0-100 à 5-95 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit recherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 4,07 g de t butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,5S) de diacétoxy4a,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-lp oxo-9 trifluorométhanesulfonat7P taxène-il yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tbutoxycarbonyl3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylate-5- (4R,5S) de diacétoxy4a,10ss benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-17(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 9209589.
Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le chorioearcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être adinéréstrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra- tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions striles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 fio de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les moddicateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cySldnes telles que les interleukines, les interférons (a, ss ou 8) et le TNP. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents aikylants tels que les moutardes à razote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la Irasparaginise, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cispiatine, les urées substituées tel que rhydroxyurEe, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adiénocoticoiques comme le mitotane et l'antinoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroides comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles G6néralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administes jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administ des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. ll est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spEcifi- quement entre 1 et 2 mg/kg. n est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon rinvention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est adinistrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique.

Claims (10)

  1. R3 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R3 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
    - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
    - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
    - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
    R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente:
    R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle, alcoxyacétyle ou alcoyle,
    Ar représente un radical aryle,
    dans laquelle:
    Figure img00240001
    REVENDICATIONS 1 - Nouveaux taxoides de formule générale:
  2. 2 - Nouveaux taxoides selon la revendication 1 pour lesquels R et R1 étant définis comme dans la revendication 1, les radicaux aryles représentés par Ar et R3 sont des radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoyl-amino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles, et que le radical R3 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué, et les radicaux hétérocycliques représentés par Ar et
    R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyl-amino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
  3. 3 - Nouveaux taxoides selon la revendication 1 pour lesquels R et R1 étant définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylammo, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle et R3 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.
  4. 4- Procédé de préparation d'un nouveau taxoide selon l'une des revendications 1,2 ou 3 caractérisé en ce que l'on estérifie un produit de formule générale:
    Figure img00260001
    dans laquelle Ar et R1 sont définis comme dans l'une des revendication 1, 2 ou 3, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, G1 représente un radical alcanoyle, alcoxyacétyle, alcoyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, au moyen d'un acide de formule générale:
    R3-CO-OH (III) dans laquelle R3 est défini comme dans Rune des revendications 1, 2 ou 3, ou d'un dérivé activé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale:
    Figure img00270001
    dans laquelle Ar, R1, R3, R4, R5 et G1 sont définis comme précédemment, dont le remplacement des groupements protecteurs Rg, lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien R4 et Rg, lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 charnons, et éventuellement G1 par des atomes d'hydrogène conduit au produit de formule générale (I) en passant éventuellement, selon les significations de R1, R4 et R5, par un produit de formule générale:
    Figure img00270002
    dans laquelle R est défini comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale:
    R2-O-CO-X (VI) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2.
  5. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'estérification du produit de formule générale (II) est effectuée en faisant réagir l'acide de formule générale (III), de préférence sous forme d'halogénure, sur le produit de formule générale (11) préalablement métallé au moyen d'un alcoylure de métal alcalin en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un éther à une température inférieure à -50 C.
  6. 6 - Procédé selon la revendication 4 caractsé en ce que le remplacement des groupements protecteurs de fonctions hydroxy par des atomes d'hydrogène est effectué: 1) lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R5 est défini comme précédemment et G1 représente un radical alcanoyle, alcoxyacétyle ou alcoyle, en traitant le produit de formule générale (W) par un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique et fluorhydrique ou organique choisi parmi les acides acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, p.toluène-sulfonique utilisés seuls ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60"C, 2) lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé de formule générale:
    Figure img00280001
    dans laquelle R1 est défini comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R6 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et G1 représente un radical acétyle ou alcoyle, est effectué, selon les significations de R1, R6 et R7, de la manière suivante:
    a) lorsque R1 représente un radical tbutoxycarbonyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle, ou bien R6 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, en traitant un produit de formule générale (IV) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool pour obtenir un produit de formule générale (V) qui est acylé au moyen d'un produit de formule générale (VI).
    b) lorsque R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un atome d'hydrogène, en traitant un produit de formule générale ('v) en présence d'une quantité catalytique ou stoechiométrique d'un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique et sulfurique ou organique choisi parmi les acides acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique et p.toluènesulfonique utilisés seuls ou en mélange, dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60"C.
    3) lorsque G1 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 1) ci-dessus, en remplaçant d'abord le groupement protecteur R5 par un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1 ci-dessus, puis en remplaçant le groupement protecteur G1 par un atome d'hydrogène par traitement en milieu alcalin au moyen d'ammoniac ou par traitement par un halogénure de zinc dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule.
    4) lorsque G1 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, en remplaçant éventuellement le groupement protecteur G1 par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis en traitant le produit de formule générale (V) obtenu dans les conditions de déprotection et d'acylation décrites au point 2-a) ci-dessus.
    5) lorsque G1 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 2-b) cidessus, en remplaçant éventuellement le groupement protecteur G1 par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) cidessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) cidessus.
  7. 7 - Le produit de formule générale:
    Figure img00300001
    dans laquelle Ar et R1 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3, et, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, G1 représente un radical alcanoyle, alcoxyacétyle ou alcoyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy.
  8. 8 - Nouveau produit selon la revendication 7 caractérisé en ce que Ar et R1 étant définis comme dans l'une des revendications 1,2 ou 3, et, lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente de préférence un radical méthoxy-méthyle, éthoxy- 1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (trimétylsilyl- éthoxy) méthyle ou tétrahydropyranyle et, lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2 et G1 représente un radical alcanoyle, alcoxyacétyle ou alcoyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy.
  9. 9 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 7 ou 8 caractérisé en ce que l'on effectue une réduction électrolytique d'un produit de formule générale:
    Figure img00310001
    solvant organique ou dans un mélange hydro-organique à un potentiel contrôlé.
    opérant dans un électrolyte constitué d'un sel d'ammonium quaternaire soluble dans le
    alcoxyacétyle ou alcoyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, en
    d'hydrogène, G'1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcanoyle,
    4, R5 est défini comme dans la revendication 4 et peut représenter en outre un atome
    dans laquelle Ar, R1 et R4 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2, 3 ou
  10. 10 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
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