CA2153419C - Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, et R3 représente un radical alcoyl e, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle éventuellement substitué (à l'exception de phényle non substitué) ou hétérocyclyle. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés antitumorales remarquables.

Description

~1QUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES UI LES CONTIE~1NENT
La présente invention concerne de nouveaux taxoïdes de formule générale R~-NH 0 Ar~~ i~~.
o ~~,~ (I) -~O
OH

leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contietuient.
Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant une ou plusieurs atomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, Ledit radical hétérocyclique étant éventuellement substituë;
R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente:
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 â 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à
6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à I1 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-I (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à'4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy et alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les -atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et alcoylxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,

2 ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux êtant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué, étant entendu que R3 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué, - ou un radical hétérocycle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaïnons éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence les radicaux aryles représentés par Ar et R3 sont des radicaux phényles ou a- ou (3-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbônylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, NO 94/20484 21 ~ ~ ~ ~. 9 PCTIFR94/00222

3 alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, vitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou (3-naphtyles, et que le radical R3 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué.
De préférence les radicaux hétérocycliques représentés par Ar et R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo-nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, vitro, trifluorométhyle, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 ou thiazolyle-2 ou -4 ou -5 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxy-carbonylamino et trifluorométhyle et R3 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, vitro et trifluorométhyle ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 ou thiazolyle-2 ou

4 ou -5 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonyl-amino et trifluorométhyle.

Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuel-lement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylarnino (diméthylamino), acylamino (acétyl-amino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou carboxy ou carbamoyle, ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, thiazolyle-2 ou -4 ou -5 et représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical alcoyle (éthyle, tert-butyle), alcoxy-(méthoxy), vitro ou trifluorométhyle.
D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et Rl représente un radical benzoyle ou tert.butoxycarbonyle et R3 représente un radical fluoro-2 phényle, fluoro-3 phényle, fluoro-4 phényle, pentafluorophényle, éthyl-4 phényle, tert-butyl-4 phényle, vitro-3 phényle, vitro-4 phényle ou trifluorométhyl-4 phényle.
Selon (invention les nouveaux taxoïdes de formule générale (I) peuvent être obtenus par estérification d'vn produit de formule génërale ( II ) G2_0 O_G1 R1 ~NiR4 0 Ar~~Oi~w (iI) - ~ _ O

OH
dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment, et, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de ia fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et éventuellement substitué, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, au moyen d'un acide de formule générale:
R3-CO-OH (III) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, ou d'un dérivé activé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale:

G2_O ~ 0_G1 R1 ~NiR4 O
Ar~~O~ ~ ~. (IV) _ ,,~~i - _ 0 HO _ OCOCH3 dans laquelle Ar, R1, R3, R4, R5, G1 et G2 sont définis comme précédemment, dont le remplacement des groupements protecteurs R5, lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5, lorsque R4 et RS forment ensemble un hétérocycle

5 saturé à 5 ou 6 chaînons, Gl et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène conduit au produit de formule générale (I) en passant éventuellement, selon les significations de Rl, R4 et R5, par un produit de formule générale R-O~ II OH
HzN O
Ar~~O~~,. (V) _ ,.~~i - _ O
OH H -HO = OCOCH3 dans laquelle R est défini comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale R2-O-CO-X (VI) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2.
Lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, ((3-trimétylsilyléthoxy) méthyle ou tétrahydropyranyle.
Lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.
Lorsque G1 et G2 représentent un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ces groupements sont généralement différents. De préférence Gl représente un radical trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans WO 94120484 ~ PCTIFR94100222

6 lesquels les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles et G2 représente un radical alcoxyacétyle tel que méthoxyacétyle.
L'estérification du produit de formule générale (II) peut étre effectuée en faisant réagir l'acide de formule générale (III) de préférence sous forme d'halogénure, tel que le chlorure, sur le produit de formule générale (II) préalablement métallé. La métallation est généralement effectuée au moyen d'un alcoylure de métal alcalin tel que le butyllithium en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température inférieure à -50°C et, de préférence au voisinage de -78°C. L'estérification est généralement effectuée en opérant à la même température dans le même solvant.
Selon la nature des groupements protecteurs du produit de formule générale (IV), leur remplacement par des atomes d'hydrogène peut être effectué de la manière suivante . 1) lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R5 est défini comme précédemment et G1 représente un radical silylé et G2 représente un radical acétyle, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène peut être effectué en traitant le produit de formule générale (IV) par un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide formique, acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à
une température comprise entre -10 et 60°C.
2) lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale R~ -N/~0 (VII) R6 / \R~
dans laquelle Rl est défini comme précédemment, R6 et R~, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement WO 94/20484 ~ ~ ~ PCTIFR94/00222

7 substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R6 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R~ représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, G1 représente un radical silylé et G2 représente un radical acétyle, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R1, R6 et R~, de la manière suivante a) lorsque Rl représente un radical t.butoxycarbonyle, R6 et R~, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien R6 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R~ représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R~ forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale (IV) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit à un produit de formule générale (V) qui est acylé au moyen d'un produit de formule générale (VI).
De préférence, le produit de formule générale (IV) est traité par l'acide formique à
une température voisine de 20°C. De préférence, l'acylation du produit de formule générale (V) au moyen d'un produit de formule générale (VI) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
b) lorsque Rl représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué
par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R~
représente un atome d'hydrogène, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthane-sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfanique) utilisé seul ~3.~~ ~1~
ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C. L'acide peut être utilisé
en quantité catalytique ou stoechiométrique.
3) lorsque G1 représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement des groupements protecteurs Gl et R5 par des atomes d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1) ci-dessus, puis remplace éventuellement le groupement protecteur G2 par un atome d'hydrogène par traitement en milieu alcalin dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule.
Généralement, le traitement alcalin est effectué par action de l'ammoniac en milieu hydro-alcoolique à une température voisine de 20°C ou par un halogénure de zinc tel que le bromure ou l'iodure de zinc dans le méthanol à une température voisine de 20°C.
4) lorsque G1 représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur Gl par un traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique dilué dans un alcool comme l'éthanol à une température voisine de 0°C, puis remplace éventuellement le groupement protecteur G2 par un atome d'hydrogène dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit de formule générale (V) obtenu dans les conditions de déprotection et d'acylation décrites au point 2-a) ci-dessus.
5) lorsque G1 représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur Gl par un traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique dilué dans un alcool comme l'éthanol à une température voisine de 0°C, puis remplace éventuellement le groupement protecteur G2 par un atome d'hydrogène dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus.
Selon l'invention, les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale JVO 94/20484 ~ ~ ~ ~ PCTIFR94100222 O I O G~1 R1 ~NiR4 O
Ar~~O" ~ ~ (VIII) __ ..~~i O-R~5 H =

dans laquelle Ar, R1 et R4 sont définis comme précédemment, R'S représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, R4 représentant un atome d'hydrogène, G'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G'2 represente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, selon le schéma suivant G.2_O O O-G.1 G.2_O O O_G.1 R1 w iR4 - + R1 w iR4 N O + n.e + n.H N O
., ., Ar ~ O" ~ ~ Ar " O"
' - Ö '' _= O
O_R.5 H O-R.5 H

étant entendu que, lorsque n est égal à 2, le produit de coupure est le benzaldéhyde et, lorsque n est égal à 4, le produit de coupure est l'alcool benzylique, suivie éventuellement de la protection des fonctions hydroxy définies par -OR'S, -O-G'1 et -O-G'2 pour obtenir le produit de formule générale (II).
La réduction électrolytique à partir du produit de formule générale (VIII) est réalisée dans un électrolyseur contenant un catholyte support dans lequel est dissous le produit de formule générale (VIII) à une concentration comprise entre 0,1 g/1 et la saturation de la solution en produit de formule générale (VIII).
Préférentiellement, la réduction s'effectue dans un électrolyseur à
diaphragme.
' Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode, un ' compartiment cathodique, un diaphragme séparateur, un compartiment anodique et une anode dont les caractéristiques sont les suivantes a) la cathode est constituée d'une nappe de mercure, b) le compartiment cathodique contient le catholyte qui est constitué d'une solution du produit de formule générale (VIII) dans un milieu organique, c) le diaphragme séparateur est constitué d'un matériau poreux tel qû une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritté ou de porcelaine ou par une membrane échangeuse d'ions, de préférence par une membrane échangeuse de cations, d) Ie compartiment anodique contient fanolyte constitué de préférence par le même solvant ou mélange de solvants et le même électrolyte support que celui qui est utilisé
dans le compartiment cathodique, e) (anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.
1 p Généralement, l'anode est constituée par un matériau conducteur de (électricité inattaquable dans les conditions de l'électrolyse tel que par exemple Ie platine poli, massif ou sur support conducteur, le graphite ou le carbone vitreux.
L'électrolyte support est constitué d'un sel d'ammonium quaternaire tel que (acétate de tétrarnéthylammonium, (acétate de tétraéthylammonium ou le tétrafluoro-borate de tétraëthylammonium, ou leurs mélanges solubles dans le solvant ou le mélange de solvants.
Généralement, on utilise des solvants qui solubilisent facilement les produits de formule générale (II) et (VIII) et qui sont peu rësistants tels que les alcools comme le méthanol, les nitriles comme facétonitrile ou les amides comme le diméthylformamide.
Le pH doit être compatible avec la stabilité du substrat. Le milieu doit étre tamponné en ajoutant un acide faible tel que l'acide acétique à la solution du sel d'arnrnonium quaternaire.
De préférence, on effectue donc la réduction électrolytique en opérant dans un électrolyte constitué d'un sel d'ammonium quaternaire soluble dans le solvant organique ou dans un mélange hydro-organique à un potentiel contrôlé.
Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédë, (anode, la cathode et le diaphragme séparateur sont dans des plans parallèles horizontaux, la cathode étant constituée d'une nappe de mercure.
La température du bain d'électrolyse est généralement comprise entre 0 et 30°C. De préfërence, elle est maintenue au dessous de 20°C.
L'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé qui peut être compris entre -1,85 et -2,10 volt par rapport â une électrode de référence saturée au calomel.

10a Il est nécessaire de désaérer la solution par barbotage d'un gaz inerte tel que l'argon pendant une dizaine de minutes avant le début de l'électrolyse, l'atmosphère inerte étant maintenue pendant toute la durée de l'électrolyse.

VO 94120484 2 I ~ ~ ~ 19 ~T~4/00222 Pour obtenir un produit de formule générale (II) dans laquelle G1, G2 et R5 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction hydroxy, on effectue d'abord la protection des fonction hydroxy du produit de formule générale (VIII) définies par -O-G'1 et -O-R'S avant de protéger la fonction hydroxy définie par -O-G'2.
De préférence, la protection des fonctions hydroxy du produit de formule générale (VIII) définies par -O-G'1 et -O-R'S sous forme d'éther silylé
s'effectue généralement par action d'un halogénosilane de formule générale X-Si(Rg)3 (IX) dans laquelle X représente un atome d'halogène et les radicaux Rg, identiques ou différents, représentent un radical trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquels les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont de préférence des radicaux phényles.
Généralement, l'action du produit de formule générale (IX) sur le produit de formule générale (VIII) dans laquelle G'1, G'2 et R'S représentent chacun un atome d'hydrogène est effectuée dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane ou le chloroforme en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la base de Hünig ou la pyridine à une température voisine de 20°C.
De préférence, la protection de la fonction hydroxy du produit de formule générale (VIII) défini par -O-G'2 sous forme d'un radical alcoxyacétyle s'effectue par action d'un halogénure d'acide de formule générale Rg-O-CH2-CO-Y (X) dans laquelle Rg représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et Y
représente un atome d'halogène en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température voisine de 20°C.
Selon l'invention, les produits de formule générale (II) peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale G2 O~ ¿I - ~-G1 HO ~".. (XI) .,,, H _ O

OH
dans laquelle G1 et G2 sont définis comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale R1 wN,R40 ~ ~ (XIl) Ar~OH

dans laquelle Ar, R1, R4 et R5 sont définis comme précëdemment, ou d'un dérivé
de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride ou un anhydride mixte en opérant dans un solvant organique tel que le toluène en présence d'un agent d'activation teI qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine et éventuellement d'un agent de condensation tel qu'un imide comme le dicyclohexyl-carbodümide à une température comprise entre 0 et 90°C.
Le produit de formule génërale (XI) peut étre obtenu par réduction électrolytique d'un produit de formule générale G,2 O~ U _ O-G,1 (X111) .,,, -~0 dans laquelle G'1 et G'2 sont définis comme précédemment et G'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy identique à
G'1 en opérant dans des conditions identiques à celles utilisées pour la réduction électrolytique d'un produit de formule générale (VIII)..

12a De préférence, on effectue cette réduction électrolytique en opérant dans un électrolyte constitué d'un se d'ammonium quaternaire soluble dans le solvant organique ou dans un solvant hydro-organique à un potentiel contrôlé.

NO 94120484 ~ ~ ~ ~ ~ ~ PCT/FR94100222 Selon les cas, il est nécessaire de remplacer sélectivement le groupement protecteur G'3 par un atome d'hydrogène ou de protéger sélectivement les fonctions hydroxy en position -7 et -10 avant de procéder à l'estérification.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.

A une solution de 1,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 dihydroxy-1,2a époxy-5(3,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte, à une température de -78°C, l,lcm3 d'une solution 1,6M de n.butyllithium dans l'hexane.
L'addition terminée, le mélange réactionnel est agité pendant 20 minutes à une température voisine de -78°C puis on ajoute goutte à goutte, à la même température, 0,3 cm3 de chlorure de fluoro-3 benzoyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à -78°C pendant 3 heures puis on laisse la température remonter au voisinage de 0°C puis on ajoute 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 2 fois 10 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,7 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 3 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,48 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a hydroxy-1 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Une solution de 0,48 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a hydroxy-1 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 4,8 cm3 d'acide formique est agitée pendant 2,5 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (0,7 kPa puis 0,07 kPa) à 30°C. Le résidu est additionné de 20 cm3 de dichlorométhane puis de 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont WO 94120484 ~ ~ PCTlFR94100222 réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,33 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 20 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)]
en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,091 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10(3 dihydroxy-1,7(3 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
A une solution de 87 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10(3 dihydroxy-1,7(3 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a oxo-taxène-11 yle-13a dans 2,5 cm3 d'acétate d'éthyle, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,5 cm3 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 2,5 cm3 d'eau distillée puis en une seule fois 0,014 cm3 (14 Vil) de chlorure de benzoyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à une température voisine de 20°C. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 3 fois 3 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 88 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 3 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 1,5 cm3. Les fractions 14 à 21 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 80 mg de benzoylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4,10(3 dihydroxy-1,7(i époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une merin ue blanche dent les caractéristiques sont les suivantes - pouvoir rotatoire : [a]"OD = -45° (c = 1,0 ; méthanol) - spectre de R.M.N.: (400 MHz ; CDC13 ; 8 en ppm).
1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,69 (s, 3H : -C~-I3 19) ; 1,80 (s, 3H : -CH3 18) ; 1,89 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 1,94 (s, 1H : -OH
1) ; 2,26 (s, 3H : -COCH3 en 10) ; 2,32 (d, J = 9 Hz, 2H : -CH2- 14) ; 2,37 (s, 3H : -en 4) ; 2,53 (d, J = 4 Hz, 1H : -OH 7) ; 2,55 [mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 3,69 (d, J = 5 Hz, 1H : -OH 2') ; 3,80 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3) ; 4,18 et 4,30 (2d, J = 8 Hz, 1H
chacun -(CH2)- 20) ; 4,40 (mt, 1H : -H 7) ; 4,78 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H : -H 2') ;
4,96 (dd, J = 10 et 2 Hz, 1H : -H 5) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, 1H : -H- 2) ; 5,77 (dd, J =
9,5 et 3 Hz, WO 94/20484 ~ ~ PCT/FR94/00222 1H : -H 3') ; 6,21 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 6,28 (s, 1H : -H 10) ; 7,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H : -NHCO-) ; 7,30 à 7,50 [mt, 7H : -C6H5 en 3', -NHCOC6H5 (-H 4), -OCOC6H4F (-H 4)] ; ?,50 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -NHCOC6H5(-H 3 et -H 5)] ; 7,50 [mt, 1H : -OCOC6H4F(-H 5)] ; ?,63 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -NHCOC6H5(-H 2 ét 5 -H 6)] ; 7,81 (d large, J = 9 Hz, 1H : -OCOC6H4F(-H 2)] ; 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H
-OCOC6H4F(-H 6)].
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 dihydroxy-1,2a époxy-5(3,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante 10 On procède à la réduction électrolytique du tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 hydroxy-1 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes - la cellule est un vase en verre de 50 cm3 divisé en 2 compartiments par une 15 membrane échangeuse de cations, - la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 12 cm2 environ, - l'anode est une grille de platine, - l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.
Dans le compartiment cathodique, on introduit 50 cm3 d'une solution contenant - tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 hydroxy-1 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a....................................................................... 2,0 g - méthanol ...............................................................................
... 50 cm3 - acétate de tétraéthylammonium ..........................................
q.s.p. .. 0,2M
- acide acétique ..........................................................................
0,28 cm3 Dans le compartiment anodique, on introduit environ 10 cm3 d'une solution de même composition ne contenant pas le substrat.
La cellule est plongée dans un bain de glace fondante. La température intérieure reste voisine de 10°C. Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, le potentiel de la cathode est fixé à -2,05 volt.
La consommation des ions H+ est compensée par addition de 0,114 cm3 d'acide acétique lorsque 1 faraday par mole de substrat est passé. On ajoute ~1~~~1~ _ également 0,26 g d'acétate de tétraéthylammonium dans le compartiment anodique à
chaque augmentation de la résistance électrique.
Après passage de 960 coulombs, l'électrolyse est arrêtée. Le solvant est évaporé sous pression réduite à une température inférieure à 35°C. Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est extrait par 50 puis 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est rincée par 50 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, on isole 1,86 g d'un solide blanc qui est chromatographié sur 100 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 24 mm de diamètre. On élue avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) en recueillant des fractions de 6 cm3. Les fractions 140 à 220 contenant le produit attendu purifié sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa). On obtient ainsi 0,77 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 dihydroxy-1,2a époxy-5(3,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4,10(3 hydroxy-1 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a peut être préparé dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 9209589.

A une solution de 0,8 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 dihydroxy-1,2a époxy-5(3,20 méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à
goutte à une température voisine de -78°C, 0,65 cm3 d'une solution 1,6M
de n.butyllithium dans fhexane. L'addition terminée le milieu réactionnel est agité
pendant 30 minutes à une température voisine de -78°C puis on ajoute goutte à
goutte, en se maintenant à -78°C, 0,157 cm3 de chlorure de fluoro-3 benzoyle.
L'addition terminée le milieu ~actionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de -78°C pendant 3 heures puis réchauffé jusqu'à
une température voisine de 0°C et additionné de 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 3 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa puis 0,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,91 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 25 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 3 cm3. Les fractions 35 à 42 sont réunies et concentrées à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40°C.
On obtient ainsi 0,51 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a hydroxy-1 méthoxy-acétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
On ajoute 0,1 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a hydroxy-1 méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a à
2 cm3 d'une solution éthanolique 0,1N d'acide chlorhydrique. La solution obtenue est agitée pendant 17 heures à une température voisine de 0°C puis additionnée de 10 cm3 de dichlorométhane et de 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après agitation la phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 120 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 3 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)]
en recueillant des fractions de 1 cm3. Les fractions 31 à 38 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa puis 0,07 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 41 mg de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 dihydroxy-1,7(3 époxy-5(3b,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
A une solution de 40 mg de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 dihydroxy-1,7(3 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 1,5 cm3 de méthanol on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,5 cm3 d'une solution aqueuse 1M d'ammoniac. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à
une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa puis 0,7 kPa) à 20°C. Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur 1,5 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre [éluant dichlorornéthane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 1 cm3.

~1~3~1~.

Les fractions 62 à 76 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 12 mg de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Une solution de 12 mg de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dans 0,12 cm3 d'acide formique est agitée pendant 2,5 heures à une température voisine de 20°C
puis additionnée de 10 cm3 de dichlorométhane et de 0,5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 1 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa puis 0,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 10 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-{2R,3S) d'acétoxy-4 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
A une solution de 10 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1,4 mg d'hydrogénocarbonate de sodium et 3,6 mg de dicarbonate de di.tert-butyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 8 heures à une température voisine de 20°C puis concentré
à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une tempérture voisine de 30°C. Le solide résiduel est additionné de 2 cm3 de dichlorométhane et de 1 cm3 d'eau distillée. Après agitation, la phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de magnésium, .r filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
On obtient 21 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice déposé sur plaque (gel de 1 mm d'épaisseur ; plaque de 20 x 20 cm) par fraction de 10 mg. Après localisation aux rayons U.V. de la zone correspondant au produit cherché adsorbé, cette zone est grattée et la silice recueillie est lavée sur verre fritté
par 10 fois 2 cm3 de dichlorométhane et par 5 fois 1 cm3 de méthanol. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à
40°C. On obtient ainsi 4 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 époxy-5(3,20 (fluoro-3 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1,7(3,10(3 ~'O 94/20484 PCT1FR94100222 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (300 MHz ; CDCI3 ; b en ppm) 1,15 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,25 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,37 [s, 9H
-C(CH3)3] ; 1,78 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,82 (s, 1H : -OH en 1) ; 1,87 (s, 3H : -18) ; 1,87 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 2,27 (d, J = 9 Hz, 2H : -CH2- 14) ; 2,37 (s, -COCH3) ; 2,60 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 3,93 (d, J = 7 Hz, 1H : -~-ï 3) ; 4,18 (d, J =

8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,23 (mt, 1H : -H 7) ; 4,32 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20] ;
4,61 (s large, 1H : -H 2') ; 4,96 (d large, J =10 Hz, 1H : -H 5) ; 5,21 (s, 1H
: -H 10) ;
5,33 (d large, J =10 Hz, 1H : -H 3') ; 5,41 (d, J = 10 Hz, 1H : -CONH-) ; 5,67 (d, J =
7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,21 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 7,30 à 7,50 [mt, 6H : -C6II5 en 3', -OCOC6H4F(-H 4)] ; 7,51 [mt, 1H : -OCOC6H4F(-H 5)] ; 7,81 [d large, J = 9 Hz, 1H : -OCOC6H4F(-H 2)] ; 7,92 [d, J = 7,5 Hz, 1H : -OCOC6H4F(-H 6)].
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarbo-xylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 dihydroxy-1,2a époxy-5(3,20 méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante On procède à la réduction électrolytique du tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 hydroxy-1 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes - la cellule est un vase de verre de 10 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations, - la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 4 cm2 environ, - l'anode est une grille de platine, - l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.
Dans le compartiment cathodique, on introduit 50 cm3 d'une solution contenant - tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d' acétoxy-4 méthoxyacétyloxy-10(3 hydroxy-1 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a......................................... 0,401 g - méthanol ...............................................................................
.. 27 cm3 - tétrafluoroborate de tétraéthylammonium ................................
O,1M

2~~~3~19 - acétate de tétrabutylammonium ...................................... q.s.p.
0,02M
- acide acétique ..........................................................................
0,02M
Dans le compartiment anodique, on introduit environ 10 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique environ 0,2M dans le méthanol.
5 La cellule est plongée dans un bain de glace fondante. La température intérieure reste voisine de 7°C. Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, le potentiel de la cathode est fixé à -1,9 volt puis à -2,0 volt après le passage de 150 coulombs.
Lorsque la résistance électrique augmente, on ajoute du méthanol 10 chlorhydrique 3,8M dans le compartiment anodique.
Après passage de 450 coulombs, l'électrolyse est arrêtée. Le solvant est évaporé sous pression réduite à une température inférieure à 35°C. Le résidu est repris par 25 cm3 d'acétate d'éthyle puis par 25 cm3 d'eau permutée. La phase aqueuse est séparée par décantation et est extraite par 2 fois 12,5 cm3 d'acétate 15 d'éthyle. La phase organique est rincée par 25 cm3 de tampon phosphate de sodium à
pH 7,4 puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, on isole 0,355 g de meringue blanchâtre qui est chromatographiée sur 10 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 15 mm de diamètre. On élue avec un mélange 20 dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm3.
Les fractions 21 à 25 contenant le produit attendu purifié sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température inférieure à
35°C. On obtient ainsi, avec un rendement de 55 %, 195 mg de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 dihydroxy-1,2a époxy-5(3,20 méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 hydroxy-1 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante A une solution de 1,46 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a dihydroxy-1,13a époxy-5(3,20 méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 dans 15 cm3 de toluène on ajoute 0,96 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R), 0,66 g de N,N'-dicyclohexylcarbo-WO 94/20484 ~ PCT/FR94/00222 dümide et 0,12 g de diméthylamino-4 pyridine. Le milieu réactionnel est chauffé
sous agitation pendant 3 heures à une température voisine de 80°C, puis refroidi jusqu'à une température de 20°C et versé dans un mélange de 50 cm3 de dichlorométhane et de 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 2 fois 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 2,5.g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)]
en recueillant des fractions de 3 cm3. Les fractions 42 à 59 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite {2,7 kPa puis 0,07 kPa) à 40°C.
On obtient ainsi 1,9 g tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine-carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 hydroxy-1 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a.
L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine-carboxylique-5-(4S,5R) peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande PCT WO 9209589.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2a dihydroxy-1,13a époxy-5(3,20 méthoxy-acétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante A une solution de 3,29 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a trihydroxy-1,10(3,13a époxy-5(3,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(i taxène-11 dans 125 cm3 de pyridine anhydre, maintenu sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes et à
une température voisine de 5°C, 2,71 g de chlorure de méthoxyacétyle.
L'addition terminée le milieu réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 5°C puis pendant 24 heures à une température voisine de 20°C
et versé dans un mélange de 250 cm3 de dichlorométhane et de 1000 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation, lavée par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
40°C. On obtient 4,1 g d'une meringue beige que fon purifie par chromatographie sur 80 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes)]. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
40°C. On obtient ainsi 2,9 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a dihydroxy-1,13a WO 94/20484 . PCT/FR94/00222 21W~~~9 _ époxy-5(3,20 méthoxyacétyloxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche.
L'acétoxy-4 benzoyloxy-2a trihydroxy-1,10(3,13a époxy-5(3,20 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 peut être préparé selon la méthode décrite par J-N. Denis et al., J. Am. Chem. Soc., 11Q, 5917, (1988).

On procède à la réduction électrolytique du tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1,7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a (ou docetaxel) dans une cellule d'électrolyse ayant les caractéristiques suivantes - la cellule est un vase de verre de 50 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations, - la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 4 cm2 environ, - l'anode est une grille de platine, - l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.
Dans le compartiment cathodique, on introduit 40 cm3 d'une solution contenant - tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 trihydroxy-1,7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a ...............................................................................
....... 402 mg (titrant 73 % soit 293 mg de docetaxel pur) - méthanol ...............................................................................
.. 40 cm3 - tétrafluoroborate de tétraéthylammonium ................................
0,87 g - acétate de tétraéthylammonium ................................................ 2,61 g - acide acétique .......................................................................... 0,4 cm3 Dans le compartiment anodique, on introduit environ 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 1 % en volume.
Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, le potentiel de la cathode est fixé à -1,85 volt au début de l'électrolyse. Il est progressivement diminué jusqû à -2,02 volt à la fin de l'électrolyse.
Après passage de 480 coulombs, l'électrolyse est arrêtée. Le solvant est évaporé sous pression réduite à une température inférieure à 35°C. Le résidu est WO 94/20484 ~ ~ PCT/FR94/00222 repris par 20 cm3 d'eau extrait par 3 fois 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est rincée par 20 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, le produit brut obtenu est chromatographié sur 50 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 24 mm de diamètre. On élue avec un mélange dichlorométhane-méthanol contenant 1, 2 puis 3 % de méthanol en volumes. Les fractions contenant le produit attendu purifié sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à
une température inférieure à 35°C. On obtient ainsi, avec un rendement de 53 %, 136 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-époxy-5(3,20 tétrahydroxy-1,2a,7(3,10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le produit ainsi obtenu peut être acylé en position 2 après protection des fonctions hydroxy en 7(3, 10(3 et en position 2 de la chaîne latérale.

On procède à la réduction électrolytique du tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,10(3 triéthylsilyloxy-7a oxo-9 taxène-11 yle-13a dans une cellule d'électrolyse ayant les caractéristiques suivantes - la cellule est un vase de verre de 50 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations, - la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 12 cm2 environ, - l'anode est une grille de platine, - l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.
Dans le compartiment cathodique, on introduit 25 cm3 d'une solution contenant - tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,10(3 triéthylsilyloxy-7a oxo-9 taxène-11 yle-13a ...................................................................... 500 mg - méthanol ...............................................................................
... 25 cm3 - acétate de tétraéthylammonium .....................................q.s.p ..
O,1M
- acide acétique ..........................................................................
0,05 cm3 WO 94/20484 PCTlFR94/00222 ~1~34~~

Dans le compartiment anodique, on introduit environ 25 cm3 d'une solution identique ne contenant pas le substrat.
La cellule est plongée dans un bain réfrigérant de glace fondante. La température du mélange réactionnel est voisine de 4°C. Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, le potentiel de la cathode est fixé à -1,95 volt au début de l'électrolyse.
Après passage de 340 coulombs, l'électrolyse est arrêtée. On ajoute à la solution obtenue 6 volumes d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium diluée à 50 %. On extrait par 3 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est rincée par une solution aqueuse saturée de chlorure de ~ sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, le produit brut obtenu est chromatographié sur 50 g de silice contenus dans une colonne de 20 mm de diamètre. On élue avec un mélange dichlorométhane-méthanol sous une pression de 4 bars. Les fractions 12 à 59 contenant le produit attendu purifié sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température inférieure à
35°C. On obtient ainsi, avec un rendement de 55 %, 248 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 époxy-5(3,20 trihydroxy-1,2a,10(3 triéthylsilyloxy-7a oxo-9 taxène-yle-13a sous forme d'une meringue blanche.
Le produit ainsi obtenu peut être acylé en position 2 après protection de la fonction hydroxy en 10(3.

On procède à la réduction électrolytique de la désacétyl-10 baccatine BI dans une cellule d'électrolyse présentant les caractéristiques suivantes - la cellule est un vase de verre de 100 cm3 divisé en deux compartiments par une membrane échangeuse de cations, la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est d'environ 12 cm2, - l'anode est une grille de platine, - l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.
Dans le compartiment cathodique, on introduit 50 cm3 d'une solution contenant - désacétyl-10 baccatine III
........................................................ 500 mg - acétate de.tétraméthylammonium .............................................
0,1 M
- acide acétique .......................................................................... 0,1 M

- rnéthanol ...............................................................................
... 50 cm3 Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'une solution aqueuse:
d'acide sulfurique 0,15 M.
Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'ur~
courant d'argon, qui est maintenu pendant toute la durée de l'électrolyse, le potentie:L
de la cathode est fixé à -1,9 volt par rapport à (électrode de référence.
On électrolyse la solution pendant 160~minutes c'est-à-dire pendant le temps nécessaire au passage de 700 coulombs (soit 7,6 faradays par mole). Après avov-éliminé le solvant sous pression réduite à 35°C, on reprend Ie résidu par 20 cm3 10 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau saturée en chlorure de sodium et tamponnée à pH ==
7 par une solution aqueuse de phosphate de sodium 0,2M. Après décantation, on extrait la phase aqueuse par de l'acétatè d'éthyle (10 cm3 à chaque fois) jusqu'~i épuisement. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, filtration et concentration à sec sous pression réduite à une température voisine de 35°C, ort obtient 370 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur colonne de;
silice (Kieselgel 60 F 254, Merck) de 2 crn de diamètre et de 3 cm de hauteur.
On élue successivement par 500 cm3 au total d'un mélange méthanol-chlorure dE:
méthylène-acétate d'éthyle (5-47,5-47,5 en volumes), 250 cm3 au total d'un mélangE:
méthanol-chlorure de méthylène-acëtate d'éthyle (10-45-45 en volumes) et 250 cm3 20 au total d'un mélange méthanol-acétate d'éthyle (10-90 en volumes). Après évapbration dés fractions éluées entre le 50ème cm3 du premier éluant, la totalité du second éluant et les 90 premiers cm3 du dernier éluant et séchage du produit obtenu sous pression réduite (0,27 kPa), on obtient avec un rendement de 83 %, 337,4 mg dE;
diacétoxy-4,10(3 tétrahydroxy-1,2a,7(3,13a époxy-5(3,20 oxo-9 taxène-11.

A une solution de 1,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phënyl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a dihydroxy-1(3,20:
époxy-5(3,20 méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne maintenue sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute successivement, à une tempërature voisine de -78°C, 2,30 cm3 d'une solution 1,4M de n-butyllithium dans l'hexane et 510 mg de chlorure de 4-méthoxybenzoyle.
La solution est ainsi maintenue agitée pendant 30 minutes puis on ajoute 3 cm3 d'un(;
solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le milieu réactionnel est rarnenë ~i une température voisine de 20°C en 1 heure. La solution obtenue est versée dans uri * (marque de commerce) WO 94/20484 ~ PCT/FR94/00222 mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 2,15 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 1500 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
40°C. On obtient 0,760 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxyacétoxy-10(3 (méthaxy-4 benzoyloxy)-2a oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 0,59 (q, J=7,5 Hz, 6H: -éthyl) ; 0,93 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 éthyl) ; 1,10 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,19 (s, 3H:
-CH3 16 ou 17) ; 1,20 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) : 1,67 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,70 (s, 3H:
-CH3 18) ; 1,73 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H:
-COCH3) ; 2,12 et 2,20 (2 dd, J=16 et 9 Hz, 1H chacun: -CH2-14) ; 2,49 [mt, 1H:
>(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,71 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,83 (s, 3H:
Ar-OCH3 en 5') ; 3,89 (s, 3H: Ar-OCH3 en 2) ; 4,10 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20]
;
4,18 (ab limite, J=16 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,24 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ;
4,43 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,58 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,86 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,43 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 3') ; 5,62 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ;
6,07 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,39 (s large, 1H: -H 5') ; 6,44 (s, 1H: -H 10) ; 6,93 [d, J=7,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5'(-H 3 et -H 5)] ; 6,98 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -OCH3} ; de 7,30 à 7,45 [mt, 7H: -C6H5 en 3' et -C6H5 en 5'(-H 2 et -H 6)]
; 7,99 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en méta du -OCH3).
Une solution de 0,750 g de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxyacétoxy-10(3 (méthoxy-4 benzoyloxy)-2a oxo-9 triéthylsilyl-oxy-7(3 taxène-11 yle-13a dans 13 cm3 d'une solution O,1N d'éthanol chlorhydrique est maintenue sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 16 heures.
Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à
40°C. Le brut réactionnel est dissous dans 100 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'une ~~.~3~19 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparëe par décantation puis extraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
40°C. On obtient 1,0 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 1000 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,250 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a dihydroxy-1(3,7(3 époxy-5(3,20 méthoxyacétoxy-10(3 (méthoxy-4 benzoyloxy)-2a oxo-9 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDCI3 ; b en ppm) : 1,15 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,27 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,36 [s, 9H: -C(CH3)3],; 1,69 (s, 3H: -CH3 19) ;
de 1,80 à 1,95 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,30 (mt, 2H: -CH2 14) ;
2,40 (s, 3H: -COC_H3) ; 2,55 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,49 (s, 3H: -OCH3) ; 3,78 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,89 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,17 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ;
4,24 (ab limite, J=16 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,31 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ;
4,43 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,64 (s large, 1H: -H 2') ; 4,95 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,25 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,52 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ;
5,64 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,22 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 6,98 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -OCH3) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H:
-C6H5 en 3') ; 8,05 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en méta du -OCH3).

A une solution de 0.200 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R,3S) d'acétoxy-4a dihydroxy-1(3,7(3 époxy-5(3,20 méthoxyacétoxy-10(3 (méthoxy-4 benzoyloxy)-2a oxo-9 taxène-11 yle-13a dans 15 cm3 de méthanol maintenue sous agitation à une température voisine de 25°C, sont ajoutés successivement 1 g de tamis moléculaire 4~1 en poudre et 0,700 g de iodure de zinc. La solution est ainsi maintenue agitée pendant 5 heures puis 10 cm3 d'eau distillée sont ajoutés. Le milieu réactionnel est filtré et le précipité
est rincé
avec 5 cm3 d'acétate d'éthyle et 5 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation. La phase aqueuse est concentrée sous pression réduite (2,7 kPa), reprise dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau distillée. Les phases WO 94/20484 PCTlFR94100222 2~ 53-~1~ 2s organiques sont réunies et lavées avec 20 cm3 d'une solution saturée de thiosulfate de sodium et 20 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,100 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie préparative sur plaque de silice de 2 mm d'épaisseur [éluant . dichlorométhane-méthanol (95-Sen volumes)]. On obtient ainsi 0,048 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (méthoxy-4 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1(3,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDCl3 ; b en ppm) : 1,14 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,24 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,37 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,72 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,78 (s, 3H: -CH3 19) ; de 1,75 à 1,90 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,28 (d, J=9 Hz, 2H: -CH2- 14) ; 2,40 (s, 3H: -COCH3) ; 2,61 [mt, 1H: >(CH)-H6] ;
3,32 (d, J=4.5 Hz, 1H: -OH en 2') ; 3,89 (s, 3H: -OCH3) ; 3,92 (d, J=7 Hz, 1H: -H
3) ;
4,20 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,21 (s large, 1H: -OH en 10) ; 4,23 (mt, 1H: -~-I
7) ; 4,33 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H20] ; 4,63 (mt, 1H: -H 2') ; 4,95 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,21 (s large, 1H: -H 10) ; 5,27 (d large, J=10 Hz, 1H: -~-I 3') ;
5,43 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,23 (t, J=9 Hz, 1H: -H
13) ;
6,98 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -OCH3) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H:
-C6H5 en 3') ; 8,08 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en méta du -OCH3).

En opérant comme dans l'exemple 6 à partir de matières premières convenables, on obtient le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2a hydroxy-1(3 méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 0,60 (q, J=7,5 Hz, 6H: -éthyl) ; 0,94 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 éthyl) ; 1,08 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,18 (s, 3H:
-CH3 16 ou 17) ; 1,19 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,65 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,68 (s, 3H:
-CH3 18) ; 1,71 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H:
-COCH3) ; 2,09 et 2,18 (2 dd, J=16 et 9 Hz, 1H chacun: -CH2-14) ; 2,48 [mt, 1H:
>(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,72 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H:
Ar-OCH3) ; 4,09 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H20] ; 4,16 (ab limite, J=16 Hz, 2H:
-OCOCH20-) ; 4,19 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H
7) ; 4,57 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,85 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,43 (d, J=5,5 21~3~~.~
'NO 94/20484 PCT/FR94/00222 Hz, 1H: -H 3') ; 5,60 (d, J=7 Hz, 1H: -~I 2) ; 6,06 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ;
6,39 (s large, 1H: -H 5') ; 6,43 (s, 1H: -~-I 10) ; 6,92 [d, J=7,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5'(-~-i 3 et -H
5)] ; 7,13 (t, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -F) ; de 7,30 à 7,45 [mt, 7H:
-C6H5 en 3' et -C6H5 en 5'(-H 2 et -H 6)) ; 8,03 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H
aromatiques en méta du -F).
En opérant comme dans l'exemple 6, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R,3S) d'acétoxy-4a dihydroxy-1(3,7(3 époxy-5(3,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2a méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 1,15 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,27 (s, 3H: -C~-13 16 ou 17) ; 1,35 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,70 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,87 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,89 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,27 et 2,33 (2dd, J=17 et 9 Hz, chacun: -CH2- 14) ; 2,40 (s, 3H: -COCH3) ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,33 (mf étalé, 1H: -OH en 2') ; 3,53 (s, 3H: -OCH3) ; 3,81 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ;
4,17 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,26 (ab limite, J=16 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,29 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-~-I 20] ; 4,42 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,66 (s large, 1H: -H
2') ; 4,96 (dd, J=10 et 1,5 Hz, 1H: -H 5) ; 5,27 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,37 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,66 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,25 (t large, J=9 Hz, 1H:
-H
13) ; 6,39 (s, 1H: -H 10) ; 7,19 (t, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -F) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 8,13 (dd, J=8,5 et 6 Hz, 2H: -H
aromatiques en méta du -F).

En opérant comme dans l'exemple 7, on obtient le tert butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-4 propionate-(2R,4S) d'acétoxy-4a époxy 5(3,20 (fluoro-4 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1(3,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 1,14 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,26 (s, 3H: -CH3 I6 ou 17) ; 1,37 [s, 9H: -C(CH3)3) ; 1,63 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,77 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,86 (mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,87 (s, 3H: -CH3 18) ; 2.28 (d, J=9 Hz, 2H: -CH2- 14) ; 2,39 (s, 3H: -COCH3) ; 2,60 [mt, 1H: >(CH)-H 6) ; 3,33 (mf, 1H: -OH en 2') ; 3,92 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,19 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20) ;
4,21 (s large, 1H: -OH en 10) ; 4,24 (mt, 1H: -H7) ; 4,31 [d, J=8 Hz, 1H:
>(CH)-H
20] ; 4,64 (s large, 1H: -H 2') ; 4,96 (dd, J=10 et 1,5 Hz, 1H: -H 5) ; 5,21 (s, 1H: -H
10) ; 5,27 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,43 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ;
5,67 (d, WO 94120484 ~ ~ ~ ~ ~ 1 ~ PCTIFR94100222 J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,24 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,19 (t, J=8,5 Hz, 2H: -~-I
aromatiques en ortho du -F) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 8,12 (dd, J=8,5 et 6 Hz, 2H: -H aromatiques en méta du -F).

5 En opérant comme dans l'exemple 6 à partir de matières premières convenables, on obtient le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (trifluoro-méthyl-4 benzoyloxy)-2a hydroxy-1(i méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dont les craractéristiques sont les suivantes 10 - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 0,60 (q, J=7,5 Hz, 6H:
-C~- 2-éthyl) ; 0,96 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 éthyl) ; 1,09 [s, 9H: -C(C~- 3)3] ; 1,18 (s, 3H:
-CH3 16 ou 17) ; 1,20 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,64 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,66 (s, 3H:
-CH3 19) ; 1,68 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H:
-COCH3) ; 2,11 et 2,19 (2 dd, J=15 et 9 Hz, 1H chacun: -CH2- 14) ; 2,50 [mt, 1H:
15 >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,73 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s, 3H:
Ar-OCH3) ; 4,10 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,17 (ab limite, J=16 Hz, 2H:
-OCOCH20-) ; 4,20 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,43 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -~-I
7) ; 4,58 (d, J=5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,86 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,45 (d, J=5 Hz, 1H: -H 3') ; 5,63 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,05 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s large, .
20 1H: -H 5') ; 6,45 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=7,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5'(-H 3 et -~-I 5)] ;
de 7,35 à 7,45 [mt, 7H: -C6H5 en 3' et -C6H5 en 5'(-H 2 et -H 6)] ; 7,76 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -CF3) ; 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H: -~-i aromatiques en méta du -CF3).
En opérant comme dans l'exemple 6, on obtient le tert-25 butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-4 propionate-(2R,4S) d'acétoxy-4a dihydroxy-1(3,7(3 époxy-5(3,20 (trifluorométhyl-4 benzoyloxy)-2a méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 1,16 ls, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,28 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,32 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,70 (s, 3H: -CH3 19) ;
de 30 1,85 à 1,95 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,31 (ab limite dédoublé, J=18 et 9 Hz, 2H: -CH2- 14) ; 2,42 (s, 3H: -COCHA) ; 2,58 (mt, 1H: >(CH)- H 6) ;
de 3,20 à 3,60 (mt étalé, 1H: -OH en 2') ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,84 (d, J=7 Hz, 1H:
-H 3) ; 4,18 (d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20) ; 4,26 (ab limite, J=16 Hz, 2H:
-OCOCH20-) ; 4,28 (d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20) ; 4,43 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: H
7);

NO 94/20484 . PCTIFR94/00222 4,68 (s large, 1H: -H 2') ; 4,96 (d large, J=10 Hz, 1H: -~-I 5) ; 5,30 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,42 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,28 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 7,79 (d, J=8,5 Hz, 2H: -I~ aromatiques en ortho du -CF3) ; 8,24 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H
aromatiques en méta du -CF3).

En opérant comme dans l'exemple 7, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-4 propionate (2R,4S) d'acétoxy-4a époxy-53,20 (trifluorométhyl-4 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1(3,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N.: (400 MHz; CDCl3 ; b en ppm) : 1,14 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,26 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,34 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,79 (s, 3H: -CH3 19) ;
de 1,80 à 1,95 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,89 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,28 (mt, 2H: -CH2-14) ;
2,42 (s, 3H: -COCH3) ; 2,61 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (mf, 1H: -OH en 2') ;
3,95 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; de 4,10 à 4,35 (mf étalé ,1H: -OH en 10) ; 4,19 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,29 (d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ;
4,66 (s large, 1H: -H 2') ; 4,96 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,21 (s, 1H: -H 10) ;
5,30 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,68 (d, J=7 Hz, 1H:
-H 2) ; 6,27 (mt, 1H: -H 13) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 7,80 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -CF3) ; 8,20 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H
aromatiques en méta du -CF3).

En opérant comme dans l'exemple 6 à partir de matières premières convenables, on obtient le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (fluoro-2 benzoyloxy)-2a hydroxy-1(3 méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 0,60 (q, J=7,5 Hz, 6H: -éthyl) ; 0,94 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 éthyl) ; 1,10 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,19 (s, 3H:
-CH3 16 et -CH317) ; 1,68 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,69 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,74 (s, 1H:
-OH en 1) ; 1,81 (s, 3H: -COCH3) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,17 et 2,22 (2 dd, J=15 et 9 Hz, 1H chacun: -CH2- 14) ; 2,48 [mt, 1H: >(CH)-H6] ; 3,52 (s, 3H:
-OCH3) ; 3,71 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: Ar-OCH3) ; de 4,10 à 4,25 (mt, 4H: -OCOCH20- et -CH2- 20) ; 4,42 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,58 (d, J=5 Hz, WO 94/20484 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ PCT/FR94/00222 1H: -H 2') ; 4,86 (d large, J=10 Hz, 1H: -~-I 5) ; 5,45 (s très large, 1H: -~-i 3') ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,08 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s très large, 1H: -H5') ; 6,45 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=7,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5'(-H 3 et -H 5)] ; 7,16 [mt, 1H:
-C6H5 en 2 (-H 3)] ; 7,28 [t, J=8,5 Hz, 1H: -C6H5 en 2 (-H 5)] ; de 7,35 à
7,45 [rnt, 7H: -C6H5 en 3' et -C6H5 en 5'(-H 2 et -H 6)] ; 7,58 [mt, 1H: -C6H5 en 2 (-~-i 4)] ;
7,96 [dd, J=8,5 et 8 Hz, 1H: -C6H5 en 2 (-H 6)]
En opérant comme dans l'exemple 6, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-4 propionate-(2R,4S) d'acétoxy-4a dihydroxy-1(3,7(3 époxy-5(3,20 (fluoro-2 benzoyloxy)-2a méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDCl3 ; b en ppm) : 1,16 (s, 3H: -C~-I3 16 ou 17) ;
1,26 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,40 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,72 (s, 3H: -CH3 19) ;
1,88 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,92 (mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,32 (s, 3H: -COCH3) ; 2,33 (mt, 2H:
-CH2-14) ; 2,56 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,79 (d, J=7 Hz, 1H:
-H 3) ; 4,26 (ab limite, J=17 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,28 [ab limite, J=8 Hz, 2H:
-CH2- 20] ; 4,40 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,61 (s large, 1H: -H 2') ;
4,95 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,24 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,47 (d, J=10 Hz, 1H:
-CONH-) ; 5,70 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,19 (t large, J=9 Hz, 1H: -H 13) ;
6,38 (s, 1H: -H 10) ; 7,20 [dd, J=10,5 et 8,5 Hz, 1H: -C6H5 en 2 (-H 3)] ; 7,28 [t, J=8,5 Hz, 1H: -C6H5 en 2 (-H 5)] ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5en 3') ; 7,60 [mt, 1H: -en 2 (-H 4)] ; 8,03 [dd, J=8,5 et 8 Hz, 1H: -C6H5 en 2 (-H 6)].

En opérant comme dans l'exemple 7, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-4 propionate-(2R,4S) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (fluoro-2 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1(3,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; 8 en ppm) : 1,13 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,24 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,38 (s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,73 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,78 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,84 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,85 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,30 (mt, 2H:
-CH2- 14) ; 2,30 (s, 3H: -COCH3) ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,43 (d, J=5,5 Hz, 1H: -OH en 2') ; 3,90 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,23 (s large, 1H: -OH en 10) ;
4,23 (mt, 1H: -H 7) ; 4,28 (ab limite, J=9 Hz, 2H: -CH2 20) ; 4,60 (s large, 1H: -H
2') ;
4,94 (dd, J=10 et 1,5 Hz, 1H: -H 5) ; 5,21 (s, 1H: -H 10) ; 5,25 (d large, J=10 Hz, 1H:
-H 3') ; 5,49 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,70 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,19 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,20 [dd, J=10.5 et 8,5 Hz, 1H: -C6H5 en 2 (-H 3)] ; 7,29 [t, J=8,5 Hz, 1H: -C6H5 en 2 (-H 5)] ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 7,59 [mt, 1H:
-C6H5 en 2 (-H 4)] ; 8,03 [dd, J=8,5 et 8 Hz, 1H: -C6H5 en 2 (-H 6)].

En opérant comme dans l'exemple 6 à partir de matières premières convenables, on obtient le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (tert-butyl-benzoyloxy)-2a hydroxy-1(3 méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-l3adont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDCI3 ; 8 en ppm) : 0,60 (q, J=7,5 Hz, 6H: -éthyl) ; 0,93 (t, J= ?,5 Hz, 9H: -CH3 éthyl) ; 1,10 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,18 (s, 3H:
-CH3 16 ou 17) ; 1,21 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,38 (s, 9H: Ar-C(CH3)3] ; 1,66 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,68 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,70 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,87 [mt, 1H:
>(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -COCH3) ; 2,13 et 2,20 (2 dd, J=16 et 9 Hz, 1H
chacun:
-CH2- 14) ; 2,49 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ; 3,73 (d, J=7 Hz, 1H:
-H 3) ; 3,82 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,12 [d, J=8,5 Hz, 1H: >CH)-H 20] ; 4,15 (ab limite, J=16 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,27 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,44 (dd, J=11 et 6.5 Hz, 1H: -H 7) ; 4,58 (d, J=5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,87 (d large, J=10 Hz, 1H:
-H 5) ; 5,44 (d, J=5 Hz, 1H: -H 3') ; 5,63 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,06 (t, J=9 Hz, 1H: ' -H 13) ; 6,38 (s, 1H: -H 5') ; 6,44 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5'(-H 3 et -H 5)] ; de 7,35 à 7,45 [mt, 7H: -C6H5 en 3' et -C6H5 en 5'(-H 2 et -H 6)];
7,49 [d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -C(CH3)3] ; 7,97 [d, J= 8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en méta du -C(CH3)3].
En opérant comme dans l'exemple 6, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a dihydroxy-1(3,7(3 époxy-5(3,20 (tert-butyl-4 benzoyloxy)-2a méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDCl3 ; b en ppm) : 1,15 (s, 3H: -C~-I3 16 ou 17) ;
1,28 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,35 [s, 18H: -C(CH3)3] ; 1,70 (s, 3H: -CH3 19) ;
1,75 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,88 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,90 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ;
2,28 et 2,37 (2dd, J=16 et 9 Hz, 1H chacun: -CH2- 14) ; 2,36 (d, J=3,5 Hz, 1H: -OH en 7) ;
2,41 (s, 3H: -COCH3) ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,34 (d, J=5 Hz, 1H: -OH en 2');
3,54 (s, 3H: -OCH3) ; 3,82 (d, J= 7 Hz, 1H: -H3) ; 4,19 [d, J=8,5 Hz, 1H:
>(CH)-H
20] ; 4,28 (ab limite, J=16 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,36 [d, J= 8,5 Hz, 1H: >(CH)-H

21~341~ 34 20] ; 4,43 (mt, 1H: -H 7) ; 4,63 (d large, J=5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,97 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,28 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,38 (d, J= 10 Hz, 1H: -CONH-) ;
5,69 (d, J= 7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,25 (t, J= 9 Hz, 1H: -H13) ; 6,40 (s, 1H: -H
10) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 7,52 [d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -C(CH3)3] ; 8,05 [d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en méta du -C(CH3)3]' En opérant comme dans l'exemple 7, on obtient le tert-butoxycarbonyl amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (tert butyl-4 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1(3,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; & en ppm) : 1,14 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,25 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,37 [s, 18 H: -C(CH3)3] ; 1,72 (s, 1H: -OH en 1) ;
1,77 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,85 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,86 (s, 3H: -CH3 18) ;
2,28 (ab limite, J= 16 et 9 Hz, 2H: -CH2- 14) ; 2,42 (s, 3H: -COCH3) ; 2,60 [mt, 1H:
>(CH)-H 6] ; 3,38 (d, J= 5,5 Hz, 1H: -OH en 2') ; 3,92 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ;
4,20 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s large, 1H: -OH en 10) ; 4,25 (mt, 1H: -H
7) ;
4,36 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,64 (mt, 1H: -H 2') ; 4,96 (d large, J= 10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,22 (s large, 1H: -H 10) ; 5,28 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ;
5,46 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,68 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,23 (t, J=9 Hz, 1H: -H
13) ;
de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 7,52 [d, J=8 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -C(CH3)3] ; 8,04 [d, J=8 Hz, 2H: -H aromatiques en méta du -C(CH3)3]' En opérant comme dans l'exemple 6 à partir de matières premières convenables, on obtient le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (vitro-4 benzoyloxy)-2a hydroxy-1(3 méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDCl3 ; b en ppm) : 0,59 (q, J=7,5 Hz, 6H: -CH2-éthyl) ; 0,93 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 éthyl) ; 1,07 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,17 (s, 3H:
-CH3 16 ou 17) ; 1,19 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,64 (s, 6H: -CH3 19 et -CH3 18) ;
1,83 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -COCH3) ; 2,07 et 2.18 (2 dd, J= 16 et

9 Hz, 1H chacun: -CH2- 14) ; 2,49 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ;
3,72 (d, J= 7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,06 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H
20] ; 4,16 (ab limite, J=16 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,16 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H

- ~VO 94/20484 , ~ PCTlFR94/00222 20] ; 4,41 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H 7) ; 4,58 (d, J=6 Hz, 1H: -H 2') ; 4,86 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,43 (mf, 1H: -H 3') ; 5,61 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,03 (t large, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (mf, 1H: -H 5') ; 6,43 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5'(-H 3 et -H 5)] ; 7,41 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5' (-H 2 et -H 6)] ;
5 7,42 (mt, 5H: -C6H5en 3') ; 8,18 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en méta du -N02) ; 8,32 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho du -N02).
En opérant comme dans l'exemple 6, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R,3S) d'acétoxy-4a dihydroxy-1(3,7(3 époxy-5(3,20 (vitro-4 benzoyloxy)-2a méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a

10 dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 1,15 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,25 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,35 [s, 9 H: -C(CH3)3] ; 1,67 (s, 1H: -OH en 1) ;
1,78 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,87 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,90 (s, 3H: -CH3 18) ;
2,28 et 2,34 (2 dd, J=16 et 9 Hz, 1H chacun: -CH2- 14) ; 2,30 (d, J=2 Hz, 1H: -OH en 7) ;
15 2,43 (s, 3H: -COCH3) ; 2,62 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (mf, 1H: -OH en 2') ; 3,96 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,20 [d, J= 8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s large, 1H: -OH
en 10) ; 4,25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,26 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,68 (mt, 1H: -H
2') ; 4,96 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,22 (s large, 1H: -H 10) ; 5,31 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,69 (d, J=7 Hz, 1H: -H
2) ;
20 6,27 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 8,30 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en méta du -N02); 8,38 (d, J= 8,5 Hz, 2H: -H
aromatiques en ortho du -N02).

En opérant comme dans l'exemple 7, on obtient le tert-butoxycarbonyl-25 amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (vitro-4 benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1(3,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 1,15 (s, 3H: -C~I3 16 ou 17) ;
1,25 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,35 [s, 9 H: -C(CH3)3] ; 1,67 (s, 1H: -OH en 1) ;
30 1,78 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,87 [mt, 1H: >(CH)-_H 6] ; 1,90 (s, 3H: -CH3 18) ;
2,28 et 2,34 (2 dd, J=16 et 9 Hz, 1H chacun: -CH2- 14) ; 2,30 (d, J=2 Hz, 1H: -OH en 7) ;
2,43 (s, 3H: -COCH3) ; 2,62 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (mf, 1H: -OH en 2') ;
3,96 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,20 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,23 (s large, 1H: -OH
en 10) ; 4,25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,26 [d, J=8,5 Hz, 1H: >CH)-H 20] ; 4,68 (mt, 1H: -H

2') ; 4,96 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,22 (s large, 1H: -~-I 10) ; 5,31 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,41 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,69 (d, J=7 Hz, 1H: -H
2) ;
6,27 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 8,30 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en méta du -N02) ; 8,38 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H
aromatiques en ortho du -N02).

En opérant comme dans l'exemple 6 à partir de matières premières convenables, on obtient le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (éthyl-4 benzoyloxy)-2a hydroxy-1(3 méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-

11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 0,58 (q, J=7,5 Hz, 6H: -éthyl) ; 0,93 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 éthyl) ; 1,07 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,17 (s, 3H:
-CH3 16 ou 17) ; 1,19 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,29 (t, J=7,5 Hz, 3H:
Ar-CH2-CH3) ; 1,65 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,67 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,70 (s, 1H: -OH
en 1) ; 1,83 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,84 (s, 3H: -COC_H3) ; 2,09 et 2,18 (2 dd, J=16 et 9 Hz, 1H chacun: -CH2- 14) ; 2,48 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,74 (t, J=7,5 Hz, 2H:
Ar-CH2- éthyl) ; 3,51 (s, 3H: -OCH3) ; 3,70 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s, 3H:
Ar-OCH3) ; 4,09 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,17 (ab limite, J=16 Hz, 2H:
-OCOCH20-) ; 4,25 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,42 (dd, J=11 et 7 Hz, 1H: -H
7) ; 4,57 (d, J=5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,86 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,41 (mf, 1H:
-H 3') ; 5,61 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,06 (t large, J=9 Hz, 1H: -H ? 3) ;
6,39 (mf, 1H:
-H 5') ; 6,44 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5'(-H 3 et -H
5)] ; 7,30 (d, J= 8 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho de l'éthyl) ; 7,40 [d, J=8,5 Hz, 2H: -en 5' (-H 2 et -H 6)] ; 7,41 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 7,95 (d, J=8 Hz, 2H: -H
aromatiques en méta de l'éthyl) En opérant comme dans l'exemple 6, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a dihydroxy-1[3,7(3 époxy-5[3,20 (éthyl-4 benzoyloxy)-2a méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDCl3 ; 8 en ppm) : 1,16 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,26 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,28 (t, J=7,5 Hz, 3H: -CH3 éthyl) ; 1,35 [s, 9H:
-C(CH3)3] ; 1,70 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,76 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,88 (s, 3H: -CH3 18) ;
1,90 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,30 (ab limite, J=16 et 9 Hz, 2H: -C~- 2 14) ;
2,38 (d, J=4,5 Hz, 1H: -OH en 7) ; 2,41 (s, 3H: -COCH3) ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-~-I 6] ;
2,74 (q, J=7,5 Hz, 2H: ArCH2- éthyl) ; 3,35 (d, J=4 Hz, 1H: -OH en 2') ; 3,53 (s, 3H:
-OCH3) ; 3,80 (d, J=7 Hz, 1H: -H3) ; 4,18 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,26 (ab limite, J=16 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,34 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20]; 4,43(mt, 1H: -H 7) ; 4,64 (mt, 1H: -H 2') ; 4,96 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,27 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,39 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H
2) ;
6,24 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 7,34 (d, J= 8Hz, 2H: -~i aromatiques en ortho de l'éthyl) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 8,03 (d, J=8 Hz, 2H: -H aromatiques en méta de l'éthyl).

En opérant comme dans l'exemple 7, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 (éthyl-benzoyloxy)-2a oxo-9 trihydroxy-1(3,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDCl3 ; 8 en ppm) : 1,14 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,26 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,28 (t, J=7,5 Hz, 3H: -CH3 éthyl) ; 1,38 [s, 9 H:
-C(CH3)3] ; 1,70 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,78 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,85 [mt, 1H:
>(CH)-H
6] ; 1,86 (s, 3H: -CH3 18) ; 2,28 (ab limite, J=16 et 9 Hz, 2H: -CH2-14) ;
2,38 (s, 3H: -COCH3) ; 2,60 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,73 (q, J=7,5 Hz, 2H: ArC~- 2-éthyl) ;
3,35 (mf, 1H: -OH en 2') ; 3,91 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,20 [d, J=8,5 Hz, 1H:
>(CH)-H 20] ; 4,23 (s large, 1H: -OH en 10) ; 4,25 (mt, 1H: -H 7) ; 4,34 [d, J=8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,64 (mt, 1H: -H 2') ; 4,96 (d large, J=10 Hz, 1H: -H5) ; 5,21 (s large, 1H: -H 10) ; 5,27 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,45 (d, J=10 Hz, 1H:
-CONH-) ; 5,67 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,22 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 7,33 (d, J= 8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en ortho de l'éthyl) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ;
8,03 (d, J=8,5 Hz, 2H: -H aromatiques en méta de l'éthyl).

En opérant comme dans l'exemple 6 à partir de matières premières convenables, on obtient le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 pentafluoro-benzoyloxy-2a hydroxy-1(3 méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; 8 en ppm) : 0,57 (q, J=8 Hz, 6H: -CH2 éthyl) ; 0,92 (t, J=8 Hz, 9H: -CII3éthyl) ; 1,07 [s, 9H: -C(CH3)~] ; 1,16 (s, 3H: -CH3 WO 94120484 ~ ~ ~ PCT/FR94100222 16 ou 17) ; 1,19 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,54 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,67 (s, 9H: -CH3 19, -CH3 18 et -COCH3) ; 1,86 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,05 et 2,19 (2 dd, J=16 et 9 Hz, 1H chacun: -CH2- 14) ; 2,48 [mt, 1H: >CH)-H 6] ; 3,52 (s, 3H: -OCH3) ;
3,68 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,16 (ab limite, J= 16 Hz, 2H:
-OCOCH20-) ; 4,18 (ab limite, J=8 Hz, 2H: -CH2- 20) ; 4,38 (dd, J=11 et 6,5 Hz, 1H: -H7) ; 4,56 (d, J=5,5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,82 (d large, J=10 Hz, 1H: -H5) ;
5,40 (mf, 1H: -H 3') ; 5,62 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,07 (t large, J=9 Hz, 1H: -H
13) ; 6,37 (mf, 1H: -H 5') ; 6,43 (s, 1H: -H10) ; 6,92 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5'(-H 3 et -H
5)] ; de 7,35 à 7,45 [mt, 7H: -C6H5 en 3' et -C6H5 en 5'(-H 2 et -H 6)].
En opérant comme dans l'exemple 6, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a dihydroxy-1(3,7(3 époxy-5(3,20 pentafluorobenzoyloxy-2a méthoxyacétoxy-10(i oxo-9 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; 8 en ppm) : 1,14 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,27 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,42 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,68 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,72 (s, 3H: -CH3 19) ; 1,85 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,91 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,20 (s, 3H:
-COCH3) ; 2,23 et 2,35 (2dd, J= 16 et 9 Hz, 1H chacun: -CH2- 14) ; 2,38 (d, J=4 Hz, 1H: -OH en 7) ; 2,57 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,39 (d, J=4 Hz, 1H: -OH en 2') ;
3,53 (s, 3H: -OCH3) ; 3,78 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,27 (ab limite, J=16 Hz, 2H:
-OCOCH20-) ; 4,30 (ab limite, J=8,5 Hz, 2H: -CH2- 20) ; 4,39 (mt, 1H: -H 7) ;
4,57 (mt, 1H: -H 2') ; 4,94 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,19 (d large, J=10 Hz, 1H:
-H3') ; 5,35 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ; 5,68 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,16 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,38 (s, 1H: -H 10) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3').

En opérant comme dans l'exemple 7, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a époxy-5(3,20 pentafluorobenzoyloxy-2a oxo-9 trihydroxy-1(3,7(3,10(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 1,12 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,26 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,43 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,68 (d, J=12,5 Hz, 1H:
-OH
en 7) ; 1,78 (s, 3H: -CH3 19) ; de 1,75 à 1,90 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 1,83 (s, 3H:
-CH318) ; 2,19 (s, 3H: -COCH3) ; 2,20 et 2,29 (2 dd, J=16 et 9 Hz, 1H chacun:
-CH2- 14) ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,88 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; de 4,15 à
4,30 (mf, 1H: -OH en 10) ; 4,22 (mt, 1H: -H 7) ; 4,30 (ab limite, J=8,5 Hz, 2H: -20) ; 4,55 (mt, 1H: -H 2') ; 4,93 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,19 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,20 (s large, 1H: -H 10) ; 5,45 (d, J=10 Hz, 1H: -CON~-I-) ;
5,68 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,15 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3').

En opérant comme dans l'exemple 6 à partir de matières premières convenables, on obtient le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5-(2R,4S,SR) de diacétoxy-2a,4a époxy-5(3,20 hydroxy-1(3 méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 triéthylsilyloxy-7(3 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDCl3 ; b en ppm) : 0,59 (q, J=7,5 Hz, 6H: -éthyl) ; 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 éthyl) ; 1,09 [s, 9H: -C(C~I3)3] ; 1,14 (s, 3H:
-CH3 16 ou 17) ; 1,16 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,58 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,60 (s, 3H:
-CH3 19) ; 1,66 (s, 3H: -CI-13 18) ; 1,82 (s, 3H: -COCH3 en 4) ; 1,85 [mt, 1H:
>(CH)-H 6] ; 1,95 [dd, J=16 et 9 Hz, 1H: >(CH)-H 14] ; 2,03 (s, 3H: -COCH3 en 2);
2,18 [dd, J=16 et 9 Hz, 1H: >(CH)-H14] ; 2,47 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,51 (s, 3H:
-OCH3) ; 3,60 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,13 (ab limite, J=16 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,15 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,40 [d, J= 8Hz, 1H:
>(CH)-H 20] ; 4,40 (mt, 1H: -H 7) ; 4,53 (d, J=S Hz, 1H: -H 2') ; 4,86 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,35 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 5,46 (d, J=5 Hz, 1H: -H 3') ;
5,99 (t, J=9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,37 (s, 1H: -H 5') ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=8,5 Hz, 2H:
-C6H5 en 5'(-H 3 et -H 5)] ; de 7,30 à 7,50 (mt, SH: -C6H5 en 3') ; 7,40 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5' (-H 2 et -H 6)].
En opérant comme dans l'exemple 6, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-2a,4a dihydroxy-1(3,7(3 époxy-5(3,20 méthoxyacétoxy-10(3 oxo-9 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 1,10 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ;
1,24 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,43 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,65 (s, 3H: -CH3 19) ;
1,85 (s, 3H: -CH3 18) ; 1,90 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 2,13 (s, 3H: -COCH3 en 2) ; 2,23 [mt, 1H: >(CH)-H 14] ; 2,26 (s, 3H: -COCH3) ; 2,36 [mt, 2H: -OH en 7 et >(CH)-H
14] ; 2,58 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,32 (d, J=5,5 Hz, 1H: -OH en 2') ; 3,53 (s, 3H:
-OCH3) ; 3,90 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 4,22 [d, J= 8,5 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ;
4,25 (ab limite, J=16 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,39 (mt, 1H: -H 7) ; 4,50 [d, J= 8,5 Hz, 1H: >(CH)-H20] ; 4,57 (dd, J= 5,5 et 2 Hz, 1H: -H 2') ; 4,96 (d large, J=10 Hz, 1H:

WO 94/20484 ~ ~ PCTIFR94I00222 -H 5) ; 5,20 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 3') ; 5,37 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-) ;
5,41 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 6,15 (t, J=9 Hz, 1H: -H13) ; 6,37 (s, 1H: -H 10) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3').

5 En opérant comme dans l'exemple 7, on obtient le tert-butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-2a,4cc trihydroxy-1(3,7(3,10(3 époxy-5(3,20 oxo-9 taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. : (400 MHz ; CDC13 ; b en ppm) : 0,59 (q, J=7,5 Hz, 6H: -10 éthyl) ; 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H: -CH3 éthyl) ; 1,09 [s, 9H: -C(CH3)3] ; 1,14 (s, 3H:
-CH3 16 ou 17) ; 1,16 (s, 3H: -CH3 16 ou 17) ; 1,58 (s, 1H: -OH en 1) ; 1,60 (s, 3H:
-CH3 19) ; 1,66 (s, 3H: -C,I-~3 18) ; 1,82 (s, 3H: -COCH3 en 4) ; 1,85 [mt, 1H:
>(CH)-H 6] ; 1,95 [dd, J=16 et 9 Hz, 1H: >(CH)-H 14] ; 2,03 (s, 3H: -COCH3 en 2);
2,18 [dd, J=16 et 9 Hz, 1H: >(CH)-H14] ; 2,47 [mt, 1H: >(CH)-H 6] ; 3,51 (s, 3H:
15 -OCH3) ; 3,60 (d, J=7 Hz, 1H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H: Ar-OCH3) ; 4,13 (ab limite, J=16 Hz, 2H: -OCOCH20-) ; 4,15 [d, J=8 Hz, 1H: >(CH)-H 20] ; 4,40 [d, J=8 Hz, 1H:
>(CH)-H 20] ; 4,40 (mt, 1H: -H 7) ; 4,53 (d, J=5 Hz, 1H: -H 2') ; 4,86 (d large, J=10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,35 (d, J=7 Hz, 1H: -H 2) ; 5,46 (d, J=5 Hz, 1H: -~-I 3') ;
5,99 (t, J=
9 Hz, 1H: -H 13) ; 6,37 (s, 1H: -H 5') ; 6,40 (s, 1H: -H 10) ; 6,92 [d, J=8,5 Hz, 2H:' 20 -C6H5 en 5'(-H 3 et -H 5)] ; de ?,30 à 7,50 (mt, 5H: -C6H5 en 3') ; 7,40 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H5 en 5' (-H 2 et -H 6)].
Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité
inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions 25 pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou 30 sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale: L'administration par voie parentérale comprend les administra-tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu-fièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu-tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité
suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo-sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où
le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.

WO 94/20484 ~ ~ PCTlFR94/00222 Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti-quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti-corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, (3 ou b) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à
l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu-lier sélectioimé et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des dësordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent étre administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thërapeutique désiré.
Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles.
Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à, l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières:
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 rng/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi-quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront étre pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'effica-cité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'ëthanol puis Ia solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc-tion dans du soluté physiologique.
* (marque de ~naneroe )

Claims (9)

REVENDICATIONS

1- Procédé de préparation de taxoïdes de formule générale :
dans laquelle Ar représente un radical aryle, éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant une ou plusieurs atomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ledit radical hétérocyclique étant éventuellement substitué, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle, R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente:
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 a6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy et alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-(éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à

atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes dé carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux cyano, carboxy et alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué, étant entendu que R3 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué, - ou un radical hétérocycle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons, et éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux cycloalcyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on estérifie un produit de formule générale:

dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, au moyen d'un acide de formule générale:
R3-CO-OH (III) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, ou d'un dérivé activé de cet acide, pour obtenir un produit de formule générale :
dans laquelle Ar, R1, R3, R4, R5, G1 et G2 sont définis comme précédemment, dont le remplacement des groupements protecteurs R5, lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5, lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, G1 et éventuellement G2 par des atomes d'hydrogène conduit au produit de formule générale (I) en passant éventuellement, selon les significations de R1, R4 et R5, par un produit de formule générale:
dans laquelle R est défini comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale :
R2-O-CO-X (VI) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2.
2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'estérifi-cation du produit de formule générale (II) est effectuée en faisant réagir l'acide de formule générale (III) sur le produit de formule générale (II) préalablement métallé au moyen d'un alcoylure de métal alcalin en opérant dans un solvant organique inerte à une température inférieure à -50°C.
3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs de fonctions hydroxy par des atomes d'hydrogène est effectué

1) lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R5 est défini comme précédemment et G1 représente un radical silylé et G2 représente un radical acétyle, en traitant le produit de formule générale (IV) par un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique et fluorhydrique, ou organique choisi parmi les acides formique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique et p.toluènesulfonique utilisés seuls ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques et les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C,

2) lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 chaînons éventuellement substitué choisi parmi ceux de formule générale:

dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R6 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué
par un radical trihalométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, G1 représente un radical silylé et G2 représente un radical acétyle, est effectué, selon les significations de R1, R6 et R7, de la manière suivant:
a) lorsque R1 représente un radical t.butoxycarbonyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aracoyle ou aryle, ou bien R6 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, en traitant le produit de formule générale (IV) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique pour obtenir le produit de formule générale (V) qui est acylé au moyen du produit de formule générale (VI), b) lorsque R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué;
par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un atome d'hydrogène, en traitant le produit de formule générale (IV) en présence d'une quantité catalytique ou stoechiométrique d'un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique et sulfurique ou organique choisi parmi les acides acétique, méthanesulfonique, txifluorométhanesulfonique et p.toluènesulfonique utilisés seuls ou en mélange, dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C

3) lorsque G1 représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 1) ci-dessus, en remplaçant d'abord les groupements protecteurs G1 et R5 par des atomes d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1 ci-dessus, puis en remplaçant le groupement protecteur G2 par un atome d'hydrogène par traitement en milieu alcalin au moyen d'ammoniac dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule ou au moyen d'un halogénure de zinc dans le méthanol, 4) lorsque G1 représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, en remplaçant d'abord le groupement protecteur G1 par traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule puis en remplaçant éventuellement le groupement protecteur G2 par un atome d'hydrogène dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis en traitant le produit de formule générale (V) obtenu dans les conditions de déprotection et d'acylation décrites au point 2-a) ci-dessus 5) lorsque G1 représente un radical silylé, G2 représente un radical alcoxyacétyle et R4 et R5 sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, en remplaçant d'abord le groupement protecteur G1 par un traitement en milieu acide dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule, puis en remplaçant éventuellement le groupement protecteur G2 par un atome d'hydrogène dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus.

4- Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule générale (I), R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, les radicaux aryles représentés par Ar et R3 sont des radicaux phényles ou .alpha.- ou .beta.-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy hydroxyalcoyle, mercapto, frmyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoyl-amino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou .alpha.- ou .beta.-naphtyles, et que le radical R3 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué, et les radicaux hétérocycliques représentés par Ar et R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identique ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbones, cyano, nitro, trifluorométhyle, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.

5- Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule générale (I), R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 ou thiazolyle-2 ou -4 ou -5 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle et R3 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, nitro et trifluoro-méthyle ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 ou thiazolyle-2 ou -4 ou -5 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.

6- Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou méthoxyacétyle, Ar représente un radical phényle, R1 représente un radical benzoyle ou tert-butoxycarbonyle et R3 représente un radical fluoro-2 phényle, fluoro-3 phényle, fluoro-4 phényle, pentafluorophényle, éthyl-4 phényle, tert-buty1-4 phényle, nitro-3 phényle, nitro-4 phényle ou trifluorométhyl-4 phényle.

7- Le produit de formule générale:
dans laquelle Ar et R1 sont définis comme dans la revendication 1 et, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons qui est éventuellement substitué, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G2 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy.

8- Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que Ar et R1 sont définis comme dans la revendication 1 et, lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un radical méthoxy-méthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (.beta.
trimétylsilyléthoxy) méthyle ou tétrahydropyranyle et, lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2 et G1 représente un radical trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquels les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les parties aryles sont des radicaux phényles et G2 représente un radical alcoxyacétyle.

9- Procédé de préparation d'un produit tel que défini dans selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que l'on effectue une réduction électrolytique d'un produit de formule générale:~

dans laquelle Ar et R1 sont définis comme dans la revendication 1, R'5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, R4 représentant un atome d'hydrogène, G'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et G'2 représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, en opérant dans un électrolyte constitué d'un sel d'ammonium quaternaire soluble dans le solvant organique ou dans un mélange hydro-organique à un potentiel contrôlé.

- Procédé de préparation d'un produit tel que défini dans l'une des revendications 7 ou 8 caractérisé en ce que l'on estérifie un produit de formule générale:
dans laquelle G1 et G2 sont définis comme dans l'une des revendications 7 ou 8 au moyen d'un acide de formule générale:
dans laquelle Ar, R1, R4 et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 7 ou 8, ou d'un dérivé de cet acide en présence d'un agent d'activation et éventuellement d'un agent de condensation en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90°C.