JP2009533330A - ドセタキセルの多形体およびプロセス - Google Patents

Abstract

本発明は、ドセタキセルの結晶多形およびそれを調製するためのプロセス、アモルファス・ドセタキセルを調製するための方法、ならびにドセタキセルを調製するためのプロセスを提供する。本発明のある実施形態は、ドセタキセルの結晶多形相を調製するためのプロセスであって、ａ）ドセタキセルの有機溶媒溶液を提供する工程と；ｂ）結晶の形成のためにａ）の溶液から溶媒を除去する工程と；ｃ）ドセタキセルの固体結晶多形を回収する工程と、を包含する、プロセスを提供する。

Description

（発明への導入）
本発明は、ドセタキセルの多形体、それらを調製するためのプロセス、および他のドセタキセル多形を作成するためにそれらを用いる方法に関する。本発明はまた、ドセタキセルの調製のためのプロセスを提供する。

ドセタキセルは、化学名（２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを有する薬物化合物であって、１３−エステルが５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタックス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートを有し、かつ構造式Ｉを有する薬物化合物に採用された名称である。

ドセタキセルは、タキソイドファミリーに属する抗悪性腫瘍薬であり、かつ市場においてＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）の商品名として、無菌であって、２０ｍｇ（０．５ｍＬ）または８０ｍｇ（２ｍＬ）の薬物を含有する単一用量のバイアル中の発熱物質なしの注射剤の形態で入手可能である。

多数のタキソールアナログが、Ｆ．Ｇｕｅｒｉｔｔｅ−Ｖｏｅｇｅｌｅｉｎらの非特許文献１によって記載されている。

特許文献１は、ドセタキセル、その立体異性体型、ドセタキセルを含有する薬学的組成物、および急性白血病および固形腫瘍の処置におけるそれらの使用を開示する。

特許文献２は、ドセタキセル三水和物およびその調製のためのプロセスを開示する。

ドセタキセル三水和物の調製のためのプロセスは、特許文献３、および特許文献４に記載されている。

特許文献５は、ジメトキシドセタキセルのアセトン溶媒和化合物およびその調製のためのプロセスを開示する。

特許文献６は、ドセタキセルの無水物型、アモルファス（非結晶）型および三水和物型の調製のためのプロセスを開示する。

特許文献７は、アセトニトリル中におけるドセタキセルの溶解、その後の精製水での沈澱を含む、ドセタキセル三水和物の精製のためのプロセスを開示する。

特許文献８は、フェニルアルキル樹脂を含むカラムクロマトグラフィーを用いることによるタキサンの精製のためのプロセスを開示する。

特許文献９は、ドセタキセルおよびその誘導体の調製のためのプロセスを開示する。

特許文献１０は、タキソイドの調製のためのプロセスを開示する。

規制機関は、新規な薬物の全ての多形型、例えば、結晶型、非結晶型、溶媒和化合物型などを特定する労力を行うことが必要である。なぜなら、多形型は、その化学的特性および物理的特性が異なり得るからである。この変動によって、処方された薬学的産物の生成ロットの間の、バイオアベイラビリティ、安定性および他の相違が高頻度に生じる。

しかし、所定の化合物についての多形相の存在および潜在的な数は予測できない。さらに、ある物質の多形相を調製するために用いられ得る「標準的な（ｓｔａｎｄａｒｄ）」手順はない。

従って、薬物の新規な固体型を調製すること、およびその調製のためのプロセスが必要である。

本発明によれば、ドセタキセルの調製のための従来のプロセスが提供され、そしてその多形は、簡易で、環境にやさしく、費用効率が高く、強固でかつ、工業的規模での使用に十分に適切な、より良好な調製技術を用いることによって、所望の純度および収率を有する。
米国特許第４，８１４，４７０号明細書 米国特許第６，１９７，９８０号明細書 米国特許第６，０２２，９８５号明細書 米国特許出願公開第２００６／０２１７４３６号明細書 米国特許出願公開第２００５／００６５１３８号明細書 国際出願公開第ＷＯ２００５／０６１４７４号パンフレット 米国特許第６，８３８，５６９号明細書 米国特許第６，００２，０２５号明細書 米国特許第５，４７６，９５４号明細書 米国特許第５，５３２，３８８号明細書 「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｔａｘｏｌ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３４巻、９９２〜９９８頁、１９９１

（発明の要旨）
本発明は、ドセタキセルの多形およびそれを調製するためのプロセスに関する。本発明はまた、ドセタキセルの調製のためのプロセスを提供する。

１局面では、本発明は、ドセタキセル多形およびそのプロセスに関する。

ある実施形態では、本発明は、ドセタキセルの結晶多形およびそれを調製するためのプロセスを提供する。これらの多形は本明細書において以降では、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型、およびＩＸ型と呼ばれる。

本発明の別の実施形態は、ドセタキセルのアモルファス型を調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液から、炭化水素のような貧溶媒と合わせることによってアモルファス・ドセタキセルを沈殿させる工程、および沈殿したアモルファス固体を回収する工程を包含する、プロセスに関する。

別の局面では、本発明は、ドセタキセルを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ａ）構造式Ｖの化合物４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−タックス−１１−エン−１３−α−イル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−（ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレート（ＤＣＴ−ＩＩ）と、亜鉛および酢酸とを反応させて、構造式ＶＩの化合物４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タックス−１１−エン−１３−α−イル−（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−（ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレート（ＤＣＴ−ＩＩＩ）を形成する工程と；

ｂ）構造式ＶＩのＤＣＴ−ＩＩＩ化合物と、酸とを反応させて、構造式ＶＩＡの化合物４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タックス−１１−エン−１３−α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオネート（ＤＣＴ−ＩＶ）を形成する工程と；

ｃ）構造式ＶＩＡのＤＣＴ−ＩＶ化合物と、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートとを反応させて、構造式Ｉのドセタキセルを形成する工程と、を包含する。

さらに、本発明の局面は、ドセタキセルの１つ以上のＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型、およびＩＸ型結晶、ならびにアモルファス型を、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。

本発明のドセタキセル多形は、適切でありかつ、薬学的処方物に十分に適切であり、これは、限定はしないが新生物性腫瘍を含む疾患の処置において有用である。

ある実施形態では、本発明は、ドセタキセルを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、以下の式：

を有する化合物と、酸とを反応させて、
以下の式：

を有する化合物を形成する工程を包含する。

別の実施形態では、本発明は、ドセタキセルのＩ型結晶を調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのケトン溶液と貧溶媒とを合わせる工程を包含する、プロセスを提供する。

本発明のさらなる実施形態は、ドセタキセルのＩＩ型結晶を調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのアセトニトリル溶液と水とを合わせる工程を包含する、プロセスを提供する。

なおさらなる実施形態では、本発明は、ドセタキセルのＩＩＩ型結晶を調製するためのプロセスであって、イソプロピルアルコール中で固体ドセタキセルをスラリーにする工程を包含する、プロセスを提供する。

本発明のなおさらなる実施形態は、ドセタキセルのＩＶ型結晶を調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液と水とを合わせる工程を包含する、プロセスを提供する。

さらなる実施形態では、本発明は、ドセタキセルのＶ型結晶を調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのテトラヒドロフラン溶液とトルエンとを合わせる工程を包含する、プロセスを提供する。

本発明のある実施形態は、ドセタキセルの結晶多形相を調製するためのプロセスであって、
ａ）ドセタキセルの有機溶媒溶液を提供する工程と；
ｂ）結晶の形成のためにａ）の溶液から溶媒を除去する工程と；
ｃ）ドセタキセルの固体結晶多形を回収する工程と、
を包含する、プロセスを提供する。

本発明の他の実施形態は以下を提供する：ドセタキセルのＩ型結晶；ドセタキセルのＩＩ型結晶；ドセタキセルのＩＩＩ型結晶；ドセタキセルのＩＶ型結晶；ドセタキセルのＶ型結晶；ドセタキセルのＶＩ型結晶；ドセタキセルのＶＩＩ型結晶；ドセタキセルのＶＩＩＩ型結晶；およびドセタキセルのＩＸ型結晶。

なおさらなる実施形態では、本発明は、固体アモルファス・ドセタキセルを調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのテトラヒドロフラン溶液と貧溶媒とを合わせる工程を包含するプロセスを提供する。

なおさらなる実施形態では、本発明は、固体アモルファス・ドセタキセルを調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのアルコール溶液から溶媒を除去する工程を包含するプロセスを提供する。

（発明の詳細な説明）
本発明は、ドセタキセルの多形相およびそれを調製するプロセスに関する。本発明はまた、ドセタキセルの調製のためのプロセスを提供する。

１実施形態では、本発明は、ドセタキセルの結晶多形およびそれらを調製するためのプロセスを提供する。これらの多形は本明細書において以降では、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型およびＩＸ型と呼ばれる。

本発明のプロセスによって得られる結晶多形は、他に言及しない限り、粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターン、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）曲線、および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴づけられる。

本明細書に報告されるすべてのＸＲＰＤデータは、１．５４１Åの波長を有するＣｕ Ｋα放射線を用いて得られ、そしてＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅ（粉末Ｘ線回折計）を用いて得た。

示差走査熱量測定分析は、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＤＳＣ Ｑ１０００装置において、５℃／分の勾配で、６０秒の変調時間で、そして±１℃の変調温度で行った。その出発温度は０℃であって、終了温度は２００℃であった。

ＴＧＡ分析は、ＴＧＡＱ５００Ｖ６４ Ｂｕｉｌｄ １９３装置で、１分あたり１０℃の勾配で最大２５０℃までで行った。

本発明のドセタキセルＩ型結晶は、図２実質的に従う、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本発明のドセタキセルＩ型結晶は、約８．０、１１．３、１２．５、１３．８、１５．４、１６．９、２０．３、および２３．３、±０．２度の回折角度２θで特徴的なピークを有するそのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

本発明のドセタキセルＩ型結晶はさらに、約１６５．０５℃で吸熱ピークを有する、図３に実質的に従う、そのＤＳＣ曲線によって特徴づけられる。

本発明のドセタキセルＩ型結晶はさらに、約０．２（ｗ／ｗ）％の重量損失に相当する、図４に実質的に従うＴＧＡ曲線によって特徴づけられる。

本発明は、ドセタキセルのケトン溶液と貧溶媒とを合わせる工程を包含する、ドセタキセルＩ型結晶の調製のためのプロセスを提供する。

ドセタキセルの溶液は、適切なケトン、例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンなどにおけるドセタキセルの溶解によって得られる。

溶液中のドセタキセルの濃度は、十分な溶媒を使用して完全溶解を確実にする限り重要ではない。使用される溶媒の量は、通常、結晶化および単離の間の過剰な産物の損失を回避するためにできるだけ小さく維持する。

溶液を調製するために使用される溶媒の量は、その溶液を調製するために採用される溶媒の性質および温度に依存する。溶液中のドセタキセルの温度は一般に、その溶媒中で約０．０１〜約０．１５ｇ／ｍｌの範囲であり得る。

溶液の調製のために適切な温度は、約２０〜１２０℃、または約２５〜約３５℃の範囲であってもよく、これは用いられる溶媒に依存する。ドセタキセルの安定性が損なわれない限り、任意の他の温度も受容可能である。

ドセタキセルは、貧溶媒と組み合わせることによって溶液から結晶化される。適切な貧溶媒としては限定はしないが以下が挙げられる：エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、メチル三級ブチルエーテルなど；炭化水素、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど；低沸点炭化水素混合物、例えば、石油エーテルなど；およびそれらの混合物。

溶液の溶媒と貧溶媒との間の比は、容積で約１：１〜約１：１０または約１：３である。

得られた構造式Ｉを必要に応じて、適切な溶媒中でスラリーにして、有機揮発物の不純物含量を減らす。スラリーを形成するために用いられる適切な溶媒としては、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどが挙げられる。適切な温度は、２０〜約４０℃に及んでも、または約２５〜約３５℃におよんでもよい。スラリーは、約２０分〜約２４時間の期間、またはそれより長く維持されてもよい。

本発明のドセタキセルＩＩ型結晶は、図５に実質的に従う、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本発明のドセタキセルＩＩ型結晶は、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられ、これは約４．４、７．２、８．８、１０．４、１１．１、１４、１７．８、および１９．４±０．２度の回折角度２θで特徴的なピークを有する。

ドセタキセルＩＩ型結晶はさらに、図６に実質的に従う、そのＤＳＣ曲線によって特徴づけられ、これは約１１２および１６６℃で吸熱ピークを有する。

本発明のドセタキセルＩＩ型結晶は約６（ｗ／ｗ）％の重量損失に相当する、図７に実質的に従うＴＧＡ曲線を有する。これはＫＦ方法によれば約７％（ｗ／ｗ）の含水量を有する。

本発明は、ドセタキセルのアセトニトリル溶液と水とを適切な温度で合わせる工程を包含する、ドセタキセルＩＩ型結晶の調製のためのプロセスを提供する。

ドセタキセルの溶液は、アセトニトリルにドセタキセルを溶解することによって得られる。この溶液の調製のための温度は、約２０〜約１２０℃に及んでも、または約４０〜約４５℃におよんでもよい。溶液中のドセタキセルの濃度は一般に、約０．０５〜約０．５ｇ／ｍｌまたは０．１ｇ／ｍｌにおよんでもよい。

ドセタキセルは、水のような貧溶媒と合わせることによって溶液から結晶化される。溶液中のアセトニトリルと貧溶媒との間の比は、容積で約１：１〜約１：１０または約１：４〜約１：５である。

ドセタキセルＩＩ型の結晶化の適切な温度は、約２５〜約７０℃、または約４０〜約４５℃である。

本発明のドセタキセルＩＩＩ型結晶は、図８に実質的に従う、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本発明のドセタキセルＩＩＩ型結晶は、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられ、これは約４．３、７．０、８．７、１１、１２．３、１３．３、１４、１７．２、１７．３、１８．４および２０．４±０．２度の回折角度２θで特徴的なピークを有する。

ドセタキセルＩＩＩ型結晶はさらに、図９に実質的に従う、そのＤＳＣ曲線によって特徴づけられ、これは約１０４℃および１６２℃で吸熱ピークを有する。

本発明のドセタキセルＩＩＩ型結晶は約６（ｗ／ｗ）％の重量損失に相当する、図１０に実質的に従う特徴的なＴＧＡ曲線を有する。これはＫＦ方法によれば約６％（ｗ／ｗ）の含水量を有する。

本発明は、イソプロピルアルコール中でドセタキセルを、約３０分〜約５時間、または約１時間、またはそれ以上の期間、スラリーにする工程を包含する、ドセタキセルＩＩＩ型結晶の調製のためのプロセスを提供する。

イソプロピルアルコールの量は一般に、溶液中のドセタキセルの１キログラムあたり、約１Ｌ〜約５Ｌ、または約２Ｌにおよんでもよい。

スラリーにするための適切な温度は、約２０〜約６０℃、または約２５〜約３５℃におよぶ。

本発明のドセタキセルＩＶ型結晶は、図１１に実質的に従う、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本発明のドセタキセルＩＶ型結晶は、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられ、これは約４．３、７．０、８．７、１０．９、１２．２、１３．４、１４、１７．１、１７．２、１８．２および２０．４±０．２度の回折角度２θで特徴的なピークを有する。

ドセタキセルＩＶ型結晶はさらに、図１２に実質的に従う、そのＤＳＣ曲線によって特徴づけられ、これは約１１４℃および１９５℃で吸熱ピークを有する。

本発明のドセタキセルＩＶ型結晶は約６（ｗ／ｗ）％の重量損失に相当する、図１３に実質的に従う特徴的なＴＧＡ曲線を有する。これはＫＦ方法によれば約１％（ｗ／ｗ）の含水量を有する。

本発明は、ドセタキセルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）溶液と水とを合わせる工程を包含する、ドセタキセルＩＶ型結晶の調製のためのプロセスを提供する。

ドセタキセルの溶液は、ＤＭＦにドセタキセルを溶解することによって調製され得る。溶解されるドセタキセルの量は、溶媒の容積に、そして温度に依存する。溶液中のドセタキセルの濃度は、約０．１〜約１ｇ／ｍｌ、または約０．５ｇ／ｍｌにおよんでもよい。

ドセタキセルＩＶ型結晶は、水とドセタキセルのＤＭＦ溶液とを合わせることによって沈殿される。

ＤＭＦと水との間の比は、容積として、約１：１〜約１：１５または〜約１：１０におよんでもよい。

ドセタキセルＩＶ型の形成のために適切な温度は、約２０〜約６０℃、または約２５〜約３５℃である。

本発明のドセタキセル結晶Ｖ型は、図１４に実質的に従う、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本発明のドセタキセルＶ型結晶は、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられ、これは約４．４、５．１、８．８、１０．３、１１．１、１１．７、１２．４、１３．９、１４．４、１５．３、１７．０、１７．７、１８．５、１９．３、２０．８、２１．２および２２±０．２度の回折角度２θで特徴的なピークを有する。

ドセタキセルＶ型結晶はさらに、図１５に実質的に従う、そのＤＳＣ曲線によって特徴づけられ、これは約９６℃および１６７℃で吸熱ピークを有する。

本発明のドセタキセルＶ型結晶は約３（ｗ／ｗ）％の重量損失に相当する、図１６に実質的に従う特徴的なＴＧＡ曲線を有する。これはＫＦ方法によれば約４％（ｗ／ｗ）の含水量を有する。

本発明は、ドセタキセルのテトラヒドロフラン溶液とトルエンとを合わせる工程を包含する、ドセタキセルＶ型結晶の調製のためのプロセスを提供する。

ドセタキセルの溶液は、テトラヒドロフランにドセタキセルを溶解することによって調製され得る。溶解されるドセタキセルの量は、溶媒の溶液に、そして温度に依存する。溶液中のドセタキセルの濃度は、約０．１〜約０．５ｇ／ｍｌ、または約０．２５ｇ／ｍｌにおよんでもよい。

ドセタキセルＶ型結晶の沈殿は、ドセタキセル溶液とトルエンとを合わせることによって行われてもよい。

ＴＨＦとトルエンとの間の比は、容積として、約１：１〜約１：３５または〜約１：２０〜約１：３０におよんでもよい。

ドセタキセルＶ型の形成のために適切な温度は、約２０〜約６０℃、または約２５〜約３５℃である。

本発明のドセタキセル結晶ＶＩ型は、図１７に実質的に従う、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本発明のドセタキセルＶＩ型結晶は、約４．３、８．７、１０．８、１２．２、１４．１、１７．４、１７．６、２０．３、２１．３、および４３．７±０．２度の回折角度２θで特徴的なピークを有するそのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

ドセタキセルＶＩ型結晶はさらに、図１８に実質的に従う、そのＤＳＣ曲線によって特徴づけられ、これは約２００℃で吸熱ピークを有する。

本発明のドセタキセルＶＩ型結晶は約４（ｗ／ｗ）％の重量損失に相当する、図１９に実質的に従う特徴的なＴＧＡ曲線を有する。

本発明のドセタキセルＶＩＩ型結晶は、図２０に実質的に従う、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本発明のドセタキセルＶＩＩ型結晶は、約４．６、９．１、１０．３、１２．２、１４．１、１７．４、１７．８、１８．１、１８．７および２２．６±０．２度の回折角度２θで特徴的なピークを有するそのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

ドセタキセルＶＩＩ型結晶はさらに、図２１に実質的に従う、そのＤＳＣ曲線によって特徴づけられ、これは約１８３℃で吸熱ピークを有する。

本発明のドセタキセルＶＩＩ型結晶は、約４（ｗ／ｗ）％の重量損失に相当する、図２２に実質的に従う特徴的なＴＧＡ曲線を有する。

ドセタキセル結晶ＶＩＩＩ型は、図２３に実質的に従う、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。ドセタキセルＶＩＩＩ型結晶は、約４．４、７．０、８．７、１１．０、１４．０、１７．５および２２．３±０．２度の回折角度２θで特徴的なピークを有するそのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

ドセタキセルＶＩＩＩ型結晶はさらに、図２４に実質的に従う、そのＤＳＣ曲線によって特徴づけられ、これは約１９３℃で吸熱ピークを有する。

本発明のドセタキセルＶＩＩＩ型結晶は、約１（ｗ／ｗ）％の重量損失に相当する、図２５に実質的に従う特徴的なＴＧＡ曲線を有する。

ドセタキセルＶＩＩＩ型結晶はさらに、図２９に実質的に従う、その単結晶Ｘ線回折データ（「ＯＲＴＥＰ」）によって特徴付けられ、そして以下の特徴を有する。

ドセタキセル結晶ＩＸ型は、図２６に実質的に従う、そのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。ドセタキセルＩＸ型結晶は、約４．６、９．２、１１．３、１２．５、１４．２、１５．４、１７．１、１７．５、１８．４、１８．６、１８．８、２０．６、および２１．０、±０．２度の回折角度２θで特徴的なピークを有するそのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

ドセタキセルＩＸ型結晶はさらに、図２７に実質的に従う、そのＤＳＣ曲線によって特徴づけられ、これは約１７３℃で吸熱ピークを有する。

ドセタキセルＩＸ型結晶は、約４（ｗ／ｗ）％の重量損失を有する、図２８に実質的に従う特徴的なＴＧＡ曲線を有する。

本発明のドセタキセル結晶ＩＸ型はさらに、図３０に実質的に従う、その単結晶Ｘ線回折データ（ＯＲＴＥＰ）によって特徴付けられ、そして以下の特徴を有する。

本発明は、ドセタキセルＶＩ型、ＶＩＩ型、ＶＩＩＩ型、およびＩＸ型の結晶を作成するためのプロセスを提供し、このプロセスは以下の工程：
ａ）ドセタキセルの適切な有機溶媒溶液を提供する工程と；
ｂ）結晶の形成のために工程ａ）の溶液から溶媒を除去する工程と；
ｃ）ドセタキセルの所望の固体結晶多形を回収する工程と、
を包含する。

工程ａ）は、適切な条件下でドセタキセルの有機溶媒溶液を提供する工程を包含する；
ドセタキセルの溶液は、有機溶媒中に化合物を溶解することによって得ることができる。ドセタキセルの任意の結晶型またはアモルファス型のような溶液を形成するために、任意の形態のドセタキセルが受容可能である。

ドセタキセルの溶液を提供するのに用いられ得る有機溶媒としては、限定はしないが以下が挙げられる：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｎ−ブタノールなど。

ある実施形態では、ドセタキセルＶＩ型結晶（ＤＭＳＯ溶媒和化合物）は、ＤＭＳＯが溶媒として用いられる場合に得られる。

別の実施形態では、ドセタキセルＶＩＩ型結晶（アセトニトリル溶媒和化合物）は、アセトニトリルが溶媒として用いられる場合に得られる。

さらなる実施形態では、ドセタキセルＶＩＩＩ型結晶（ＤＭＳＯ溶媒和化合物）は、ＤＭＦが溶媒として用いられる場合に得られる。

さらなる別の実施形態では、ドセタキセルＩＸ型結晶（ｎ−ブタノール溶媒和化合物）は、ｎ−ブタノールが溶媒として用いられる場合に得られる。

溶液中のドセタキセルの濃度は、均一な溶液を得るために完全な溶解を確実にするために十分な溶媒が使用される限り、重要ではない。ドセタキセルの溶解のために用いられる溶媒の量は、得られるドセタキセルの重量の約１〜約２５倍の範囲におよんでもよい。

ドセタキセルの溶解のための温度は、約０℃〜約１００℃に、または用いられる溶媒の還流温度におよんでもよい。

得られる溶液は必要に応じて、例えば、濾紙、フィルタークロス、ガラスファイバーもしくは他のメンブレン物質、またはセライトのような清澄剤のベッドを通過させることによって濾過されて、所望の均一な溶液を得てもよい。

工程ｂ）は、結晶の形成のために適切な条件下で工程ａ）の溶液から溶媒を除去する工程を包含する。

溶媒の除去は、溶液の攪拌をしながら、または攪拌なしで、減圧下において、エバポレーション、常圧蒸留、または蒸留を用いて適切におこなわれ得る。

溶媒のエバポレーションは、約０℃〜約１５０℃の温度で行われてもよい。不純物のレベルの増大なしに濃縮が起こるのでさえあれば、任意の温度が用いられてもよい。

溶媒のエバポレーションの時間は、減圧の有無において、そして窒素、アルゴン、ヘリウムなどのような不活性雰囲気の有無において、約１時間〜約４８時間、またはそれ以上の範囲でおこなわれ得る。

工程ｃ）は、構造式Ｉのドセタキセルの所望の多形相である工程ｂ）から固体を回収する工程を包含する。

化合物の結晶状態は、いくつかの結晶学的パラメーターによって明確に記載され得る：単位格子の寸法、空間群、およびその単位格子の起点に対するその化合物中の全ての原子の原子位置。これらのパラメーターは、単結晶Ｘ線分析によって実験的に決定される。

単結晶Ｘ線分析の結果は、名前が示すとおり、ｘ線ビームに位置する１つの結晶に限定される。結晶の大きい群に対する結晶学的データによって、粉末Ｘ線回折情報が得られる。この粉末が純粋な結晶性化合物から構成される場合、単純な粉末図（ｐｏｗｄｅｒ ｄｉａｇｒａｍ）が得られる。単結晶分析および粉末Ｘ線分析の結果に比較して、単純な計算で、単結晶分析および粉末Ｘ線ダイアグラムを変換できる。単結晶実験が慣用的に単位格子の寸法、空間群および原子位置を決定するので、この変換は可能である。これらのパラメーターによって、完全な粉末パターンを計算するための基礎が得られる。この計算された粉末パターン、および結晶の大きいコレクションから実験的に得られた粉末パターンを比較することによって、２つの技術の結果が同じであるか否かを確認する。これは、ＶＩＩＩ型およびＩＸ型を有するドセタキセルの溶媒和単結晶について行われている。

単位格子（ｕｎｉｔ ｃｅｌｌ）寸法は、３つのパラメーターによって規定される：その格子（ｃｅｌｌ）の横の長さ、お互いに対する側面の相対的な角度、およびその格子の容積。単位格子の側面の長さは、ａ、ｂおよびｃによって規定される。その格子の側面の相対的な角度は、α、βおよびγによって規定される。その格子の容積はＶとして規定される。

ある実施形態では、本発明は、ドセタキセルのアモルファス型を調製するためのプロセスであって、炭化水素貧溶媒を用いて、ドセタキセルのＴＨＦ溶液からアモルファス・ドセタキセルを沈殿させる工程と、沈殿したアモルファス固体を回収する工程とを包含するプロセスを提供する。

ドセタキセル溶液は、ＴＨＦにドセタキセルを溶解することによって調製され得る。溶液中のドセタキセルの濃度は、完全な溶解を確実にするのに十分なＴＨＦが使用される限り、重要ではない。使用されるＴＨＦの量は通常は、結晶化および単離の間の過剰な生成物の損失を回避するために、少なく保たれる。

アモルファス・ドセタキセルの調製のために用いられるＴＨＦの量はしばしば、ドセタキセルの約１〜約１２倍の量である。

その溶液は、約０℃〜約１００℃におよぶ温度で調製され得る。とられる溶媒の量に依存して、ある量のドセタキセルが、外界温度で溶解されてもよいし、または溶液は、約２５℃〜１００℃のような上昇した温度まで加熱される必要があるかもしれない。

アモルファス・ドセタキセルは、ドセタキセル溶液と貧溶媒の組み合わせによって得てもよい。

アモルファス・ドセタキセルの調製に用いられ得る適切な貧溶媒としては限定はしないが以下が挙げられる：ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどのような４〜約１０個の炭素原子からなる直鎖または分枝したまたは環状のアルカン；芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど；ならびにそれらの混合物。

本発明から得られるドセタキセルのアモルファス型は、任意の方法、例えば、溶媒をデカントすること、または濾過によって、または溶媒のエバポレーションによって回収され得る。

本発明はまた、ドセタキセルのアルコール溶液から溶媒を除去する工程を包含する、アモルファス型のドセタキセルを調製するための別のプロセスを提供する。

ドセタキセル溶液は、アルコール、例えば、エタノール、メタノール、ｎ−ブタノールなど、またはその任意の組み合わせにドセタキセルを溶解することによって調製され得る。

溶媒は、任意の方法、例えば、蒸留、減圧下のエバポレーション、噴霧乾燥、ＡＴＦＤ、凍結乾燥、フラッシュエバポレーションなどによって除去され得る。

アモルファス・ドセタキセルの形成のための適切な温度は、約２５〜約７０℃、または約３５〜約５０℃である。

溶媒除去後に得られる湿性のケーキは必要に応じて、さらに乾燥され得る。乾燥は、箱型乾燥機（ｔｒａｙ ｄｒｙｅｒ）、真空オーブン、空気乾燥器（ａｉｒ ｏｖｅｎ）、流動層乾燥機（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄ ｄｒｉｅｒ）、スピン・フラッシュ・ドライヤー（ｓｐｉｎ ｆｌａｓｈ ｄｒｙｅｒ）、フラッシュ乾燥機（ｆｌａｓｈ ｄｒｙｅｒ）などで適切におこなわれ得る。乾燥は、約３５℃〜約７０℃の温度でおこなわれ得る。乾燥は、所望の純度を得るために必要な任意の時間、例えば、約１〜２５時間、またはそれ以上おこなわれ得る。

本発明の多形相の調製のために用いられ得る出発材料は、当該分野で公知の任意の方法によって得られる粗ドセテキセルであっても、または純粋なドセタキセルであってもよい。任意のプロセスのための出発材料は、任意の多形相のもの、例えば、ドセタキセルの結晶型、アモルファス・ドセタキセル、または任意の方法で得られるドセタキセルのアモルファスおよび結晶型の任意の割合での混合物であってもよい。

回収は、濾過、デカント、遠心分離などのような技術を用いて、または例えば、窒素などのようなガスを用いる不活性雰囲気下での濾過によっておこなわれ得る。

別の局面では、本発明はまた、ドセタキセルの調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは以下：
ａ）構造式Ｖの化合物４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−タックス−１１−エン−１３−α−イル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−（ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレート（ＤＣＴ−ＩＩ）と、亜鉛および酢酸とを反応させて、構造式ＶＩの化合物４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タックス−１１−エン−１３−α−イル−（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−（ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレート（ＤＣＴ−ＩＩＩ）を形成する工程と；

ｂ）構造式ＶＩのＤＣＴ−ＩＩＩ化合物と、酸とを反応させて、構造式ＶＩＡの化合物４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タックス−１１−エン−１３−α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオネート（ＤＣＴ−ＩＶ）を形成する工程と；

ｃ）構造式ＶＩＡのＤＣＴ−ＩＶ化合物と、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートとを反応させて、構造式Ｉのドセタキセルを形成する工程と、を包含する。

工程ａ）は、構造式ＶのＤＣＴ−ＩＩと、亜鉛および酢酸とを反応させて構造式ＶＩのＤＣＴ−ＩＩＩを形成させる工程を包含する。

工程ａ）で用いられる亜鉛の量は、構造式ＶのＤＣＴ−ＩＩのモル当量あたり、約１〜約１０モル当量、または約８モル当量におよんでもよい。この亜鉛は、任意の形態で、例えば、粉末、削り屑（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）、顆粒などで用いられてもよい。

工程ａ）に用いられる酢酸の濃度は、約９５〜約１００％である。酢酸の量は、構造式ＶのＤＣＴ−ＩＩの１ｋｇあたり約１〜約１５Ｌの範囲におよんでもよい。

反応の完了後、その反応混合物は、亜鉛を除去するために濾過されてもよく、次いでその固体は、この溶液と水のような貧溶媒とを合わせることによって単離される。

必要に応じて、得られた固体を適切な溶媒に溶解し、次いでその固体を貧溶媒で再沈澱させて所望の純度を得る。

溶解に用い得られ得る溶媒としては、それに限定はしないが、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルなどが挙げられる。沈澱に用いられ得る貧溶媒としては、限定はしないが、Ｃ_４〜約Ｃ_１０、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどと一致する、直鎖または分枝鎖のアルカンもしくはシクロアルカン、または芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。

本発明の上記のプロセスによって得られる構造式ＶＩのＤＣＴ−ＩＩＩは、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）によって、約８８％以上、または約９０％の純度を有する。

工程ｂ）は、構造式ＶＩのＤＣＴ−ＩＩＩと酸とを反応させて、構造式ＶＩＡのＤＣＴ−ＩＶを形成する工程を包含する。

工程ｂ）で用いられ得る適切な酸としては、限定はしないが、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。

工程ｂ）に用いる酸の量は、構造式ＶＩのＤＣＴ−ＩＩＩの１ｋｇあたり約１〜約２５Ｌにおよんでもよい。

反応を行うための適切な温度は、約１０〜約５０℃、または約２５〜３０℃におよぶ。

反応の完了後、その反応混合物を濃縮し、そしてその生成物を適切な溶媒中に抽出し、次いで、ｐＨを適切な溶媒に含まれる塩基を用いて調節する。

濃縮は、残基の形成のために、約３５〜約６５℃、または約４０〜約４５℃で行う。

水を残基に添加し、そして得られた溶液を、適切な有機溶媒、例えば、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルムなどで洗浄する。

水層のｐＨを適切な塩基で７．５〜約１０の間の値に調節する。ｐＨ調節に用いられる適切な塩基としては限定はしないが、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなど；有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどが挙げられる。

構造式ＶＩＡのＤＣＴ−ＩＶの化合物は必要に応じて、反応混合物から単離しない。これは、次の工程におけるドセタキセルへの変換に直接進行されてもよい。

工程ｃ）は、構造式ＶＩＡのＤＣＴ−ＩＶとジ−ｔ−ブチルジカルボネートとを反応させて、構造式Ｉのドセタキセルを形成する工程を包含する。

ドセタキセルの形成に用いられるジ−ｔ−ジカルボネートの量は、構造式ＶＩのＤＣＴ−ＩＩＩ（ＤＣＴ−ＩＶが単離されなかった場合）のモル当量あたり、または構造式ＶＩＡのＤＣＴ−ＩＶのモル当量あたり、約１〜約４モル当量、または約３モル当量である。

ドセタキセルの形成に用い得られ得る適切な溶媒としては、限定はしないが、水、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルムなど、およびそれらの混合物が挙げられる。

工程ｃ）は、約１０〜約６５℃、または約２５〜３５℃の温度で行われてもよい。

反応の完了後、その有機層を分離し、適切な容積に濃縮する。濃縮は、エバポレーション、大気中の蒸留、減圧下の蒸留、または攪拌薄膜乾燥（アジテーテッド・シン・フィルム・ドライイング）（ａｇｉｔａｔｅｄ ｔｈｉｎ ｆｉｌｍ ｄｒｙｉｎｇ）（「ＡＴＦＤ」）のような技術を用いて適切に行われ得る。濃縮は代表的には、ドセタキセル濃度が約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌ、または約０．３ｇ／ｍｌに達する場合、終了される。

固体は、貧溶媒と組み合わせることによって濃縮反応溶液から単離され得る。有用な貧溶媒としては、限定はしないが、Ｃ_４〜約Ｃ_１０の直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族アルカンもしくはシクロアルカン、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなど、または芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。

本発明のプロセスによって得られるドセタキセルは代表的には、ＨＰＬＣによれば約７５％以上、または約８０％の純度を有する。

本発明から得られるドセタキセルは、溶離剤を用いて溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製され得、次いで再度適切な溶媒からの再結晶化を用いて精製され得る。

精製のために用いられ得るシリカゲルは、例えば、２３０〜４００メッシュ、１００〜２００メッシュ、６０〜１００メッシュ、または５００〜７５０メッシュのような粒子サイズ範囲を有し得る。

適切な溶離剤としては、限定はしないが、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。

この固体は、エバポレーション、大気中の蒸留、減圧下の蒸留、または攪拌薄膜乾燥（ａｇｉｔａｔｅｄ ｔｈｉｎ ｆｉｌｍ ｄｒｙｉｎｇ）（「ＡＴＦＤ」）などのような技術によって純粋な溶離画分から回収され得る。

本発明の上記のカラムクロマトグラフィープロセスによって得られるドセタキセルは代表的には、ＨＰＬＣによれば約９０％以上、または約９４％の純度を有する。

カラムクロマトグラフィーから得られるドセタキセルは、ドセタキセルのケトン溶液と貧溶媒とを合わせることによってさらに精製され得る。

ドセタキセル溶液は、ケトン溶媒にドセタキセルを溶解することによって調製され得る。有用なケトン溶媒としては、限定はしないが、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。

溶液中のドセタキセルの濃度は、重要ではないが、使用される溶媒の量は通常、固体の結晶化の間の過剰な生成物の損失を回避するために最小限に維持される。溶液中のドセタキセルの濃度は一般に、溶媒中で約０．０１〜約０．２５ｇ／ｍｌにおよんでもよい。

その溶液は、約２５℃〜１００℃におよぶ温度で調製され得る。とられる溶媒の量に依存して、ドセタキセルは２５〜３５℃で溶解されてもよいし、またはその溶液は、約４０℃〜５５℃という上昇した温度まで加熱される必要があるかもしれない。

脱色炭素処理は必要に応じて、溶解温度で、または溶液を低温まで冷却した後に与えられ得る。

その固体は、貧溶媒と合わせることによって反応溶液から結晶化され得る。有用な貧溶媒としては、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、メチル三級−ブチルエーテルなどが挙げられる。

固体結晶化のための適切な温度は、約２０〜約８０℃、または約２５〜約３５℃におよんでもよい。

上記の再結晶化プロセスは、ＨＰＬＣを用いて決定される場合、代表的には約９９重量％または約９９．５重量％以上の純度を得るために１回以上反復されてもよい。

得られたドセタキセルを必要に応じて、適切な溶媒中でスラリーにして、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）によって決定される場合ｐｐｍでしばしば表わされる、所望のレベルの残留溶媒含量を得る。適切な溶媒としては、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどが挙げられる。

適切な温度は、２０〜約４０℃に、または約２５〜約３５℃におよぶ。

このスラリーは、約２０分〜約４時間、またはそれ以上の期間にわたって維持され得る。

この湿性の固体は必要に応じてさらに乾燥され得る。乾燥は、所望の純度を得るために必要な任意の期間、例えば、約１〜２５時間またはそれ以上にわたって、約３５℃〜約７０℃の温度で行われてもよい。

本発明のドセタキセル多形は、安定であって、かつ薬学的処方物を調製するのにおける使用のために十分に適切である。本発明に従う薬学的処方物としては限定はしないが、固体の経口剤形、例えば、錠剤、カプセル、粉末など；液体の経口剤形、例えば、溶液、分散剤、懸濁剤、エマルジョンなど；注射剤形（筋肉内、皮下、静脈内を含む）、例えば、再構成のための溶液または懸濁液または分散剤または滅菌粉末による注射可能な調剤；経皮送達系；標的化送達系などが挙げられる。

固体の経口剤形については、組成物は、賦形剤を含み、これには、限定はしないが、希釈剤、崩壊剤（錠剤分解物質）、結合剤、潤滑剤、香味料、着色料などが挙げられる。液体経口剤形については、この組成物としては限定はしないが、薬学的に受容可能な水性または非水性のビヒクルなど、香味料、防腐剤、可溶化剤、乳化剤などが挙げられる。

経口投与に適合された薬学的処方物としては、水性および非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、この注射溶液は、抗酸化物質、緩衝液、静菌薬およびその処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にさせる溶質；ならびに、懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含んでもよい。この処方物は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルで与えられてもよく、そして使用直前の滅菌液体キャリア、例えば、注射用水の添加しか要さない凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保管されてもよい。即時調製の注射液および懸濁液は、滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。

薬学的処方物は、限定はしないが、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル（ジェル）、スプレー、エアロゾルまたはオイルを含む局所投与に適合され得る。

薬学的処方物はさらに、ガラスから作成されるバイアルまたはアンプル、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）および／またはポリプロピレンおよび／またはガラスの容器およびフタ、ならびにアルミニウムまたは高密度ポリエチレンからなるブリスターまたはストリップにパッケージングされてもよい。これらのリストは、網羅するものではない。なぜなら他の材料およびパッケージングタイプも有用であるからである。

ドセタキセルの調製のためのプロセス、および本発明のドセタキセルの多形の調製のためのプロセスは、単純であり、高融点およびより安定性を有する生成物をもたらし、そして費用効果的、再現性であり、堅調であり、かつ工業的な規模が可能である。

本発明の特定の特異的な局面および実施形態は、以下の実施例を参照してさらに詳細に説明され、これは、例示のみによって提供され、そしていかなる方法でも本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきではない。

（実施例１：ドセタキセルのＩ型結晶の調製）
１２６ｇのドセタキセルを、１．３５Ｌのアセトンに溶解して、８．１Ｌの石油エーテルを添加することによって沈殿させた。その混合物を２７℃で９０分間攪拌し、そして固体懸濁物を濾過した。その固体を６００ｍｍＨｇの減圧下において３０℃で３時間乾燥させて、１２１ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９９．６％。
含水量：ＫＦ方法によれば１．９８（ｗ／ｗ）％。

（実施例２：ドセタキセルのＩＩ型結晶の調製）
３００ｇのドセタキセルを、３Ｌのエタノールに２７℃で溶解して、濾過した。その濾液を６８０ｍｍＨｇの減圧下で１時間、５０℃で乾燥するまで濃縮した。得られた固体を６５０ｍｍＨｇの減圧下で４時間、３５℃で乾燥させた。その固体を３Ｌのアセトニトリルに懸濁して、４０℃まで加熱した。得られた溶液をただちに、１４．５Ｌの４０℃で事前加熱した水に入れた。その混合物を４５℃で４時間攪拌し、次いでその固体懸濁液を濾過した。得られた固体を２Ｌの水で洗浄した。その湿性の固体を８．７Ｌの水に入れて、２５℃で１時間攪拌させた。その懸濁液を濾過して、２Ｌの水で洗浄した。上記の水スラリー化手順を３回繰り返して、その得られた固体を６８０ｍｍＨｇの減圧下で３５℃で２時間乾燥させた。その得られた固体を８０±２℃、相対湿度（ＲＨ）、および２５±２℃の温度に３６時間曝して、２７３ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９９．６７％。
含水量：ＫＦ方法によれば６．７（ｗ／ｗ）％。

（実施例３：ドセタキセルのＩＩＩ型結晶の調製）
１ｇのドセタキセル（ＩＩ型）および５ｍｌのイソプロピルアルコールを、清浄かつ乾燥した丸底フラスコに入れて、１時間攪拌した。その得られた固体懸濁液を濾過して、６８０ｍｍＨｇの減圧下で５０℃で２４時間、乾燥させて、０．６５ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９９．６９％。
含水量：ＫＦ方法によれば６．３（ｗ／ｗ）％。

（実施例４：ドセタキセルのＩＶ型結晶の調製）
１ｇのドセタキセル（ＩＩ型）を、清浄かつ乾燥した丸底フラスコに入れた。２ｍｌのＤＭＦをそのフラスコに充填して、その混合物を１時間攪拌した。その得られた透明な溶液を、２０ｍｌの水を添加することによって沈殿させた。その得られた反応懸濁液を濾過して、６８０ｍｍＨｇの減圧下で５０℃で２４時間、乾燥させて、０．８５ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９８．４７％。
含水量：ＫＦ方法によれば１．０（ｗ／ｗ）％。

（実施例５：ドセタキセルのＶ型結晶の調製）
７０ｍｌのトルエンを、清浄かつ乾燥した丸底フラスコに２７℃で入れた。ドセタキセルの溶液（２．５ｍｌのＴＨＦに溶解された０．６ｇのＩＩ型）を、このトルエンに１０分間にわたって添加して、２７℃で１時間攪拌した。その得られた沈殿物を濾過して、６８０ｍｍＨｇの減圧下で５０℃で３０時間、乾燥させて、０．５１４ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９９．６％。
含水量：ＫＦ方法によれば４．２８（ｗ／ｗ）％。

（実施例６：沈殿によるアモルファス・ドセタキセルの調製）
７０ｍｌのｎ−ヘキサンを、清浄かつ乾燥した丸底フラスコに２７℃で充填した。ドセタキセルの溶液は、２．５ｍｌのＴＨＦに０．６ｇのドセタキセルを溶解することによって調製し、これをｎ−ヘキサンに１０分間にわたって添加し、そして沈殿のために１時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過して、６８０ｍｍＨｇの減圧下で５０℃で３０時間、乾燥させて、０．５３２ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９９．６３％。

（実施例７：蒸留を用いるアモルファス・ドセタキセルの調製）
１ｇのドセタキセルおよび１０ｍｌのエタノールを、清浄かつ乾燥した丸底フラスコに２７℃で充填した。その得られた溶液を５０℃に加熱して、その透明な溶液を６５０ｍｍＨｇの減圧下で乾燥するまで濃縮した。上記の手順を３回繰り返し、次いで６００ｍｍＨｇの減圧を３０分間与えて、乾燥固体を得た。その得られた固体を６００ｍｍＨｇの減圧下で５０℃で２４時間、乾燥させて、０．８２ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９９．４５％。

（実施例８：ドセタキセルのＶＩ型結晶の調製）
５ｍｌのＤＭＳＯおよび１ｇのドセタキセルを、２７℃で同時に攪拌しながら丸底フラスコに充填して、１０分間攪拌した。その得られた溶液をかき乱すことなく２７℃で７日間静置させて、その溶液からＤＭＳＯをエバポレートさせた。その得られた結晶をろ過して、６５０ｍｍＨｇの減圧下で２日間、３０℃で吸引（真空）乾燥（ｓｕｃｔｉｏｎ ｄｒｉｅｄ）させて、表題の化合物を得た。

（実施例９：ドセタキセルのＶＩＩ型結晶の調製）
５ｍｌのアセトニトリルおよび１ｇのドセタキセルを、２７℃で攪拌しながら丸底フラスコに充填した。その溶液を１０分間攪拌した。その得られた溶液を、２７℃で６日間、かき乱すことなく静置させて、その溶液からアセトニトリルをエバポレートさせた。その得られた結晶を、６８０ｍｍＨｇの減圧下で濾過して、６００〜６８０ｍｍＨｇの減圧下で２５〜３０℃で３日間、吸引乾燥（ｓｕｃｔｉｏｎ ｄｒｉｅｄ）して、ＶＩＩ型結晶を得た。

（実施例１０：ドセタキセルのＶＩＩＩ型結晶の調製）
５ｍｌのＤＭＦおよび１ｇのドセタキセルを、２７℃で攪拌しながら丸底フラスコに充填した。その溶液を１０分間攪拌した。その溶液を、２７℃で６日間、かき乱すことなく静置させて、その溶液からＤＭＦをエバポレートさせ、次いでその結晶をろ過して、６５０ｍｍＨｇの減圧下で、２７℃で５０時間、吸引乾燥（ｓｕｃｔｉｏｎ ｄｒｉｅｄ）して、表題の化合物を得た。

図２９は、非水素原子について５０％確率レベルで描かれた生成物ドセタキセルおよびＤＭＦ溶媒和化合物（１：１）のＯＲＴＥＰの描写である。水素原子は明瞭にするため省略する。

（実施例１１：ドセタキセルのＩＸ型結晶の調製）
５ｍｌのｎ−ブタノールおよび１ｇのドセタキセルを、２７℃で攪拌しながら丸底フラスコに充填して、１０分間攪拌した。その得られた溶液を、２７℃で６日間、かき乱すことなく静置させて、その溶液からｎ−ブタノールをエバポレートさせ、次いでその結晶をろ過して、６５０ｍｍＨｇの減圧下で、２７℃で５０時間、吸引乾燥（ｓｕｃｔｉｏｎ ｄｒｉｅｄ）して、表題の化合物を得た。

図３０は、非水素原子について５０％確率レベルで描かれた生成物ドセタキセルおよびｎ−ブタノール溶媒和化合物（１：１）のＯＲＴＥＰの描写である。

（実施例１２：構造式ＩＩＩの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−タキセンの調製）
１２５ｍｌのピリジンおよび２５ｇの１０−ＤＡＢ ＩＩＩ（１０−デアセチルバッカチン（ｄｅａｃｅｔｙｌ ｂａｃｃａｔｉｎｅ）ＩＩＩ）を、清浄かつ乾燥した丸底フラスコに充填した。その溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌し、そして２５０ｍｌのジクロロメタンを用いる２２．６ｍｌのＴｒｏｃ−Ｃｌの希釈によって調製した、Ｔｒｏｃ−Ｃｌ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルクロライド）の溶液を、窒素雰囲気下で１時間にわたってゆっくり添加した。その混合物を５分間攪拌し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて反応の終了をチエックし、出発材料の消費を確認した。５００ｍｌの脱塩水を反応混合物に加えて、５分間攪拌した。その混合物から有機層を分離し、次いで１７５０ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液を３回用いてその有機層を洗浄した。有機層を５００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用い、続いて５００ｍｌの脱塩水を用いて洗浄し、次いでその得られた有機層を、６５０ｍｍＨｇの減圧下で、４５℃で９７．５ｍｌの容積まで濃縮した。２５０ｍｌのトルエンを、その濃縮物に与えて、それを８７．５ｍｌの容積まで再度濃縮した。その濃縮物を０℃で２時間攪拌し、次いでその固体を濾過によって分離して、３６ｇ（収率：８７．８％）の表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９６．７６％。

（実施例１３：構造式ＶのＤＣＴ−ＩＩの調製）
１５００ｍｌのジクロロメタンおよび８０．９６ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−３−三級−（ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシレートを、丸底フラスコに入れた。１５０ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−１１−タキセン（実施例１２より）を、その溶液に窒素雰囲気下で加えた。２０．５ｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および１０３．９ｇのジシクロヘキシルジカルバミド（ＤＣＣ）をこの溶液に加え、そして１時間攪拌した。その反応混合物をろ過して、３００ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。その得られた濾液を７５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、再度、１５００ｍｌの脱塩水で洗浄した。その得られた有機層を、５８０ｍｍＨｇの減圧下で４５℃で４５０ｍｌの容積まで濃縮した。有機層をろ過して副産物ジクロロヘキシルウレアを除去し、そしてその固体を３００ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。３０００ｍｌのｎ−ヘプテンを、別の丸底フラスコに２５℃で加えた。その得られた濾液を４０分間にわたってｎ−ヘプテンにゆっくり加え、次いで１時間攪拌した。その懸濁液をろ過し、その固体を３００ｍｌのｎ−ヘプテンで洗浄した。その固体を６８０ｍｍＨｇの減圧下で、５０℃で４時間乾燥させて、１８２．５ｇ（収率：９３．７％）の表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９８．８４％。

（実施例１４：構造式ＶＩのＤＣＴ−ＩＩＩの調製）
１２５０ｍｌの酢酸および１２５ｇのＤＣＴ−ＩＩを、清浄かつ乾燥した丸底フラスコに攪拌しながら入れた。その溶液を２６℃で１０分間攪拌し、次いで１２５０ｍｌのメタノールをその溶液に充填した。５４．３ｇの亜鉛粉末をその溶液に入れ、次いで５５℃に加熱した。その混合物を５８℃で２０分間攪拌した。２５０ｍｌのメタノール中の６５ｇのセライトを用いてセライトのベッドを調製した。その反応混合物をセライトのベッドを通してろ過し、そしてそのベッドを２５０ｍｌのメタノールで洗浄した。その濾液を、５分間にわたって８．７５Ｌの水にゆっくり加え、次いで懸濁液を２７度で１時間攪拌した。その懸濁液をろ過し、その固体を２５０ｍｌの水で洗浄した。その固体を１２５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、次いでその酢酸エチルの層を１２５ｍｌの水で洗浄した。有機層をろ過し、次いでその濾液を５００ｍｌの容積まで５０℃で濃縮した。２．５Ｌのｎ−ヘプテンを２７℃で１５分間にわたってゆっくり添加し、次いでその懸濁液を１時間攪拌した。その懸濁液をろ過して、その固体を２５０ｍｌのｎ−ヘプタンで洗浄し、５０℃で４時間乾燥させて、７６．６ｇ（収率：８６．７％）の表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９０．５４％。

（実施例１５：構造式Ｉのドセタキセルの調製）
５００ｍｌのギ酸を丸底フラスコにとり、２２℃に冷却した。５０ｇのＤＣＴ−ＩＩＩを添加して、１．５時間攪拌した。その溶液を、５８０ｍｍＨｇの減圧下で４２℃で濃縮して、残滓を得た。５００ｍｌのＭＩＢＫおよび５００ｍｌの水をその残滓に加え、次いで１０分間攪拌した。その水層を分離して、５００ｍｌのＭＩＢＫで洗浄した。再度、その水層を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で洗浄し、次いで５４ｇのＮａＨＣＯ_３を添加することによってｐＨを８．４に調節した。２０ｍｌのジ−ｔ−ブチルジカルボネートをその水層に添加し、そして３０分間攪拌した。５００ｍｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌのジ−ｔ−ブチルジカルボネートをその混合物に加えて、その混合物を３０分間攪拌した。その有機層を分離し、１００ｍｌの容積まで濃縮した。５００ｍｌのｎ−ヘプタンを添加すること、および１時間攪拌することによって、固体を沈澱させた。その懸濁液をろ過して、その固体を２７℃で３０分間乾燥し、３４ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば８０．４３％。

（実施例１６：カラムクロマトグラフィーを用いるドセタキセルの精製）
カラムは、ｎ−ヘプタン中の２０％の酢酸エチルの２Ｌ中で６２５ｇのシリカゲルを用いてパックした。実施例１５に従って調製した２５ｇのドセタキセルを、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解して、カラムに充填した。そのカラムを酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物を用いて溶出した：２Ｌの２０％酢酸エチルおよび２０Ｌの５０％酢酸エチル。１１Ｌの溶出後、８．５Ｌの精製画分を収集した。その精製画分を、６８０ｍｍＨｇの減圧下で４７℃で完全に濃縮して、１６．２ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９４．４７％。

（実施例１７：ドセタキセルの精製）
１３７０ｍｌのアセトンおよび１３７ｇのドセタキセルを、清浄かつ乾燥した丸底フラスコに入れた。その混合物を４５℃に加熱し、次いで３０分間攪拌した。その溶液をろ過し、その濾液を２７℃まで冷却した。４１１０ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび１００ｍｇの純粋なドセタキセルをその溶液に加えた。その懸濁液を１．５時間攪拌し、次いで濾過した。その固体を２７５ｍｌのジイソプロピルエーテルで洗浄して、６０℃で４日間、６８０ｍｍＨｇという減圧下で乾燥させて、９２ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９９．３８％。

（実施例１８：ドセタキセルＩ型結晶の調製）
１４０ｍｌのアセトンおよび７ｇのドセタキセルを丸底フラスコに入れた。その溶液を１０分間攪拌して濾過した。その濾液および４２０ｍｌのジイソプロピルエーテルを、丸底フラスコに入れた。実施例１に従って得た５０ｍｇのドセタキセルを、上記のフラスコに充填し、次いで９０分間攪拌した。その懸濁液をろ過して、その固体を３５ｍｌのジイソプロピルエーテルで洗浄した。その固体を２７℃で４日間、６８０ｍｍＨｇという減圧下で乾燥させて、５．４ｇの表題の化合物を得た。

上記で得た、４５ｍｌのｎ−ヘプタンおよび４．５ｇのドセタキセルを、丸底フラスコに入れた。その懸濁液を１５分間攪拌し、次いで濾過した。その固体を４．５ｍｌのｎ−ヘプタンで洗浄した。上記のプロセスを２回以上繰り返し、次いでその固体を５０℃で４８時間、６８０ｍｍＨｇという減圧下で乾燥させて、４．２４ｇの表題の化合物を得た。
純度：ＨＰＬＣによれば９９．８２％。
ジイソプロピルエーテル含量：９６ｐｐｍ。

図１は、ドセタキセルを調製するためのプロセスの略図である。 図２は、実施例１８に従って調製されたドセタキセルＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 図３は、実施例１８に従って調製されたドセタキセルＩ型の示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）曲線である。 図４は、実施例１８に従って調製されたドセタキセルＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。 図５は、実施例２に従って調製されたドセタキセルＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。 図６は、実施例２に従って調製されたドセタキセルＩＩ型のＤＳＣ曲線である。 図７は、実施例２に従って調製されたドセタキセルＩＩ型のＴＧＡ曲線である。 図８は、実施例３に従って調製されたドセタキセルＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。 図９は、実施例３に従って調製されたドセタキセルＩＩＩ型のＤＳＣ曲線である。 図１０は、実施例３に従って調製されたドセタキセルＩＩＩ型のＴＧＡ曲線である。 図１１は、実施例４に従って調製されたドセタキセルＩＶ型のＸＲＰＤパターンである。 図１２は、実施例４に従って調製されたドセタキセルＩＶ型のＤＳＣ曲線である。 図１３は、実施例４に従って調製されたドセタキセルＩＶ型のＴＧＡ曲線である。 図１４は、実施例５に従って調製されたドセタキセルＶ型のＸＲＰＤパターンである。 図１５は、実施例５に従って調製されたドセタキセルＶ型のＤＳＣ曲線である。 図１６は、実施例５に従って調製されたドセタキセルＶ型のＴＧＡ曲線である。 図１７は、実施例８に従って調製されたドセタキセルＶＩ型のＸＲＰＤパターンである。 図１８は、実施例８に従って調製されたドセタキセルＶＩ型のＤＳＣ曲線である。 図１９は、実施例８に従って調製されたドセタキセルＶＩ型のＴＧＡ曲線である。 図２０は、実施例９に従って調製されたドセタキセルＶＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。 図２１は、実施例９に従って調製されたドセタキセルＶＩＩ型のＤＳＣ曲線である。 図２２は、実施例９に従って調製されたドセタキセルＶＩＩ型のＴＧＡ曲線である。 図２３は、実施例１０に従って調製されたドセタキセルＶＩＩＩ型のＸＲＰＤパターンである。 図２４は、実施例１０に従って調製されたドセタキセルＶＩＩＩ型のＤＳＣ曲線である。 図２５は、実施例１０に従って調製されたドセタキセルＶＩＩＩ型のＴＧＡ曲線である。 図２６は、実施例１１に従って調製されたドセタキセルＩＸ型のＸＲＰＤパターンである。 図２７は、実施例１１に従って調製されたドセタキセルＩＸ型のＤＳＣ曲線である。 図２８は、実施例１１に従って調製されたドセタキセルＩＸ型のＴＧＡ曲線である。 図２９は、実施例１０に従って調製されたドセタキセルＶＩＩＩ型のＯＲＴＥＰパターンである。 図３０は、実施例１１に従って調製されたドセタキセルＩＸ型のＯＲＴＥＰパターンである。 図３１は、実施例６に従って調製されたアモルファス・ドセタキセルのＸＲＰＤパターンである。

Claims (27)

1. ドセタキセルを調製するためのプロセスであって、
   構造式：
   

   

   を有する化合物と、
   酸とを反応させて、構造式：
   

   

   を有する化合物を形成する工程を包含する、プロセス。
2. 請求項１に記載のプロセスであって、構造式：
   

   

   を有する化合物と、
   ジ−ｔ−ブチルジカーボネートとを反応させてドセタキセルを形成する工程をさらに包含する、プロセス。
3. 請求項１または２のいずれかのプロセスであって、構造式：
   

   

   を有する化合物が、構造式
   

   

   を有する化合物と、
   亜鉛および酢酸との反応によって調製される、プロセス。
4. 請求項２に記載のプロセスであって、構造式：
   

   

   を有する化合物が、さらなる反応の前に単離されない、プロセス。
5. ドセタキセルのＩ型結晶を調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのケトン溶液と貧溶媒とを合わせる工程を包含する、プロセス。
6. 貧溶媒が、エーテルまたは炭化水素を含む、請求項５に記載のプロセス。
7. ドセタキセルのＩＩ型結晶を調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのアセトニトリル溶液と水とを合わせる工程を包含する、プロセス。
8. ドセタキセルのＩＩＩ型結晶を調製するためのプロセスであって、イソプロピルアルコール中で固体ドセタキセルをスラリーにする工程を包含する、プロセス。
9. ドセタキセルのＩＶ型結晶を調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液と水とを合わせる工程を包含する、プロセス。
10. ドセタキセルのＶ型結晶を調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのテトラヒドロフラン溶液とトルエンとを合わせる工程を包含する、プロセス。
11. ドセタキセルの結晶多形相を調製するためのプロセスであって、
    ａ）ドセタキセルの有機溶媒溶液を提供する工程と；
    ｂ）結晶の形成のためにａ）の溶液から溶媒を除去する工程と；
    ｃ）ドセタキセルの固体結晶多形を回収する工程と、
    を包含する、プロセス。
12. 請求項１１に記載のプロセスであって、溶媒がジメチルスルホキシドを含み、かつドセタキセルのＶＩ型結晶が得られる、プロセス。
13. 請求項１１に記載のプロセスであって、溶媒がアセトニトリルを含み、かつドセタキセルのＶＩＩ型結晶が得られる、プロセス。
14. 請求項１１に記載のプロセスであって、溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含み、かつドセタキセルのＶＩＩＩ型結晶が得られる、プロセス。
15. 請求項１１に記載のプロセスであって、溶媒がｎ−ブタノールを含み、かつドセタキセルのＩＸ型結晶が得られる、プロセス。
16. ドセタキセルのＩ型結晶。
17. ドセタキセルのＩＩ型結晶。
18. ドセタキセルのＩＩＩ型結晶。
19. ドセタキセルのＩＶ型結晶。
20. ドセタキセルのＶ型結晶。
21. ドセタキセルのＶＩ型結晶。
22. ドセタキセルのＶＩＩ型結晶。
23. ドセタキセルのＶＩＩＩ型結晶。
24. ドセタキセルのＩＸ型結晶。
25. 固体アモルファス・ドセタキセルを調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのテトラヒドロフラン溶液と貧溶媒とを合わせる工程を包含する、プロセス。
26. 貧溶媒が炭化水素を含む、請求項２５に記載のプロセス。
27. 固体アモルファス・ドセタキセルを調製するためのプロセスであって、ドセタキセルのアルコール溶液から溶媒を除去する工程を包含する、プロセス。

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