CN108929202B - 2-叔丁基-4-甲氧基苯酚制备新方法及其新晶型 - Google Patents

2-叔丁基-4-甲氧基苯酚制备新方法及其新晶型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2‑叔丁基‑4‑甲氧基苯酚稳定晶型A晶型、2‑叔丁基‑4‑甲氧基苯酚制备新方法；以及2‑叔丁基‑4‑甲氧基苯酚及其稳定晶型A晶型在制备抗肿瘤药物或者免疫调节剂药物中的用途。所述稳定晶型A晶型，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X—射线衍射图谱，具有至少3个选自以下位置的吸收峰：6.27±0.10，6.94±0.10，12.27±0.10，13.36±0.10，14.01±0.10，14.79±0.10，15.31±0.10，17.05±0.10，18.30±0.10，19.00±0.10，20.47±0.10，20.98±0.10，22.37±0.10，23.68±0.10，24.55±0.10，25.37±0.10，30.83±0.10，33.12±0.10，40.50±0.10，42.81±0.10。

Description

2-叔丁基-4-甲氧基苯酚制备新方法及其新晶型
技术领域
本发明涉及2-叔丁基-4-甲氧基苯酚稳定晶型A晶型、2-叔丁基-4-甲氧基苯酚制备新方法；以及2-叔丁基-4-甲氧基苯酚及其稳定晶型A晶型在制备抗肿瘤药物或者免疫调节剂药物中的用途。
背景技术
最近研究表明2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)，Apocynin,TEMPO和NAC等抗氧剂可以通过抑制活性氧自由基ROS的产生，从而抑制单核细胞向M2巨噬细胞的分化，进而抑制K-rasLA2模型小鼠肺癌的发生(Cell Research 2013,23:898-914.)但是，也有不少研究表明抗氧剂会加速肿瘤的生长，这与2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的体内抗肿瘤活性不相符，因此，抑制ROS的产生是2-叔丁基-4-甲氧基苯酚抑制TAMs的M2极化一个因素，而不是全部，BHA抑制TAMs的M2极化，进而抑制肿瘤发生、发展还存在其他机制(Cancer Res.1986,46,165-168；Cancer Res.,1985，45:1-8.)。然而，与此相矛盾的是，在早期的研究中，有证据表明2-叔丁基-4-甲氧基苯酚具有致癌作用(Archives of Biochemistry and Biophysics 449(2006)171–177；Regulatory Toxicology and Pharmacology 47(2007)68–77；Food andChemical Toxicology 38(2000)1075±1084)。因此，需要进一步研究评估2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的肿瘤治疗作用。
发明人首先验证了2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)抑制巨噬细胞M2极化的作用，并在肺癌、乳腺癌小鼠模型上证实了2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的抗肿瘤增殖与转移作用(CN201610037849.5)；同时，通过药物代谢试验发现BHA在体内的半衰期很短只有30-60分钟，此外，我们进行毒理学实验，发现小鼠600mg/kg给药，仅见部分“宿醉”状的中枢作用，半小时后可以恢复，1100mg/kg半数小鼠致死，存活的小鼠在30-60分钟后，毒性反应症状消失；低剂量小鼠长期给药2年未见毒性作用；因此，结合文献2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的代谢产物(具有DNA损伤作用，Food and Chemical Toxicology 1999，37:1027-1038)研究结果，可以推断2-叔丁基-4-甲氧基苯酚本身具有抗肿瘤作用，其代谢产物tert-butylhydroquinone(TBHQ)与DNA的作用可能是其副作用产生的原因。BHA具有开发成为药物的潜力。
然而，现有商业化的BHA产品均为2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚(3-BHA)的混合物，二者含量的比值约为9:1-50:1。发明人分别对比研究2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的抗氧化活性和巨噬细胞极化调节活性，结果显示，2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的抗氧化能力是3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的2-3倍，巨噬细胞极化调节能力是3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的5-100倍，因此，2-叔丁基-4-甲氧基苯酚作为药品开发还需要提高纯度。
2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的合成方法主要是以对甲氧基苯酚为原料，与叔丁醇，叔丁醇甲醚或者异丁烯在质子酸，离子交换树脂，烷氧基铝，或三氧化二铝等的催化下合成制备BHA，该方法制备的产品为2-BHA和3-BHA的混合物，也是目前商品化的BHA的主要制备方法(四川化工，1989，2，55)。最近韩国专利发明的一种BHA合成新方法是2-叔丁基对苯二酚为原料，在水/正己烷两相反应体系中，碱催化下与硫酸二甲酯反应，合成BHA，粗品收率96％，纯度89％，重结晶后收率84％，纯度99％，未有异构体含量的报道(KR 2013051653)。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种高纯度的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)的制备方法。
本发明所提供的高纯度2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)其纯度在99％以上，异构体3-叔丁基-4-甲氧基苯酚(3-BHA)含量小于1％。
本发明所提供的高纯度2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)其纯度在99.0％以上，异构体3-叔丁基-4-甲氧基苯酚(3-BHA)含量小于等于0.5％。
本发明所提供的高纯度2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)其纯度在99.0％以上，异构体3-叔丁基-4-甲氧基苯酚(3-BHA)含量小于等于0.2％。
本发明所提供的高纯度的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)的制备方法为，利用空间位阻原理在具有空间位阻的碱(steric base)的作用下，在非质子性溶媒中选择性活化2-叔丁基对苯二酚的4-位羟基，然后使其进一步与甲基化试剂发生SN1取代反应，最后对反应产物进行重结晶，得到高纯度的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)。其反应式如附图1所示。
上述方法中，经过精密计算叔丁基氢原子对邻位羟基空间距离、催化反应常用碱的原子半径或者空间体积，所需的具有空间位阻的碱可为但不限于氢化钠、氢化钾、氢化钙、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾和二异丙基乙胺中的一种或多种，不选用氢化锂，氢氧化锂，碳酸锂，吡啶等空间位阻不合乎要求的碱。
上述方法中，所述非质子性溶媒可为但不限于四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种。
本发明选用的溶剂(非质子性溶媒)有利于2-叔丁基对苯二酚的4-位羟基和空间位阻的碱形成盐，并有利于该盐进一步与甲基化试剂发生SN1取代反应。如果该碱和2-叔丁基对苯二酚反应有水生成，需要先除去生成的水。
所述甲基化试剂可为但不限于碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和溴甲烷中的一种或多种。
上述方法选择性活化中，所述具有空间位阻的碱与2-叔丁基对苯二酚的配比为：0.8-1.1：1。
所述选择性活化在冰盐浴条件下进行，所述选择性活化的时间为0.1-2.0小时。
上述方法SN1取代反应中，2-叔丁基对苯二酚与甲基化试剂中的反应性甲基的摩尔比为1：0.7-1.1。
所述SN1取代反应在冰盐浴条件下进行，所述SN1取代反应的时间为0.5-24小时。
上述方法所述重结晶采用石油醚或含石油醚大于80％的复合溶剂为溶剂进行重结晶。
所述重结晶所用溶剂的量可为2-叔丁基-4-甲氧基苯酚粗品的体积的1-10倍。
本发明的另一目的是提供一种2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)的稳定晶型(以下简称2-BHA A晶型)。
本发明所提供的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)的稳定晶型A晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X—射线衍射图谱，具有至少3个选自以下位置的吸收峰：6.27±0.10，6.94±0.10，12.27±0.10，13.36±0.10，14.01±0.10，14.79±0.10，15.31±0.10，17.05±0.10，18.30±0.10，19.00±0.10，20.47±0.10，20.98±0.10，22.37±0.10，23.68±0.10，24.55±0.10，25.37±0.10，30.83±0.10，33.12±0.10，40.50±0.10，42.81±0.10。
上述2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)的稳定晶型A晶型可通过包括下述步骤的方法制备得到：采用石油醚或含石油醚大于80％的复合溶剂对2-叔丁基-4-甲氧基苯酚粗品重结晶，即可。
其中，重结晶所用溶剂的量可为2-叔丁基-4-甲氧基苯酚粗品的体积的1-10倍。
所述2-叔丁基-4-甲氧基苯酚粗品中2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的质量含量为98％-100％。
本发明所提供的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)的稳定晶型A晶型具有易制备，易纯化，比市售BHA更好的物理稳定性和化学稳定性，其稳定性具体表现在具有良好的流动性，不易结块，在环境中不易氧化变色。
本发明的再一目的是提供2-叔丁基-4-甲氧基苯酚及其稳定晶型A晶型在药物应用。
本发明所提供的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚及其稳定晶型A晶型的应用是2-叔丁基-4-甲氧基苯酚及其稳定晶型A晶型在制备下述产品中的应用：
1)抗肿瘤药物；2)治疗自身免疫疾病的药物；3)免疫调节剂。
上述应用中，所述自身免疫疾病包括但不限于关节炎、风湿病、红斑狼疮、牛皮癣等。
本发明提供的A晶型2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)在小鼠灌胃之后，血药浓度个体差异较小，最大血药浓度及血药浓度-时间曲线下面积AUC与给药剂量相关性更好。
本发明还提供一种药物组合物，其中，每单位剂量中包含1mg–500mg的高纯度的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚或2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)A晶型作为活性成分和制药领域中常用的药用赋形剂。
本发明提供一种药物组合物，其中，每单位剂量中包含10mg–250mg的高纯度的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚或2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)A晶型作为活性成分和制药领域中常用的药用赋形剂。
根据本发明的药物组合物，其可以是以下剂型：片剂例如但不限于普通片剂、速释片、缓释片、控释片、薄膜衣片、糖衣片、口含片、舌下片、生物粘附片等；胶囊剂例如但不限于硬胶囊、软胶囊等；注射剂例如但不限于无菌或者含抑菌剂的水性注射剂、油性注射剂、冷冻干粉针剂、注射用微球等；喷雾剂例如但不限于口腔喷雾剂、鼻腔喷雾剂、局部皮肤喷雾剂等；气雾剂例如但不限于肺吸入用气雾剂、局部皮肤气雾剂等；滴鼻剂例如但不限于滴鼻用溶液、滴鼻用凝胶等；粉雾剂例如但不限于空腔用粉雾剂、鼻腔用粉雾剂、局部皮肤用粉雾剂等；人体其他腔道如阴道、直肠、耳腔等用的栓剂、贴剂、凝胶剂。这些制剂的制备工艺是本领域技术人员根据已有的知识或者参考相关教科书或工具书或文献而可以制备的。
附图说明
图1为本发明的高纯度的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)的制备反应式。
图2为2-叔丁基-4-甲氧基苯酚A晶型X-光粉末衍射图。
图3为2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和其异构体基线分离分析谱图。
图4为实施例4制备的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的HPLC分析谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1新方法制备2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)
将2-叔丁基对苯二酚(0.78g，5mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，滴加到冰盐浴的氢化钠(0.12g，5mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，N2气保护，加毕，搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(0.57g，4.5mmol)，冰盐浴反应过夜。加入饱和氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗涤3次，石油醚(5mL)重结晶，得到产物收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39(s,9H),3.75(s,3H),6.60(d,J＝1.12Hz,2H),6.85-6.86(m,1H).MS(m/z)＝181.1(M+1).
实施例2新方法制备2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)
将2-叔丁基对苯二酚(0.78g，5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，冰盐浴，缓缓加入叔丁醇钾(0.51g，4.5mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，N2气保护，加毕，搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(0.57g，4.5mmol)，冰盐浴反应过夜。加入饱和氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗涤3次，石油醚(5mL)重结晶，得到产物收率85％。
实施例3新方法二制备2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)
将2-叔丁基对苯二酚(0.78g，5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，冰盐浴，缓缓加入二异丙基乙胺(0.70g，4.5mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，N2气保护，加毕，搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(0.57g，4.5mmol)，冰盐浴反应过夜。加入饱和氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，1N盐酸洗涤(10mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，石油醚重结晶，得到产物收率80％。
实施例4 2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)稳定晶型的制备
取2-叔丁基-4-甲氧基苯酚10g(其中，2-叔丁基-4-甲氧基苯酚质量含量为90％或者实施例1-3中任一方法所制备的产物)加入到石油醚(20mL)加热回流30分钟自然冷却，抽滤，真空干燥，得白色晶体9.5g，收率95％。
晶型测定：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X—射线衍射图谱，其20个主要的吸收峰(如图2所示)：6.27±0.10，6.94±0.10，12.27±0.10，13.36±0.10，14.01±0.10，14.79±0.10，15.31±0.10，17.05±0.10，18.30±0.10，19.00±0.10，20.47±0.10，20.98±0.10，22.37±0.10，23.68±0.10，24.55±0.10，25.37±0.10，30.83±0.10，33.12±0.10，40.50±0.10，42.81±0.10。
实施例5 2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)纯度分析
应用高效液相色谱法，建立2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)和其异构体3-叔丁基-4-甲氧基苯酚(3-BHA)分析方法。固定相：C18，250mm，Φ5；流动相为甲醇水梯度(水相55％—10％，甲醇45％—90％)测试实施例1，实施例2，实施例3，实施例4所制备的样品纯度。2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)和其异构体3-叔丁基-4-甲氧基苯酚(3-BHA)完全基线分离(附图3)，本发明新制的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚纯度结果见下表1，代表性HPLC谱图见附图4.
表1.新方法制备2-叔丁基-4-甲氧基苯酚分析结果
Figure BDA0001303142800000061
实施例6 2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)A晶型大鼠灌胃药代动力学评价
SD大鼠，雌雄各半，禁食过夜，6只/组，分别灌胃给予吐温80混悬的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(实施例4制备的2-BHA A晶型)，剂量100mg/kg体重。于给药前、给药后5min，30min，60min，120min，180min，300min，540min，1200min，眼底静脉踩血，离心，取血浆，与零下20度冻存。测定不同时间点的血药浓度，见下表2。
Figure BDA0001303142800000062
注：BLLOQ＝低于检测限
实施例7 2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)A晶型原料药及片剂稳定性实验
原料药直接取晶体粉末进行稳定性加速试验。制剂用片剂进行稳定性加速试验。
制剂制备工艺：将A晶型2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)(实施例4制备的2-BHAA晶型)及微晶纤维素、乳糖等辅料分别过100目筛，备用。将处方量的A晶型2-叔丁基-4-甲氧基苯酚、微晶纤维素、乳糖等辅料按照体积等量递加法充分混合；将上述混合物加入2-3％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，边加边搅拌，制成软材，过20目筛，调整片重调节器，使片重为250±10mg,硬度为60-80牛顿，压片。经过溶出度、均一性以及重现性等筛选，确定处方，制备样品3批。
稳定性加速试验条件(40℃±2℃，RH 75％±5％)实验结果如下表表3和表4。
表3.原料药稳定性试验
Figure BDA0001303142800000071
表4.制剂稳定试验
Figure BDA0001303142800000072
Figure BDA0001303142800000081
由此可知：该晶型在制备制剂过程中具有较好的稳定性。

Claims (5)

1.2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的稳定晶型A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X—射线衍射图谱，具有以下位置的吸收峰：6.27±0.10，6.94±0.10，12.27±0.10，13.36±0.10，14.01±0.10，14.79±0.10，15.31±0.10，17.05±0.10，18.30±0.10，19.00±0.10，20.47±0.10，20.98±0.10，22.37±0.10，23.68±0.10，24.55±0.10，25.37±0.10，30.83±0.10，33.12±0.10，40.50±0.10，42.81±0.10。
2.根据权利要求1所述的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的稳定晶型A晶型，其特征在于：在所述稳定晶型中，2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的化学纯度大于等于98.0％，异构体3-叔丁基-4-甲氧基苯酚含量小于2.0％。
3.根据权利要求1所述的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的稳定晶型A晶型，其特征在于：在所述稳定晶型中，2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的化学纯度大于等于99.0％，异构体3-叔丁基-4-甲氧基苯酚含量小于等于1.0％。
4.权利要求1-3中任一项所述的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的稳定晶型A晶型的制备方法，包括：采用石油醚或含石油醚大于80％的复合溶剂对2-叔丁基-4-甲氧基苯酚粗品重结晶，得到2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的稳定晶型A晶型。
5.权利要求1-3中任一项所述的2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的稳定晶型A晶型在制备下述产品中的应用：
1)抗肿瘤药物；2)治疗自身免疫疾病的药物；3)免疫调节剂。
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