CN103819428B - 7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的溶剂化物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，涉及一种7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B和7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C以及它们的制备方法；所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物晶型B和7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C均具有良好的稳定性，在乙醇中均具有良好的溶解性和溶解速度，因此更能够适合用于7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇制剂的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B和7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C及其制备方法；所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物晶型B和7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C均具有良好的稳定性，在乙醇中均具有良好的溶解性和溶解速度，因此更适合用于7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇制剂的工业化生产。
背景技术
前列腺癌是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，占据男性肿瘤的第二位，而且全球每年增加90多万的新发病例，近26万人死亡。前列腺癌的发病率随年龄而增长，目前治疗前列腺癌症的药物主要有比卡鲁胺、多西他赛、米拖蒽醌等。初始治疗多以雄激素抑制开始；但随病情的发展，去势抵抗不可避免。
7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇，其化学名称为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧基-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫衫-11-烯-13α-基（2R，3S）-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，具有式I所示的化学结构，是赛诺菲-安万特（Sanofi-aventis）公司研发的治疗前列腺癌的新的化学半合成小分子紫杉烷类抗肿瘤药物。7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物，通过与微管蛋白结合，促进微管双聚体装配成微管,同时通过防止去多聚化过程抑制微管分解而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期,从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。7β,10β-二甲氧基多西紫杉不仅对多西他赛敏感肿瘤株也有活性，而且对化疗包括多西他赛不敏感肿瘤模型中仍有活性。
式I
美国FDA已于2010年6月批准7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇上市,商品名为Jevtana，主要用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者。
目前，专利文献WO9630355首次公开了7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的化合物及其制备方法；CN1849311A公开了7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的丙酮合物及其制备方法；WO2012088433公开了重氢取代或氟取代的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇化合物，WO2012088445公开了基于7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的多支链聚合前药轭合物；CN200980102389.8则公开了7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙醇溶剂化物、水合物及无水形式。虽然基于7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的各种改构化合物越来越多地被公开，但7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物和甲基叔丁醚化物及其晶型和制备方法尚未被文献报道。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B和7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C，并公开了上述晶型B和晶型C的制备方法。
本发明第一方面提供7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B；所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.5±0.2、7.7±0.2、7.9±0.2、8.5±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、14.0±0.2、14.7±0.2和15.4±0.2°有特征峰；其中，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物中乙酸异丙酯的质量分数含量为8.5%-10％，优选8.8%-9.5％，更优选9.0%-9.4%，最优选9.2%。
具体地，所述使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.5±0.2、7.7±0.2、7.9±0.2、8.5±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、14.0±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、17.3±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2、22.5±0.2和23.7±0.2处有特征峰。
更具体地，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
发明人对7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B进行差示扫描量热分析（DSC）表征，其表征结果显示在123-172℃有吸热峰，在180-238℃范围内有放热峰；更具体地，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的差示扫描量热分析（DSC）检测在154±2℃处有吸热峰，在212±2℃处有放热峰；
更具体地，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B具有图2所示的差示扫描量热分析图谱。
7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的热重分析（TGA）表征显示，其在108-193℃出现重量损失，该重量损失应当是所述晶型B在该温度范围内失去结晶乙酸异丙酯所致，其重量损失为初始样品质量的8.5%-10%，优选8.8%-9.5%，更优选9.0%-9.4%，最优选9.2%。
进一步地，7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的热重分析（TGA）表征显示，其在以10℃/min速度从193℃升温至282℃过程损失了初始样品质量的30%-40%，优选36%-38%，更优选37.3%；该温度范围的重量损失应当是样品在上述温度范围内发生分解所致。
更进一步地，7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的热重分析（TGA）表征具有图3所示的图谱。
本发明第二方面提供一种7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的制备方法，该方法包括以下步骤：
将7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇和乙酸异丙酯在反应温度90-110℃下加热搅拌至反应液溶清，自然冷却至室温后继续析晶15-24小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B；其中反应温度优选95-100℃；乙酸异丙酯的用量为常规的反应用量，本领域所技术人员可以根据现有技术确定，优选地，每克7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇所用乙酸异丙酯的体积为25-80ml，更优选30-70ml，最优选40-60ml。
本发明第三方面提供一种7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.4±0.2、7.7±0.2、8.9±0.2、10.1±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、14.3±0.2、14.7±0.2、15.2±0.2°处有特征峰；其中，所述的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物中甲基叔丁醚的含量为质量分数8.0%-10％，优选8.5%-9.5%，更优选8.8%-9.2％，最优选9.0%。
具体地，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.4±0.2、7.7±0.2、8.9±0.2、10.1±0.2、12.2±0.2、12.5±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、14.3±0.2、14.7±0.2、15.2±0.2、15.6±0.2、16.9±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.6±0.2、19.3±0.2、20.2±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.6±0.2、26.2±0.2处有特征峰；
更具体地，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C具有图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C的差示扫描量热分析（DSC）表征结果显示，其在133-176℃有吸热峰，在181-233℃有放热峰；更具体地，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的差示扫描量热分析（DSC）检测在160±2℃处有吸热峰，在212±2℃处有放热峰。
更具体地，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C具有如图5所示的差示扫描量热分析（DSC）图谱。
7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的热重分析（TGA）表征显示，其在114-195℃出现重量损失，该重量损失应当是样品在该温度范围内失去结晶甲基叔丁醚所致，其重量损失为初始样品质量的8.0%-10%，优选8.5%-9.5%，更优选8.8%-9.2%，最优选9.0%。
进一步地，7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的热重分析（TGA）表征显示，其在以其在以10℃/min速度从193℃升温至282℃过程损失了初始样品质量的36%-40%，优选37%-39%，更优选37.8%；该温度范围的重量损失应当是所述甲基叔丁醚化物的晶型C在上述温度范围内发生分解所致。
更进一步地，7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的热重分析（TGA）表征具有如图6所示的图谱。
本发明的第四方面提供了一种7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的制备方法，该方法包括以下步骤：
将7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇和甲基叔丁醚在反应温度50-80℃下搅拌40-75小时，过滤，真空干燥得到7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C；其中，所述反应温度优选60-75℃，更优选65-75℃；搅拌时间为60-75小时，优选60-70小时。甲基叔丁基醚的用量为常规的反应用量，本领域所技术人员可以根据现有技术确定，每克7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇所用甲基叔丁基醚的体积为20-50ml，更优选25-40ml；搅拌时间为60-75小时，优选60-70小时。
本发明工艺清晰，操作简单，重现性好。可以得到高纯度的晶型。
本发明还发现7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B及7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C在乙醇中具有良好的溶解性（均为4.8g/100ml乙醇）和溶解速度，可以提高7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇注射剂的可制备性，更能适合用于工业化生产。
以7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B和7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C为原料药制备得到的注射剂具有溶剂残留低的特点，溶解于含有柠檬酸的乙醇后，与吐温80混合均匀后过滤、减压蒸出溶剂得到注射液。所得注射液进行溶剂残留检测，乙酸异丙酯残留7.1ppm、甲基叔丁醚残留6.1ppm。
综上所述，本发明所提供的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B和7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C稳定，重现性好，适合于储存适用于7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇制剂形式（注射液）的工业化生产。
本发明所提供的本发明所提供的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B和7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的甲基叔丁醚化物的晶型C可以用于制备治疗前列腺癌的药物。
附图说明
图1为7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的X-射线粉末衍射图谱；
图2为7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的差示扫描量热分析图谱；
图3为7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的热重分析图谱；
图4为7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的X-射线粉末衍射图谱；
图5为7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的差示扫描量热分析图谱；
图6为7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的热重分析图谱。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但应当理解为，这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明本发明之用，而不应理解为以任何形式限制本发明。本发明在试验中所使用到的材料是本领域公知的或根据现有技术可以制备得到的；所使用的试验方法是本领域公知的或者常规的；所述室温具有公知的含义，具体是指15-35℃，优选20-30℃，更优选20-25℃。需要特别指出的是，本发明制备7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇氘代丙酮合物晶型A所使用的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇是根据WO1996/030355及其中国同族专利CN1213042C公开的方法制备得到。
本发明所用的检查仪器：
（1）核磁共振谱
仪器型号：VarianINOVA-400核磁共振仪。
测试条件：溶剂氘代氯仿。
（2）X-射线粉末衍射仪
辐射源：Cu靶Ka辐射。
样品处理：样品研细后，置于标准样品架中测定。
（3）TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLERTGA/DSC1。
测试条件：起始测量温度：30℃
升温速率：10℃/min
实施例17β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的制备
将1.0g7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇加入25ml的乙酸异丙酯，90℃加热至反应液溶清，搅拌10分钟，自然冷却降温至20-30℃后继续搅拌析晶23小时，抽滤，10ml乙酸异丙酯洗涤，40℃真空干燥4小时，得0.80g白色固体，收率72.0%，HPLC纯度99.3%。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：1.20(d,3H),1.22（d，3H），1.23（d，3H），1.25(d,3H),1.36(s,9H),1.71(s,3H),1.79(mt,1H),1.87(s,3H),2.02（s,3H）2.25-2.32(mt,2H),2.36(s,3H),2.69(mt,1H),3.30(s,3H),3.41(mt,1H),3.45(s,3H),3.82(d,1H),3.85(dd,1H),4.17(d,1H),4.30(d,1H),4.63(s,1H),4.79(s,1H),4.97(d,1H),5.01(mt,1H),5.27(d,1H),5.41(d,1H),5.63(d,1H),6.20(t,1H),7.31-7.41(mt,5H),7.48(t,2H),7.60(t,1H),8.09(d,2H)。
通过X-射线粉末衍射（XRPD）分析7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B，测定结果表明，该晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.4±0.2、7.7±0.2、8.4±0.2、10.0±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、14.0±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、17.3±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2、22.5±0.2和23.7±0.2处有特征峰。其代表性XRPD图见附图1。
将实施例1所得7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B经METTLERTGA/DSC1同步热分析仪检测，同步得到该样品的热重分析图谱（TGA）和差示扫描量热图谱（DSC）。测定结果表明：
1、所述晶型B的差示扫描量热分析检测在123-172℃有吸热峰，在180-238℃有放热峰；
2、所述晶型B的差示扫描量热分析检测在154±2℃有吸热峰，在212±2℃有放热峰；
3、所述晶型B的热重分析检测在108-193℃出现重量损失，其重量损失为初始样品质量的8.5%-10%，优选8.8%-9.5%，更优选9.0%-9.4%，最优选9.2%；
4、所述晶型B的热重分析检测在以10℃/min速度从193℃升温至282℃过程损失了初始样品质量的30%-40%，优选36%-38%，更优选37.3%；
7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B的热重分析图谱（TGA）和差示扫描量热图谱（DSC）具体见附图2和附图3。
实施例27β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的制备
将1.0g7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇加入75ml的乙酸异丙酯，100℃加热至反应液溶清，搅拌10分钟，自然冷却降温至20-30℃后继续搅拌析晶15小时，抽滤，10ml乙酸异丙酯洗涤，40℃真空干燥4小时，得0.77g白色固体，收率69.3%，HPLC纯度99.4%。
根据XRPD以及热重分析和差示扫描量数据，得到的晶型为本发明所述的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B。
实施例37β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的制备
将1.0g7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇加入40ml的乙酸异丙酯，110℃加热至反应液溶清，搅拌5分钟，自然冷却降温至20-30℃后继续搅拌析晶20小时，抽滤，10ml乙酸异丙酯洗涤，40℃真空干燥4小时，得0.78g白色固体，收率70.2%，HPLC纯度99.4%。
根据XRPD以及热重分析和差示扫描量数据，得到的晶型为本发明所述的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B。
实施例47β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B的制备
将1.0g7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇加入60ml的乙酸异丙酯，95℃加热至反应液溶清，搅拌5分钟，自然冷却降温至20-30℃后继续搅拌析晶20小时，抽滤，10ml乙酸异丙酯洗涤，40℃真空干燥4小时，得0.78g白色固体，收率70.2%，HPLC纯度99.4%。
根据XRPD以及热重分析和差示扫描量数据，得到的晶型为本发明所述的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B。
实施例57β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的制备
将1g7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇加入甲基叔丁醚25ml，60℃下加热搅拌回流70小时，过滤，用10ml甲基叔丁醚洗涤，40℃真空干燥4小时，得到0.85g固体，收率76.8%，HPLC纯度99.0%。
1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)1.19(s,9H),1.20(d,3H),1.25(d,3H),1.36(s,9H),1.71(s,3H),1.79(mt,1H),1.87(s,3H),2.25-2.32(mt,2H),2.36(s,3H),1.69(mt,1H),3.21(s,3H),3.30(s,3H),3.41(mt,1H),3.45(s,3H),3.82(d,1H),3.85(dd,1H),4.17(d,1H),4.30(d,1H),4.63(s,1H),4.79(s,1H),4.97(d,1H),5.27(d,1H),5.41(d,1H),5.63(d,1H),6.20(t,1H)7.31-7.41(mt,5H),7.48(t,2H),7.60(t,1H),8.09(d,2H)。
通过X-射线粉末衍射（XRPD）分析7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C，测定结果表明，该晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、10.1±0.2、12.5±0.2、12.7±0.2、13.3±0.2、14.3±0.2、14.7±0.2、15.2±0.2、15.6±0.2、16.9±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.6±0.2、19.3±0.2、20.2±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.6±0.2、26.2±0.2处有特征峰。其代表性XRPD图见附图4。
将实施例5所得7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C经METTLERTGA/DSC1同步热分析仪检测，同步得到该样品的热重分析图谱（TGA）和差示扫描量热图谱（DSC）。测定结果表明：
1、所述晶型C的差示扫描量热分析检测在133-176℃有吸热峰，在181-233℃有放热峰；
2、所述晶型C的差示扫描量热分析检测在160±2℃有吸热峰，在212±2℃有放热峰；
3、所述晶型C的热重分析检测在114-195℃出现重量损失，其重量损失为初始样品质量的8.0%-10%，优选8.5%-9.5%，更优选8.8%-9.2%，最优选9.0%；
4、所述晶型C的热重分析检测在以10℃/min速度从193℃升温至282℃过程损失了初始样品质量的36%-40%，优选37%-39%，更优选37.8%；
7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的热重分析图谱（TGA）和差示扫描量热图谱（DSC）具体见附图5和附图6。
实施例67β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的制备
将1g7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇加入甲基叔丁醚35ml，65℃下加热搅拌回流60小时，过滤，用10ml甲基叔丁醚洗涤，40℃真空干燥4小时，得到0.87g固体，收率78.6%，HPLC纯度：99.4%。
根据XRPD以及热重分析和差示扫描量数据，得到的晶型为本发明所述的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C。
实施例77β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的制备
将1g7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇加入甲基叔丁醚45ml，70℃下加热搅拌回流65小时，过滤，用10ml甲基叔丁醚洗涤，40℃真空干燥4小时，得到0.84g固体，收率75.9%，HPLC纯度：99.2%。
根据XRPD以及热重分析和差示扫描量数据，得到的晶型为本发明所述的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C。
实施例87β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C的制备
将1g7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇加入甲基叔丁醚50ml，75℃下加热搅拌回流40小时，过滤，用10ml甲基叔丁醚洗涤，40℃真空干燥4小时，得到0.82g固体，收率74.1%，HPLC纯度：99.2%。
根据XRPD以及热重分析和差示扫描量数据，得到的晶型为本发明所述的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化物的晶型C。
实施例97β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物晶型B的稳定性研究
将实施例1制备得到的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B置于40℃下真空干燥（40mmHg压力下）20小时，所得产品经X-射线粉末衍射测定，其晶型与真空干燥前一致，说明7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B在40℃的真空条件下具有良好的稳定性。
实施例107β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚溶剂化物C的稳定性研究将实施例5制备得到的7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇甲基叔丁醚化的晶型C置于40℃下真空干燥（40mmHg压力下）15小时，所得产品经X-射线粉末衍射测定，其晶型与真空干燥前一致，说明7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型C在40℃的真空条件下具有良好的稳定性。
Claims (7)
1.一种7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
将7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇和乙酸异丙酯在反应温度90-110℃下加热搅拌至反应液溶清，自然冷却至室温后继续析晶15-24小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇乙酸异丙酯化物的晶型B；
其中，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物的晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-线粉末衍射在7.5±0.2、7.7±0.2、7.9±0.2、8.5±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、14.0±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、17.3±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2、22.5±0.2和23.7±0.2有特征峰；所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物中乙酸异丙酯的质量分数含量为8.5％-10％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物中乙酸异丙酯的质量分数含量为8.8％-9.5％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物中乙酸异丙酯的质量分数含量为9.0％-9.4％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇的乙酸异丙酯化物中乙酸异丙酯的质量分数含量为9.2％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为95-100℃；每克7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇所用乙酸异丙酯的体积为25-80ml。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，每克7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇所用乙酸异丙酯的体积为30-70ml。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，每克7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇所用乙酸异丙酯的体积为40-60ml。
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