CN113173964A - 一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113173964A
CN113173964A CN202110401625.9A CN202110401625A CN113173964A CN 113173964 A CN113173964 A CN 113173964A CN 202110401625 A CN202110401625 A CN 202110401625A CN 113173964 A CN113173964 A CN 113173964A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
betulin
compound
carrying
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN202110401625.9A
Other languages
English (en)
Inventor
籍建亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN202110401625.9A priority Critical patent/CN113173964A/zh
Publication of CN113173964A publication Critical patent/CN113173964A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法，所述的制备方法包括：反应器中加入白桦醇，使用重铬酸钠与硫酸的混合液将羟基氧化、氯化亚砜酰氯化、再在碱性条件下胺解，最后用乙醇结晶，获得结构新颖的白桦醇衍生物；病理实验表明，与目前普遍使用的顺铂相比较，所述的白桦醇衍生物对乳腺癌细胞、人卵巢癌细胞、人肺癌细胞、人肝癌细胞具有显著的抑制活性；本方法路线简洁，操作简单，收率高，所用的试剂均为常用试剂，尤其，本制备方法的技术路线制备的成本明显降低，反应条件温和。

Description

一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法。
背景技术
白桦醇又名白桦醇酯、桦木醇，属于羽扇豆烷类五环三萜，是一种广泛存在于各种植物中的天然产物。具有广泛的生物活性，尤其对肿瘤细胞的增殖具有优良的抑制活性，以此得到了相关技术领域人员的更多的青睐，但由于白桦醇的选择性低，生物利用度不高，溶解性不符合临床需要而达不到临床应用的需求，因此为使天然产物发挥理想的功效，人们尝试对其结构经行改性，以完善其性质。为此，人们做了这方面的大量研究，例如，Chrobak等(Molecules，201621(9):1123－1135)在白桦醇结构中引入磷酸酯，获得一系列具有磷酸酯结构的白桦醇，虽然这些类化合物具有较好的抗肿瘤活性，但是分子中含有过多的酯基，使化合物在水中的溶解性下降，未达到白桦醇结构改性的主要目的；Bebenek等(MedicinalChemistry Research，2017，26(1):1－8)等在白桦醇28位羟基上连接一些列长短、饱和程度不同的烃基链，但是这些化合物在杀死肿瘤细胞的同时，对正常结肠细胞造成一定的损伤，因此此方法得到的白桦醇衍生物存在缺陷。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种抗肿瘤的白桦醇衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：
Figure BDA0003020568280000021
本发明的另一个目的在于提供抗肿瘤的白桦醇衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以白桦醇为原料，在室温条件下加入有机溶剂A充分溶解，加入重铬酸钠与硫酸的混合液，升温至60～100℃，回流反应5～7h，薄层色谱检测反应结束，降温至室温，加入蒸馏水，加入浓氨水调节反应液pH＝7左右，过滤、水洗、干燥，即可，得到化合物1；
(2)将化合物1溶解于二氯甲烷中，通惰性气体作保护气，加入氯化亚砜，升温至40～60℃，搅拌回流反应2～4h，反应全程无水，反应结束，旋蒸除去二氯甲烷和二氯亚砜，冷冻干燥即可，得到化合物2；
(3)将色胺溶解于有机溶剂B中，在冰浴条件下缓慢加入化合物2，在碱性条件下，回流反应2～3h，薄层色谱检测反应结束，浓缩去除溶剂，加入饱和食盐水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇结晶，即得目标产物；
上述制备方法，步骤(1)中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙醚；
所述硫酸为质量分数为30～55％的硫酸溶液；
所述白桦醇与所述重铬酸钠的摩尔比为1:3～4.5；
上述制备方法，步骤(2)中，化合物1与氯化亚砜的投料摩尔比为1:2～3；
上述制备方法，步骤(3)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、二甲基亚砜或丙酮；
所述色胺与化合物2的投料摩尔比为1.5:2～2.0:3.0；
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺或N,N-二甲基苯胺。
根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：
(1)以15g白桦醇为原料，在室温条件下加入丙酮充分溶解，加入重铬酸钠与硫酸的混合液，混合液中重铬酸钠为30.3g，硫酸的质量分数为50～60％，升温至80～900℃，回流反应6～7h，薄层色谱检测反应结束，降温至室温，加入蒸馏水，加入浓氨水调节反应液pH＝7左右，过滤、水洗、干燥，即可，得到化合物1；
(2)将7.5g化合物1溶解于二氯甲烷中，通惰性气体作保护气，加入11.3g氯化亚砜，升温至60℃，搅拌回流反应2h，反应全程无水，反应结束，旋蒸除去二氯甲烷和二氯亚砜，冷冻干燥即可，得到化合物2；
(3)将13.5g色胺溶解于丙酮中，在冰浴条件下缓慢加入22.3g化合物2，加入N,N-二甲基苯胺，回流反应2～3h，薄层色谱检测反应结束，浓缩去除溶剂，加入饱和食盐水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇结晶，即得目标产物。
本发明衍生物用于治疗人乳腺癌、人卵巢癌、人肺癌和人肝癌。
本发明衍生物用于制备抗人肝癌药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的白桦醇衍生物对乳腺癌细胞(MCF-7)、人卵巢癌细胞(A2780)、人肺癌细胞(A-549)、人肝癌细胞(HepG2)具有显著的抑制活性，其中，白桦醇衍生物对人肝癌细胞(HepG2)的半数抑制浓度(IC50)为9.04μg/mL，其效果略与阳性药物顺铂(IC50＝8.63μg/mL)相当，可用于抗人肝癌药物的制备。
附图说明
图1：实施例1为抗肿瘤白桦醇衍生物核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
(1)以15g白桦醇为原料，在室温条件下加入100mL丙酮充分溶解，加入重铬酸钠与硫酸的混合液，混合液中重铬酸钠为30.3g，硫酸的质量分数为50～60％，升温至80～90℃，回流反应6～7h，薄层色谱检测反应结束，降温至室温，加入蒸馏水，加入浓氨水调节反应液pH＝7左右，过滤、水洗、干燥，即可，得到化合物1；
(2)将7.5g化合物1溶解于65mL二氯甲烷中，通惰性气体作保护气，加入11.3g氯化亚砜，升温至60℃，搅拌回流反应2h，反应全程无水，反应结束，旋蒸除去二氯甲烷和二氯亚砜，冷冻干燥即可，得到化合物2；
(3)将13.5g色胺溶解于100mL丙酮中，在冰浴条件下缓慢加入22.3g化合物2，加入N,N-二甲基苯胺，回流反应2～3h，薄层色谱检测反应结束，浓缩去除溶剂，加入饱和食盐水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇结晶，即得目标产物。产率为79.03％。
核磁共振氢谱检测：
将样品放入样品管中，用注射器取0.5mLCDCL3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。
实验例2本发明化合物的抗肿瘤药学研究
(1)体外试验：将白桦醇衍生物与白桦醇分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，再用培养液(含10％胎牛血清的RPMI1640培养液)配制成浓度为2mg/mL的储备液置于-20℃保存。临用前，用培养液稀释白桦醇衍生物与白桦醇的终浓度分别为2.5μg/mL、5.0μg/mL、10μg/mL、25.0μg/mL、50μg/mL、100μg/mL和200μg/mL，且其中任意稀释供试液中DMSO终浓度控制在0.01％以下。将乳腺癌细胞(MCF-7)、人卵巢癌细胞(A2780)、人肺癌细胞(A-549)、人宫颈癌细胞(Hela)、人肝癌细胞(HepG2)作为测试细胞株，分别用0.25％的胰酶消化后，悬浮于含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液进行细胞计数，之后用培养液稀释至浓度为20000个细胞/mL。取顺铂用DMSO溶解，用培养液(10％胎牛血清的RPMI1640培养液)配制成浓度为1mg/mL顺铂储备液，置于-20℃保存。临用前，再用培养液稀释至终浓度分别为50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.12μg/mL、1.56μg/mL、0.78μg/mL和0.39μg/mL，且其中任一稀释供试品中DMSO终浓度控制在0.01％以下，作为阳性对照药。在96孔培养板的每一个孔中加入100μL生长良好的肿瘤细胞(约2000个细胞/孔)，24小时培养待细胞完全贴壁后，每孔分别加入100μL供试液(白桦醇衍生物、白桦醇、顺铂)，每组平行设六个复孔，并设阴性对照(加培养基和癌细胞，不加药)和空白对照(只加培养基，不加癌细胞)。置于37℃、CO2浓度为5％的条件下培养72h。然后，每孔加入MTT液20μL(5mg/L)，继续培养4h，弃去培养液，每孔加入100μL DMSO，待结晶完全溶解后，用酶标仪与490nm处侧吸光度值，即OD值。计算细胞增殖抑制率。每组供试品重复实验3次，取平均值。
测试结果：阴性对照，细胞生长良好，无生长抑制现象，说明试验方法可行。供试液组所测得的IC50值如表1所示。
表1本发明化合物对癌细胞的半数抑制浓度(IC50)
Figure BDA0003020568280000061
Figure BDA0003020568280000071
由表1的测试结果表明，本发明的白桦醇衍生物对乳腺癌细胞(MCF-7)、人卵巢癌细胞(A2780)、人肺癌细胞(A-549)、人肝癌细胞(HepG2)具有显著的体外增殖抑制作用，其中，白桦醇衍生物对人肝癌细胞(HepG2)的半数抑制浓度(IC50)为9.04μg/mL，其效果略与阳性药物顺铂(IC50＝8.63μg/mL)相当，说明本发明白桦醇的衍生物在疗癌症方面显示了巨大的潜力。
(2)体内试验：本发明化合物对裸鼠人肝癌细胞影响
选取处于生长旺盛期的肿瘤组织，在无菌生理盐水溶液中剪成2mm3左右的小块，在无菌环境下接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100～200mm3后将动物随机分为空白对照组(对照组1)、阳性药对照组(对照组2)、白桦醇对照组(对照组3)、白桦醇衍生物(实验组)，除空白组外，其余每组小鼠的给药剂量为20mg/kg，每天1次，连续培养21天，阳性药物为顺铂，空白组给予等量的蒸馏水。在实验过程中，每周测量2次移植瘤直径，计算肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(TV)＝1/2×a×b2,其中a、b分别为长、宽；相对肿瘤体积(RTV)＝Vt/Vo，其中Vt为每一次测量时肿瘤体积，Vo为给药时测量的肿瘤体积。相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV是治疗组RTV，CRTV是阴性对照组的RTV。结果见表2。
表2本发明化合物对人肝癌细胞抑制作用
Figure BDA0003020568280000081
由表2的测试结果表明，本发明的白桦醇衍生物可以显著抑制人肝癌细胞的增长，相对肿瘤体积(RTV)为7.11±2.90、相对肿瘤增殖率T/C为32.16％，其抑制效果与顺铂略微降低。

Claims (5)

1.一种抗肿瘤的白桦醇衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：
Figure FDA0003020568270000011
。
2.一种抗肿瘤白桦醇的衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以白桦醇为原料，在室温条件下加入有机溶剂A充分溶解，加入重铬酸钠与硫酸的混合液，升温至60～100℃，回流反应5～7h，薄层色谱检测反应结束，降温至室温，加入蒸馏水，加入浓氨水调节反应液pH＝7左右，过滤、水洗、干燥，即可，得到化合物1；
(2)将化合物1溶解于二氯甲烷中，通惰性气体作保护气，加入氯化亚砜，升温至40～60℃，搅拌回流反应2～4h，反应全程无水，反应结束，旋蒸除去二氯甲烷和二氯亚砜，冷冻干燥即可，得到化合物2；
(3)将色胺溶解于有机溶剂B中，在冰浴条件下缓慢加入化合物2，在碱性条件下，回流反应2～3h，薄层色谱检测反应结束，浓缩去除溶剂，加入饱和食盐水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇结晶，即得目标产物；
步骤(1)中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙醚；
所述硫酸为质量分数为30～55％的硫酸溶液；
所述白桦醇与所述重铬酸钠的摩尔比为1:3～4.5；
步骤(2)中，化合物1与氯化亚砜的投料摩尔比为1:2～3；
步骤(3)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、二甲基亚砜或丙酮；
所述色胺与化合物2的投料摩尔比为1.5:2～2.0:3.0；
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺或N,N-二甲基苯胺。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以15g白桦醇为原料，在室温条件下加入丙酮充分溶解，加入重铬酸钠与硫酸的混合液，混合液中重铬酸钠为30.3g，硫酸的质量分数为50～60％，升温至80～90℃，回流反应6～7h，薄层色谱检测反应结束，降温至室温，加入蒸馏水，加入浓氨水调节反应液pH＝7左右，过滤、水洗、干燥，即可，得到化合物1；
(2)将7.5g化合物1溶解于二氯甲烷中，通惰性气体作保护气，加入11.3g氯化亚砜，升温至60℃，搅拌回流反应2h，反应全程无水，反应结束，旋蒸除去二氯甲烷和二氯亚砜，冷冻干燥即可，得到化合物2；
(3)将13.5g色胺溶解于丙酮中，在冰浴条件下缓慢加入22.3g化合物2，加入N,N-二甲基苯胺，回流反应2～3h，薄层色谱检测反应结束，浓缩去除溶剂，加入饱和食盐水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇结晶，即得目标产物。
4.权利要求1所述的衍生物用于治疗人乳腺癌、人卵巢癌、人肺癌和人肝癌。
5.根据权利要求4所述的应用，所述的衍生物用于制备抗人肝癌药物。
CN202110401625.9A 2021-04-14 2021-04-14 一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法 Withdrawn CN113173964A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110401625.9A CN113173964A (zh) 2021-04-14 2021-04-14 一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110401625.9A CN113173964A (zh) 2021-04-14 2021-04-14 一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113173964A true CN113173964A (zh) 2021-07-27

Family

ID=76923709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110401625.9A Withdrawn CN113173964A (zh) 2021-04-14 2021-04-14 一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113173964A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214341A (zh) * 2021-04-14 2021-08-06 籍建亚 一种抗肿瘤的山楂酸衍生物及其制备方法
CN115626946A (zh) * 2022-09-26 2023-01-20 湖南省中医药研究院 一种桦木醇-卡洛芬衍生物及其自组装纳米颗粒和在制备抗肺癌药物中的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101704872A (zh) * 2009-11-23 2010-05-12 苏州麦迪仙医药科技有限公司 23-羟基白桦酸衍生物、其制备方法及应用
CN109985044A (zh) * 2019-03-18 2019-07-09 南通大学 白桦醇及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101704872A (zh) * 2009-11-23 2010-05-12 苏州麦迪仙医药科技有限公司 23-羟基白桦酸衍生物、其制备方法及应用
CN109985044A (zh) * 2019-03-18 2019-07-09 南通大学 白桦醇及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214341A (zh) * 2021-04-14 2021-08-06 籍建亚 一种抗肿瘤的山楂酸衍生物及其制备方法
CN115626946A (zh) * 2022-09-26 2023-01-20 湖南省中医药研究院 一种桦木醇-卡洛芬衍生物及其自组装纳米颗粒和在制备抗肺癌药物中的用途
CN115626946B (zh) * 2022-09-26 2024-04-09 湖南省中医药研究院 一种桦木醇-卡洛芬衍生物及其自组装纳米颗粒和在制备抗肺癌药物中的用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113173964A (zh) 一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法
CN113234116B (zh) 一种雷公藤红素衍生物及其制备方法和医用用途
CN113173963A (zh) 一种抗肿瘤的白桦醇衍生物、制备方法及其应用
CN113214340A (zh) 一种抗肿瘤甘草次酸衍生物及其制备方法
EP2460812B1 (en) Sterol derivatives and their synthesis and use
EP3159349A1 (en) Lobaplatin crystal, preparation method and pharmaceutical application
CN101402667B (zh) 糖基化修饰的一氧化氮供体型齐墩果酸类化合物、其制备方法及用途
CN111471080B (zh) ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法
CN102731442B (zh) 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN108752404B (zh) 一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途
CN113173965A (zh) 一种抗肿瘤的白桦酸衍生物及其制备方法
CN106046105A (zh) 一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用
CN110790707A (zh) 一种二硫代1,8-萘二酰亚胺类化合物及其制备方法和应用
CN114315855B (zh) 莪术醇类衍生物、制备方法及其在制备抗炎药物中的应用
WO2021201109A1 (ja) 金属糖質錯体
CN114805269A (zh) 毛萼内酯素b衍生物与其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110590779B (zh) 3，10二对氯苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及其合成方法、应用和药物组合物
CN104592254B (zh) 依维莫司的合成方法
CN106883282B (zh) 救必应酸衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN112920241B (zh) 一种苯并咪唑衍生物bi308及其制备方法和应用
CN115594715B (zh) 一种靶向线粒体的查尔酮衍生物及其应用
CN110804084B (zh) 一种季鏻盐类薯蓣皂苷元衍生物及其合成方法和应用
CN113214341A (zh) 一种抗肿瘤的山楂酸衍生物及其制备方法
CN112812145B (zh) 一种苯并咪唑衍生物bi293及其制备方法和应用
CN112375112B (zh) 一种苯并咪唑衍生物bi361及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20210727

WW01 Invention patent application withdrawn after publication