CN103059085B - 一种抗癌药物中间体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种式2所示的卡培他滨中间体，其制备方法及其应用。本发明的卡培他滨中间体为固体，纯度高，稳定性良好，易于储存；用其进行卡培他滨的制备，所得粗品纯度高，减少了纯化次数，节约了生产成本。

Description

一种抗癌药物中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物中间体固体形式，具体涉及一种抗癌药物卡培他滨的中间体固体、其制备方法及其应用。

背景技术

卡培他滨（capecitabine），化学名称为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，结构式如式1所示：

1                                                                                                                                      。

卡培他滨是罗氏公司研发的新型5-氟胞嘧啶前体药物，是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，于1998年在美国上市，用于治疗转移性乳腺癌、结肠癌、胃癌、直肠癌等恶性肿瘤。

式2所示化合物为制备卡培他滨的一重要中间体，它经水解反应脱去乙酰基即得卡培他滨，

2                                                                                                                                         。

中国专利申请CN1094056A 首次公开了卡培他滨化合物及其制备方法，同时也公开了式2所示的卡培他滨中间体。合成路线如流程1所示：

流程1

根据其说明书所记载的式2所示中间体的制备方法，我们得到的是淡黄色油状物。用该中间体进行卡培他滨的制备，所得产品纯度差，需要经过多次重结晶，如3次以上，才能得到合格产品。由于卡培他滨为最终原料药，多次重结晶操作造成了大量原料损失，增加了生产成本，且油状物不便于储存，给生产带来不便。

在卡培他滨的后续研究过程中，国内外科研工作者对其制备工艺进行了大量研究，如：①Nobuo Shimma 等人在Bioorganic Medicinal Chemistry 8（2000）：1697-1706，“The Design and Synthesis of a New Tumor-Selective Fluoropyrimidine Carbamate,Capecitabine”中公开了一种新的卡培他滨制备方法，合成路线如流程2所示：

 

流程2                                                                               。

朱仁发等在“合成卡培他滨的新方法”，合成化学，Vol.16,2008，No.1,120-122中，李志裕等在“卡培他滨的合成”，中国医药工业杂志，2008,39（11）中进行了类似方法报道。

②中国专利申请CN1660819A公开了一种新的卡培他滨制备方法，合成路线如流程3所示：

流程3                                                                          。

③中国专利申请CN101845070A公开了一种新的卡培他滨制备方法，合成路线如流程4所示：

 

流程4                                                                                    。

上述所报道卡培他滨制备方法中都用到了式2所示中间体，但都没有对其进行纯化，得到的都是淡黄色油状物，因此CN1094056A中所暴露的问题仍然存在。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明主要目的在于提供一种纯度高、便于储存的固体形式的式2所示的卡培他滨中间体、其制备方法及其应用。

因此，本发明一方面提供了一种式2所示的卡培他滨中间体，其特征在于，其为固体，

  

2                                                                     。

其中：所述式2所示的卡培他滨中间体优选为晶体；所述晶体，其X射线粉末衍射图在2θ为6.22、8.596、10.639、20.228、21.613、25.618±0.3°处有主要特征吸收峰；进一步的，其X射线粉末衍射图在2θ为12.033、12.462、21.003、23.473、24.537±0.3°处有特征吸收峰（见附图1）；该晶体的DSC测试曲线显示在112.7±5℃有吸收峰（见附图2）。

本发明另一方面还提供了一种所述式2所示的卡培他滨中间体的制备方法，是将式2所示的卡培他滨中间体粗品经重结晶得到的，所述重结晶溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂，重结晶溶剂与式2所示的化合物粗品的重量比为2~6:1，优选为3~5:1；重结晶温度视重结晶溶剂不同有所差异，优选为30~70℃，更优选为40~60℃。优选地，重结晶溶剂为异丙醇-正己烷混合溶剂，异丙醇与正己烷体积比为1:0.5~5，优选为1:1~2。所述式2所示的卡培他滨中间体粗品可通过现有技术公开方法得到，如参照Bioorganic Medicinal Chemistry 8（2000）：1697-1706，“The Design and Synthesis of a New Tumor-Selective Fluoropyrimidine Carbamate,Capecitabine”、 合成化学，Vol.16,2008，No.1,120-122，“合成卡培他滨的新方法”、中国医药工业杂志，2008,39（11），“卡培他滨的合成”、CN1660819A、CN101845070A等文献公开方法制备得到，上述文献内容在此引入作为参考。

本发明另一方面还涉及本发明所得式2所示的卡培他滨中间体在制备式1所示的卡培他滨药物中的用途，

1                                                            。

本发明另一方面还涉及一种卡培他滨的制备方法，是将本发明所得的式2所示的卡培他滨中间体进行脱乙酰基保护反应，制得卡培他滨，反应路线如流程5所示：

 流程5                                                                    。

本发明的式2所示的卡培他滨中间体为固体形式，纯度高，稳定性良好，易于储存；用其进行卡培他滨的制备，所得粗品纯度高，减少了纯化次数，节约了生产成本。

附图说明

图1为本发明实施例2所得样品的X-射线粉末衍射图谱。

图2为本发明实施例2所得样品的DSC测试曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

本发明实施例样品测试条件如下：

1、X-射线粉末衍射

仪器：Bruker D8 ADVANCE

测试条件：CuKa辐射，管压40Kv，管流40mA，步长0.02°，步长时间0.3秒，2θ扫描范围5~60°；

2、DSC分析

仪器：Seiko Instruments Inc.差示扫描量热仪

测试条件：吹扫气N₂，升温速率20.00℃/min，温度范围50.00~180.00℃。

 需要说明的是，在进行X-射线粉末衍射分析或DSC测试样品晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于所测定值会稍有测定误差。例如，进行X-射线粉末衍射分析时，测定误差一般约为±0.2°，宽峰约为±0.3°；进行DSC测试时，测定误差一般约为±3℃，样品纯度较差时，误差会增大，如可能会出现4~5℃误差。因此，在确定每种晶体结构时，应该将上述误差考虑在内。

实施例1  2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-β-D-胞苷的制备。

将甲苯20L加入反应釜中，开启搅拌，加入六甲基二硅胺烷（7.35L，34.6mol）、5-氟胞嘧啶（5.17kg，40.05mol）及硫酸铵（400g，3.03mol），升温至110℃，搅拌4小时，体系澄清后，蒸出甲苯。残液降温至40℃左右，加入二氯甲烷50L，搅拌溶解，然后加入1,2,3-O-三乙酰-5-脱氧-β-D-核糖（12kg，46.1mol），降温至-5℃。

将无水四氯化锡（4.9L，42.5mol）和二氯甲烷5L预先混合好后进行滴加，滴加过程温度保持在-5~5℃。滴加完毕， TLC监测反应至起始原料反应完毕。加入水9.8L，碳酸氢钠24kg，搅拌1.5小时左右。过滤，滤液加水分相，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂。浓缩液用乙醇重结晶，得到白色固体10.29kg，收率为87%。

实施例2  1-(2,3-二-O-乙酰基-5-脱氧-β-呋喃核糖基)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-4-嘧啶氨基甲酸戊酯（式2中间体）的制备。

将二氯甲烷23L加入反应釜中，开启搅拌，加入实施例1所得2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟β-D-胞苷（9kg，27.36mol）和吡啶（4.5L，55.75mol），降温至-5℃。

将氯甲酸正戊酯（7.2L，49.7mol）和二氯甲烷10L预先混合好后进行滴加，滴加过程温度保持在-5~5℃。滴加完毕， TLC监测反应至起始原料反应完毕。加入水56L，搅拌分层，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得浓缩液，该浓缩液可直接进行下一步反应，也可进一步纯化后进行下一步反应。

所得浓缩液加异丙醇25L搅拌，升温至40~60℃溶解，加入正己烷25L，-5~0℃下搅拌析晶，抽滤。减压真空干燥，得到白色固体10.5kg，收率为87%， HPLC检测：99.2%。

将所得固体进行X-射线粉末衍射，主要特征峰如下（见附图1）：

将所得固体进行DSC测试，显示在112.7℃有吸收峰。（见附图2）。

实施例3    式2中间体的制备。

将二氯甲烷230ml加入反应瓶中，开启搅拌，加入2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-β-D-胞苷（90g，0.27mol）和吡啶（45ml，0.56mol），降温至-5℃。

将氯甲酸正戊酯（72ml，0.5mol）和二氯甲烷100ml预先混合好后进行滴加，滴加过程温度保持在-5~5℃。滴加完毕， TLC监测反应至起始原料反应完毕。加入水560ml搅拌分层，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂。浓缩液用乙酸乙酯980ml进行重结晶，得到白色固体60.3g，收率为50%。HPLC检测：98.5%。

实施例4~8   用不同重结晶溶剂制备式2中间体固体。

参照实施例3制备方法，只是重结晶溶剂替换为异丙醇、无水乙醇、异丙醇-正己烷（v:v=1:0.5、1:2、1:5），实验结果见下表：

 。

实施例9  卡培他滨的制备。

将甲醇47L加入反应釜中，开启搅拌，加入实施例2所得式2中间体固体（9kg，20.3mol），溶解后降温至-8℃。将氢氧化钠（1.8kg，45mol）溶于纯化水47L中，然后滴加入反应釜中，滴加过程温度保持在-8~0℃。滴加完毕， TLC监测反应至起始原料式2中间体反应完毕。-8~0℃下，用2mol/L盐酸调节pH到5~7，然后加入二氯甲烷搅拌分层，有机相用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。浓缩液用体积比为1:1的乙酸乙酯/正己烷进行1次重结晶，得到白色固体6.18kg，收率为84%，HPLC检测为99.89%。

实施例10  卡培他滨的制备。

将甲醇230mL加入反应瓶中，开启搅拌，加入实施例3所得式2中间体固体（45g，0.1mol），溶解后降温至-8℃。将氢氧化钠（9g，0.225mol）溶于纯化水130mL中，然后滴加入反应瓶中，滴加过程温度保持在-8~0℃。滴加完毕， TLC监测反应至起始原料式2中间体反应完毕。-8~0℃下，用2mol/L盐酸调节pH到5~7，然后加入二氯甲烷搅拌分层，有机相用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。浓缩液用体积比为1:1的乙酸乙酯/正己烷进行1次重结晶，得到白色固体29.8g，收率为81.0%，HPLC检测为99.86%。

实施例11  卡培他滨的制备。

参照实施例9制备方法，只是将反应原料替换为实施例2所得式2中间体纯化前浓缩液。反应完毕，后处理所得浓缩液用体积比为1:1的乙酸乙酯/正己烷进行3次重结晶，得到白色固体5.02kg，收率为68.2%，HPLC检测为99.88%。

Claims (8)

1.式2所示的化合物，其特征在于，其为晶体，所述晶体的粉末X射线衍射图在2θ为6.22、8.596、10.639、12.033、12.462、20.228、21.003、21.613、23.473、24.537、25.618±0.3°处有主要特征吸收峰，

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其DSC测试曲线显示在112.7±5℃有吸收峰。

3.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，将式2所示化合物的粗品经重结晶得到，重结晶溶剂选自异丙醇与正己烷的体积比为1:0.5～5的的混合溶剂。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，重结晶溶剂与式2所示化合物粗品的重量比为2～6:1。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，重结晶温度为30～70℃。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，重结晶温度为40～60℃。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，异丙醇与正己烷的体积比为1:1～2。

8.一种如权利要求1所示的式2化合物在制备式1所示卡培他滨中的用途，其特征在于，