CN101830953A

CN101830953A - 一种卡培他滨及其中间体的制备方法

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Publication number: CN101830953A
Application number: CN 201010183352
Authority: CN
Inventors: 朱雄; 蔡惠明; 屠树滋; 张印广; 周萍; 蒋光祖
Original assignee: NANJING EAST SUNSCREEN PHARMACEUTICAL CO Ltd; China Pharmaceutical University
Current assignee: NANJING EAST SUNSCREEN PHARMACEUTICAL CO Ltd; China Pharmaceutical University
Priority date: 2010-05-26
Filing date: 2010-05-26
Publication date: 2010-09-15

Abstract

本发明涉及医药化工领域，具体涉及是抗癌药物5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶(卡培他滨)及其重要中间体1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的制备方法。其特征是制备方法包括：以(5-氟-1，2-二氢-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯为起始原料，经三甲基氯硅烷活化后，生成的(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯再与1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖在三氯化铝的催化下生成2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，最后与氢氧化钠反应得到目标产物卡培他滨。本发明的制备方法各步反应条件温和，后处理简单，克服了现有工艺成本高，操作繁琐等缺点，易于工业化生产。

Description

一种卡培他滨及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及是抗癌药物5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶(卡培他滨)及其重要中间体1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的制备方法。

背景技术

卡培他滨是由罗氏公司研制的5-氟尿嘧啶的前体药物。1998年9月获美国FDA批准，临床用于治疗紫杉醇和多柔比星等药物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，2003年4月以相同适应症在日本上市。2001年FDA批准本品用于治疗转移性结肠直肠癌。目前报导的卡培他滨的主要合成方法有以下几种：

方法一：中国专利CN101012252A以肌苷为原料制备卡培他滨：

此制备方法需要以Raney Ni为催化剂加氢还原5-碘代-5-脱氧肌苷，工业化大生产时此操作比较危险，5-碘代-5-脱氧肌断键脱糖苷在强酸性阳离子树脂中进行，成本较高。此路线多为实验室少量制法。

方法二：以5’-脱氧-5-氟尿苷为原料(陈越磊.卡培他滨类似物的合成及体内抗肿瘤活性。中国药物化学杂志，2004，14(5)：277-279)

此制备方法的起始原料5’-脱氧-5-氟尿苷，价格昂贵且不易得，其中还用到了三氯氧磷，毒性较大，且工业化生产时又一定的危险性。

方法三：以D-核糖为原料(Fei X，Wang JQ，Miller KD，et al.Sythesis of Xeloda asa novel potential PET radiotracer for imaging enzymes in cancers.Nucl MedBiol，2004，31(8)：1033-1041)

此制备方法步骤较长，总收率较低，且用到的试剂碘化钠较为贵重，总成本不经济，不适宜工业化生产。

1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖是合成核苷类药物的重要中间体。目前该中间体的合成方法是以D-核糖为原料经碘化或溴化再氢化制备得到5-脱氧核糖，最后与醋苷反应生成产物(Shimma N，Umeda I，Arasaki M.The design and synthesis of a new tumor-selectivefluoropyrimidine carbamate，capecitabine.Bioorg Med Chem，2000，8(7)：1697-1706.)其操作繁杂，反应条件苛刻，用到的原料繁多，且靶碳氢化具有一定的危险性，制备中间体的成本较高。

发明内容

本发明公开了一种适合工业化大规模生产的抗肿瘤药物卡培他滨及其中间体1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的方法。

本发明的制备方法包括：以(5-氟-1，2-二氢-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯为起始原料，经三甲基氯硅烷活化后生成(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯，(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯与1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖在三氯化铝的催化下生成2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，最后2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷与氢氧化钠反应得到目标产物卡培他滨。

上述反应中，(5-氟-1，2-二氢-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯为原料与三甲基氯硅烷活化反应优选在下列溶剂中进行回流：二氧六环、甲苯或苯。回收溶剂后直接下一步反应，优选以二氯甲烷或氯仿为溶剂加入1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖，分批加入无水氯化铝反应过夜，调节pH8～9，优选用碳酸氢钠溶液，过滤后乙醇重结晶即得精制品。其中(5-氟-1，2-二氢-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯与三甲基氯硅烷的摩尔比优选为1∶1～1∶2，更优选1∶1.1。1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖与三氯化铝的摩尔比优选为1∶1～1∶2.5，更优选1∶2。

2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷优选在甲醇中滴加氢氧化钠溶液，回流至反应结束。其中氢氧化钠溶液优选1mol/L。2，3-二-氧-乙酰-5-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷与氢氧化钠的摩尔比优选1∶1～1∶2。

文献报道的(5-氟-1，2-二氢-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯的硅醚化反应多使用价格昂贵的六甲基二硅胺烷，本发明经试验发现，使用三甲基氯硅烷代替六甲基二硅胺烷后，两者制备的产品收率相当，而本申请的成本显著降低。

文献报道1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的胺解反应是使用路易斯酸四氯化锡。四氯化锡毒性大价格高，本发明试验后发现，在反应中以三氯化铝代替四氯化锡做催化剂后，收率相当。

本发明还公开了重要中间体1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的制备方法，包括：D-核糖经丙酮叉保护，在三氟乙酸中用硼氢化钠还原，水解得到1-氧-甲基-5-脱氧-D-核糖，最后乙酰化即得。

上述反应中，中间体2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-D-核糖的制备方法为以D-核糖为原料在甲醇中在酸的催化下甲基化，然后加入丙酮，丙酮叉保护反应，常温反应至反应结束。

中间体2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-5-脱氧-D-核糖的制备为：D-核糖经丙酮叉保护生成2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-D-核糖，2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-D-核糖在三氟乙酸中用硼氢化钠还原，水解得到1-氧-甲基-5-脱氧-D-核糖，最后乙酰化即得。

上述反应以三氟醋酸为溶剂，硼氢化钠还原2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-D-核糖，常温反应至反应结束，其中2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-D-核糖与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～1∶3。优选比例范围为1∶1～1∶1.2。

上述中间体1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖的制备使用硼氢化钠在三氟乙酸中还原羟基减少了反应步骤，避免了较危险的靶碳氢化操作，成本大大降低。总收率达70％以上。

较优选的卡培他滨的反应式如下：

本发明的制备方法各步反应条件温和，后处理简单，克服了原有工艺成本高，操作繁琐等缺点，易于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-D-核糖(3)的制备

500ml三颈瓶加入D-核糖24.0g，甲醇200ml，浓盐酸2ml，室温搅拌反应24h，TLC跟踪至反应结束，加入100ml丙酮，控制温度在45℃左右，搅拌8h，分批加入碳酸氢钠调PH至中性，萃取，旋干得油状物35.0g，收率91.1％。

实施例2

2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-5-脱氧-D-核糖(4)的制备

250ml三颈瓶中加入310.0g，三氟乙酸150ml，硼氢化钠2g，室温反应12h，减压回收大部分溶剂后，加入水200ml，萃取，旋干得油状物7g，收率90％。BP：74-76℃；元素分析(CHO)实测值(理论值，％)：C 55.15(55.16)，H 8.09(8.10)，O 36.76(36.74)；¹HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ：4.92(1H，S，1-H)，4.60(1H，d，J＝6.0Hz，2-H)，4.41(1H，dd，J＝6.0Hz，1.0，3-H)，4.33(1H，dq，J＝7.0Hz，1.0，4-H)，3.20(3H，s，OMe)，1.40-1.31(6H，s，C(Me)₂，)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz，C-Me)；m/z(EI)173[M-1]⁺。

实施例3

1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖(5)的制备

250ml三颈瓶中加入浓盐酸80ml，乙酸酐50ml，中间体435g加热回流5h，过滤，甲醇/水重结晶后得白色晶体45g，收率86％。Mp：66-67℃。

实施例4

2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(8)的制备

100ml三颈瓶中加入三甲基氯硅烷10ml，起始原料610g二氧六环50ml，回流，反应约6h，TLC检测反应结束，减压蒸干溶剂，搅拌下加入5和二氯甲烷50ml，冰浴分批加入无水三氯化铝2g，撤掉冰浴，于室温反应过夜。搅拌下慢慢向反应瓶加水20ml，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至7-8，过滤，干燥后乙醇重结晶得14.6g白色晶体，两步收率80％。MP：50-51℃.元素分析(CHNFO)实测值(理论值，％)：C 51.50(51.46)，H 6.00(5.91)，N 9.45(9.48)，F 4.25(4.28)，O 28.68(28.87)；¹HNMR(500MHz，CDCl₃)，δ：0.91-0.93(d，J＝6.0Hz，3H)，1.25-1.55(m，6H)，1.72-1.75(d，J＝6.4Hz，3H)，2.15(s，3H，CH₃CO)，2.18(s，3H，CH₃CO)，4.12-4.19(m，2H)，4.25-4.29(t，J＝6.4Hz，2H)，5.02-5.035(d，J＝5.6Hz，1H)，5.29-5.31(d，J＝4.8Hz，1H)，5.96(s1H)，7.40(s，1H)。m/z(EI)442[M-1]⁺。

实施例5

卡培他滨(1)的制备

将10g 8溶于50ml甲醇中，搅拌下滴加1mol/L的氢氧化钠溶液30ml，回流反应3h.减压蒸去甲醇，加水50ml，二氯甲烷萃取，减压蒸干，乙酸乙酯-丙酮重结晶得白色固体6.8g，收率85％。MP：114-115℃。元素分析(CHNFO)实测值(理论值，％)：C 53.50(53.62)，H 6.42(6.47)，N 7.90(7.82)，F 5.50(5.30)，O 26.88(26.79)；Ms 357.3[M-1]⁺；¹HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ：0.88～0.92(t，J＝6.8Hz，3H，CH₂CH₃)，1.22～1.29[m，4H，(CH2)₂CH₃]，1.361～1.41(d，J＝6.0Hz，3H，4′-CH₃)，1.65～1.69(t，J＝6.8Hz，2H，OCH₂CH₂)，3.85(s，1H，3′-H)，4.15～4.26(m，6H，OCH₂，2，3-OH，2′，4′-H)，5.71(s，1H，1′-H)，7.81～7.99(brs，2H，6-H，NH)。

Claims

1.一种卡培他滨的制备方法，其特征是包括下列步骤：(5-氟-1，2-二氢-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯经三甲基氯硅烷活化后生成(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯，(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯与1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖在三氯化铝的催化下生成2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，最后与氢氧化钠反应得到卡培他滨。

2.权利要求1的制备方法，其中(5-氟-1，2-二氢-2-氧-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯与三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶1～1∶2。

3.权利要求1的制备方法，其中1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖与三氯化铝的摩尔比为1∶1～1∶2.5。

4.权利要求1的制备方法，其中活化反应所用溶剂选自二氧六环、甲苯或苯。

5.权利要求1的制备方法，其中(5-氟-2-三甲基硅氧基-4-嘧啶)氨基甲酸戊酯与1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖反应所用溶剂为二氯甲烷或氯仿。

6.权利要求1的制备方法，其中反应生成2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷后反应液调pH8～9。

7.权利要求1的制备方法，其中2’，3’-二-氧-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷与氢氧化钠的摩尔比为1∶1～1∶2。

8.权利要求1的制备方法，还包括将产物用乙醇重结晶。

9.权利要求1的制备方法，其中1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-D-核糖由下列方法制备：D-核糖经丙酮叉保护生成2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-D-核糖，2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-D-核糖在三氟乙酸中用硼氢化钠还原，水解得到1-氧-甲基-5-脱氧-D-核糖，最后乙酰化即得。

10.权利要求9的制备方法，其中2，3-氧-异亚丙基-1-氧-甲基-D-核糖与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～1∶3。