CN104478975A - 一种卡培他滨的合成方法 - Google Patents

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李苏杨
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
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Abstract

本发明提供一种卡培他滨的合成方法，合成路线如下：

Description

一种卡培他滨的合成方法
技术领域
本发明涉及一种原料药的合成方法，具体地说涉及一种卡培他滨的合成方法。
背景技术
卡培他滨(capecitabine)化学名为5,-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，结构式如化合物6所示。
该药由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发，1998年首次在瑞士上市，是一种新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药物。卡培他滨无细胞毒性，口服后经酶促反应，在肿瘤细胞内降解为5-氟尿嘧啶，发挥高度选择性的抗肿瘤作用，具有很强的细胞靶向性，对多种实体肿瘤有较强的活性。临床上主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌以及其他实体瘤[安富荣，戈升荣，祝德秋。卡培他滨的药理特征及临床应用进展[J]。中国新药与临床杂志，2002，21(8):503-507]。近年来的研究表明，卡培他滨联合伊立替康治疗晚期大肠癌疗效较好，不良反应比较少，可用于转移性大肠癌的治疗[赵保平，韩光乡，姜祖光.伊立替康联合卡培他滨治疗晚期大肠癌近期疗效观察[J]。临床医学，2008，28(8):58-59]。
发明内容
本发明提供一种卡培他滨的合成方法，合成路线如下：
包括以下步骤：
(1)原料1与HMDS反应生成化合物2；
(2)化合物2与化合物3反应生成化合物4；
(3)化合物4与氯甲酸正戊酯反应生成化合物5；
(4)化合物5羟基脱保护生成化合物6。
进一步地，步骤(1)中溶剂为二氧六环，其含水量小于0.3％。
进一步地，步骤(1)中原料1为1eq时，HMDS为1.1～1.5eq。
进一步地，步骤(2)中偶联试剂为四氯化锡。
进一步地，步骤(3)中所用碱为吡啶或DIPEA。
进一步地，步骤(4)中羟基脱保护所用试剂为质量分数5～10％的氢氧化钠水溶液。
与现有技术相比，本发明的卡培他滨的合成方法至少具有以下有益效果：操作步骤简单，反应条件温和，产品易于提取分离，收率高，大大降低了生产成本，有利于产业化生产。
具体实施方式
以下将对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的方法上的变换均包含在本发明的保护范围内。
实施例1：
向四口瓶中加入100g原料1、150g HMDS(1.2eq)、600ml二氧六环(原料1水分<0.3％二氧六环水分<0.3％)，升温回流6-8h，体系澄清后降温至70℃，减压回收溶剂至剩余体积约200ml，有白色固体析出，剩余液中加入甲苯300ml，减压回收溶剂至剩余体积约300ml，剩余液中加入石油醚600ml，搅拌析晶2h，T<10℃，过滤，滤饼石油醚50ml洗涤，产物50℃烘干3h，得白色产品，137.8g化合物2，收率88.4％。
实施例2：
向四口瓶中加入141.1g化合物3、120g化合物2(1.1eq)、720ml DCM(化合物3水分<0.3％DCM水分<0.3％)搅拌，降温至-5～5℃，滴加SnCl4 169.4g(1.2eq)，控制T<0℃，由浑浊渐澄清，移至20℃反应2h，液相检测原料2<10％，配制体系NaHCO3329g，水98g，DCM 710ml，搅拌，将4缓慢倒入5中，控制CO2放出速度，加完，搅拌至无气泡产生，继续搅拌体系由浓稠至稀松，约2-3h，抽滤，滤饼用DCM 200ml洗涤，滤液5％NaCl 100ml溶液洗涤，分液，有机相旋蒸，剩余少量的DCM，加入乙醇240ml置换，旋蒸至出现固体，0-10℃冷却析出大量固体，加入正庚烷470ml搅拌2-3h，过滤，滤饼用100ml溶液(乙醇/正庚烷＝1:5)洗涤，50℃烘干得白色产品，166.8g化合物4，收率93％，纯度99.8％。
实施例3：
向四口瓶中加入160g化合物4，78.5g吡啶(2.0eq)，960ml DCM(吡啶水分<0.5％)，搅拌溶解，降温至<0℃，滴加氯甲酸正戊酯131.7g，1.8eq，控制T<0℃，由澄清渐浑浊，生成吡啶盐酸盐，移至20℃反应2h，液相检测原料4<0.5％，向体系中加入5％NaCl溶液800ml洗涤，搅拌15min，分液得有机相，40℃旋蒸至无溶剂带出，加入EA 80ml，0-10℃冷却约0.5h析出固体，加入正庚烷480ml，搅拌2h，抽滤，滤饼用80ml溶液(EA/正庚烷＝1:8)洗涤，50℃烘干得白色产品182g，收率84.5％，纯度99.5％
实施例4：
向四口瓶中加入160g化合物5，960ml乙醇，降温至T<0℃(产物未全溶)，滴加8％NaOH溶液396.9g，2.2eq，控制T<0℃，滴完T<0℃下反应0.5-1h，液相检测化合物5<0.2％，3N HCl 220ml调节pH至6-7，搅拌15min，40℃旋蒸体系，至出现浑浊，剩余液中加入DCM 400ml，搅拌2-3h，分液得有机相，旋蒸去DCM，用EA 200ml带出DCM，至出现固体，0-10℃冷却析晶2h，加入正庚烷480ml，搅拌1.5h，抽滤，滤饼用80ml溶液(EA/正庚烷＝1:4)洗涤，50℃烘干得白色产品105g，收率80％，纯度99.9％。1HNMR(DMSO，300Hz)：δ0.88(3H,t),1.24-1.34(7H,m),1.61(2H,m),3.68(1H,q),3.88(1H,m),4.06-4.09(3H,m),5.06(1H,d),5.41(1H,d),5.67(1H,d),8.02(1H,brs),10.54(1H,brs)。
应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种卡培他滨的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
包括以下步骤：
(1)原料1与HMDS反应生成化合物2；
(2)化合物2与化合物3反应生成化合物4；
(3)化合物4与氯甲酸正戊酯反应生成化合物5；
(4)化合物5羟基脱保护生成化合物6。
2.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为二氧六环，其含水量小于0.3％。
3.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中原料1为1eq时，HMDS为1.1～1.5eq。
4.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中偶联试剂为四氯化锡。
5.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用碱为吡啶或DIPEA。
6.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中羟基脱保护所用试剂为质量分数5～10％的氢氧化钠水溶液。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004175791A (ja) * 2002-11-15 2004-06-24 Kobayashi Koryo Kk ３’，５’−ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体、その製造方法及びシチジン化合物の製造方法
CN1660819A (zh) * 2004-02-23 2005-08-31 上海迪赛诺医药发展有限公司 N4－氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用
CN1896089A (zh) * 2005-07-15 2007-01-17 上海奥锐特国际贸易有限公司 合成n4－酰基－5＇－脱氧－5－氟胞苷衍生物的方法
WO2008144980A1 (fr) * 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédé de préparation et intermédiaires de la capécitabine
CN101469008A (zh) * 2007-12-29 2009-07-01 上海特化医药科技有限公司 卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨
CN101830952A (zh) * 2010-04-22 2010-09-15 上海柯林斯堡医药科技有限公司 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
CN101830953A (zh) * 2010-05-26 2010-09-15 南京亚东启天药业有限公司 一种卡培他滨及其中间体的制备方法
CN102382160A (zh) * 2011-03-23 2012-03-21 上海昕盛医药科技有限公司 一种卡培他滨的制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004175791A (ja) * 2002-11-15 2004-06-24 Kobayashi Koryo Kk ３’，５’−ｏ−スルフィニルキシロシチジン誘導体、その製造方法及びシチジン化合物の製造方法
CN1660819A (zh) * 2004-02-23 2005-08-31 上海迪赛诺医药发展有限公司 N4－氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用
CN1896089A (zh) * 2005-07-15 2007-01-17 上海奥锐特国际贸易有限公司 合成n4－酰基－5＇－脱氧－5－氟胞苷衍生物的方法
WO2008144980A1 (fr) * 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédé de préparation et intermédiaires de la capécitabine
CN101469008A (zh) * 2007-12-29 2009-07-01 上海特化医药科技有限公司 卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨
CN101830952A (zh) * 2010-04-22 2010-09-15 上海柯林斯堡医药科技有限公司 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
CN101830953A (zh) * 2010-05-26 2010-09-15 南京亚东启天药业有限公司 一种卡培他滨及其中间体的制备方法
CN102382160A (zh) * 2011-03-23 2012-03-21 上海昕盛医药科技有限公司 一种卡培他滨的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NOBUO SHIMMA，ET AL.: "The Design and Synthesis of a New Tumor-Selective Fluoropyrimidine Carbamate, Capecitabine", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY 》 *
余建鑫,等: "抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 *

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