CN104744537B - 一种卡培他滨的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，涉及到一种卡培他滨的合成方法。其包括如下步骤：1)缩合反应：在溶剂中，使2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷与卤甲酸正戊酯在敷酸剂和二甲氨基吡啶催化的存在下进行反应，以制得N‑戊氧羰基‑2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷；2)水解反应：使N‑戊氧羰基‑2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷在无机碱的存在下进行水解反应，以制得终产物卡培他滨。与现有技术相比，本发明具有以下优点：通过使用无机碱作为敷酸剂，避免大量有机碱的使用，既提高了产率，降低了生产成本，又减少了环境污染，保障了工人身体健康，有利于工业化生产。

Description

一种卡培他滨的合成方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种卡培他滨的合成方法。
背景技术
卡培他滨的结构如下式所示，商品名希罗达，是由瑞士巴塞尔豪夫迈·罗氏有限公司首先研制开发的5-氟尿嘧啶(5-FU)前体抗癌药物，其本身并无细胞毒性，但可以在体内酶的作用下经三步转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶。与卡培他滨代谢相关的酶在肿瘤组织中的浓度较正常组织高，故可以做到高选择性。
在现有合成技术中卡培他滨的合成方法有很多，通常为两片段对接，其中以5-脱氧-三乙酰核糖与5-氟胞嘧啶为原料，在合成N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷过程中，均用到大量有机碱，造成成本升高，污染加大，且对工人身体健康造成危害。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种成本低、污染小、适于工业化生产的卡培他滨的合成方法。
本发明所述的一种卡培他滨的合成方法，所述合成方法具体包括如下步骤：1)缩合反应：在溶剂中，使2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与卤甲酸正戊酯在敷酸剂和二甲氨基吡啶催化的存在下进行反应，以制得N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷；2)水解反应：使N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷在无机碱的存在下进行水解反应，以制得终产物卡培他滨。
本发明所述的一种卡培他滨的合成方法，在步骤1)中，所述溶剂为极性非质子溶剂，该极性非质子溶剂为二氯甲烷、甲苯或氯仿；所述反应的温度为0至20℃。
本发明所述的一种卡培他滨的合成方法，在步骤1)中，所述极性非质子溶剂为二氯甲烷；所述反应的温度为5至15℃。
本发明所述的一种卡培他滨的合成方法，在步骤1)中，所述敷酸剂为无机碱，该无机碱选自碳酸钾或碳酸钠。
本发明所述的一种卡培他滨的合成方法，在步骤1)中，所述敷酸剂为碳酸钾。
本发明所述的一种卡培他滨的合成方法，在步骤1)中，所述卤甲酸正戊酯与敷酸剂的摩尔用量均为2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的1-2倍；在步骤2)中，所述无机碱的摩尔用量为N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的1-2倍。
本发明所述的一种卡培他滨的合成方法，在步骤1)中，所述二甲氨基吡啶的摩尔用量为2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的0.1-0.2倍。
本发明所述的一种卡培他滨的合成方法，在步骤1)中，所述二甲氨基吡啶的摩尔用量为2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的0.1倍。
本发明所述的一种卡培他滨的合成方法，在步骤2)中，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明所述的一种卡培他滨的合成方法，在步骤2)中，所述无机碱为氢氧化钠。
与现有技术相比，本发明所述的卡培他滨的合成方法具有以下优点：通过使用无机碱作为敷酸剂，避免大量有机碱的使用，既提高了产率，降低了生产成本，又减少了环境污染，保障了工人身体健康，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的卡培他滨的合成方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
冰浴下，控制温度为5℃，将氯甲酸正戊酯(21.5mmol)缓慢滴入K2CO3(21.7mmol)，二甲氨基吡啶(2.46mmol)和2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(14.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，保温反应45min。过滤，滤液依次用0.2M的盐酸(10mL)、水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得白色固体(6.1g，收率90.6％)。
向100mL三口瓶中加入上一步反应产物N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(5g)、甲醇(40mL)。冷却至0℃后滴加2M氢氧化钠10mL，维持温度5至15℃，反应1小时后滴加2M盐酸调pH值至约6。用二氯甲烷(150mL)分三次萃取后合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯(16mL)重结晶得卡培他滨白色粉末3.6g，收率：88.7％。
实施例2
冰浴下，控制温度为15℃，将氯甲酸正戊酯(20.4mmol)缓慢滴入Na2CO3(20.3mmol)，二甲氨基吡啶(2.67mmol)和2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(14.5mmol)的氯烷(30mL)溶液中，保温反应45min。过滤，滤液依次用0.2M的盐酸(10mL)、水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得白色固体(5.9g，收率87.6％)。
向100mL三口瓶中加入上一步反应产物N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(5g)、甲醇(40mL)。冷却至0℃后滴加2M氢氧化钾11mL，维持温度5至15℃，反应1小时后滴加2M盐酸调pH值至约6。用二氯甲烷(150mL)分三次萃取后合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯(16mL)重结晶得卡培他滨白色粉末3.5g，收率：86.2％。
实施例3
冰浴下，控制温度为1℃，将氯甲酸正戊酯(23.1mmol)缓慢滴入K2CO3(22.6mmol)，二甲氨基吡啶(2.65mmol)和2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(14.5mmol)的甲苯(30mL)溶液中，保温反应45min。过滤，滤液依次用0.2M的盐酸(10mL)、水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得白色固体(5.7g，收率84.7％)。
向100mL三口瓶中加入上一步反应产物N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(5g)、甲醇(40mL)。冷却至0℃后滴加2M甲醇钠12mL，维持温度5至15℃，反应1小时后滴加2M盐酸调pH值至约6。用二氯甲烷(150mL)分三次萃取后合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯(16mL)重结晶得卡培他滨白色粉末3.2g，收率：78.8％。
实施例4
冰浴下，控制温度为1℃，将氯甲酸正戊酯(23.1mmol)缓慢滴入K2CO3(22.6mmol)，二甲氨基吡啶(2.65mmol)和2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(14.5mmol)的甲苯(30mL)溶液中，保温反应45min。过滤，滤液依次用0.2M的盐酸(10mL)、水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得白色固体(5.7g，收率84.7％)。
向100mL三口瓶中加入上一步反应产物N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(5g)、甲醇(40mL)。冷却至0℃后滴加2M的氢氧化钾10mL及2M的15β-羟基介芬胺2mL，维持温度5至15℃，反应1小时后滴加2M盐酸调pH值至约6。用二氯甲烷(150mL)分三次萃取后合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用乙酸乙酯(16mL)重结晶得卡培他滨白色粉末3.9g，收率：96.1％。

Claims (1)

1.一种卡培他滨的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体包括如下步骤：冰浴下，控制温度为1℃，将23.1mmol氯甲酸正戊酯缓慢滴入22.6mmol K2CO3，2.65mmol二甲氨基吡啶和14.5mmol 2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的30mL甲苯溶液中，保温反应45min；过滤，滤液依次用10mL的0.2M的盐酸、10mL水和10mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得白色固体5.7g，收率为84.7％；向100mL三口瓶中加入上一步反应产物N-戊氧羰基-2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷5g、40mL甲醇；冷却至0℃后滴加2M的氢氧化钾10mL及2M的15β-羟基介芬胺2mL，维持温度5至15℃，反应1小时后滴加2M盐酸调pH值至6；用150mL二氯甲烷分三次萃取后合并有机相，分别用100mL饱和碳酸氢钠水溶液、100mL水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用16mL乙酸乙酯重结晶得卡培他滨白色粉末3.9g，收率为96.1％。
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