ES2540074T3 - Proceso para la preparación de lamivudina y nuevas sales en la fabricación de la misma - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de una sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III**Fórmula** en donde el ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido 3-hidroxi-20 2-naftoico, ácido Lpiroglutámico y ácido 2-metoxibenzoico; que comprende las etapas de a) reducir el compuesto de Fórmula II con borohidruro metálico en un disolvente,**Fórmula** b) añadir ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico, y c) aislar la sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III.
Description
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- Descripción Proceso para la preparación de lamivudina y nuevas sales en la fabricación de la misma Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas sales de lamivudina y el método para la preparación de las mismas. La presente invención además se refiere a procesos de preparación de la Forma-I y la Forma-II de lamivudina cristalina a partir de nuevas sales de lamivudina. Antecedentes de la invención
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- La lamivudina de Fórmula I es un fármaco antiviral actualmente comercializado por GlaxoSmithkline y está disponible como "EPIVIR", indicado para el tratamiento contra retroviruses tales como el virus de inmunodeficiencia humano (VIH),
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- oxatiolano-5-ilo)-(1H)-pirimidin-2-ona (lamivudina, 3TC), su actividad antiviral y su uso en el producto farmacéutico. La patente de Estados Unidos núm. 6051709 describe el proceso para la preparación de lamivudina pura, en que la lamivudina se aísla a partir de su sal salicilato durante el desarrollo del proceso diastereoselectivo. La patente de Estados Unidos núm. 5905082 proporciona un proceso para la preparación de lamivudina por separación enzimática. Esta patente además describe la existencia de dos formas polimórficas de lamivudina a saber, cristales en forma de aguja (Forma-1) y cristales bipiramidales (Forma-II). Además describe el proceso para la preparación de la Forma-I y Forma-II. Adicionalmente se debe hacer referencia a documento WO 2009/069013, documento WO 2009/037538, documento WO 2008/114279, documento WO 2007/119248 y Harris y otros, "Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2", vol. 12, 1997, páginas 2653-2659. La presente invención proporciona nuevas sales de adición ácida de lamivudina y el proceso para la preparación de lamivudina a partir de estas sales. En este proceso la recuperación de ácido es cuantitativa y la calidad de la lamivudina es mejor que el proceso de salicilato. El presente proceso es rentable y se puede comercializar a gran escala. Resumen de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona nuevas sales de adición ácida de (+)-(2R, cis)-4-amino-1-(2hidroximetilo-1,3-oxatiolano-5-ilo)-(1H)-pirimidin-2-ona, representado por la Fórmula III.
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En donde el ácido se selecciona a partir de ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico
En un aspecto, la presente invención proporciona la nueva sal (+)-(2R, cis)-4-amino-1-(2-hidroximetilo-1,3-oxatiolano-5ilo)-(1H)-pirimidin-2-ona, del ácido 3-hidroxi-2-naftoico representada por la Fórmula IIIA.
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En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la Fórmula III, que comprende las etapas de: a) reducir el compuesto de Fórmula II con borohidruro metálico en disolvente, b) añadir ácido 3-hidroxi-2naftoico o ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico, y c) aislar la sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de lamivudina, que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con una base en disolvente y b) aislar la lamivudina.
40 El proceso entero para la preparación de lamivudina de acuerdo con la presente invención es como se representa en el Esquema 1 más abajo.
ácido 2-metoxibenzoico
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Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X representativo de la sal (+)-(2R, cis)-4-amino-1-(2-hidroximetilo-1, 3oxatiolano-5-ilo)-(1H)-pirimidin-2-ona del ácido 3-hidroxi-2-naftoico (Fórmula IIIA).
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Descripción detallada de la invención Definiciones
10 La palabra "suspender" en la presente invención puede ser parcialmente soluble o insoluble. La palabra "tratar" en la presente invención puede ser contactar o hacer reaccionar. En una modalidad, la presente invención proporciona nuevas sales de adición ácida de (+)-(2R, cis)-4-amino-1-(2
hidroximetilo-1,3-oxatiolano-5-ilo)-(1H)-pirimidin-2-ona, representada por la Fórmula III.
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30 En donde el ácido se selecciona a partir de ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III,
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- En donde el ácido se selecciona a partir de ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico.
- que comprende las etapas de:
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- a) reducir el compuesto de Fórmula II con borohidruro metálico en disolvente,
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b) añadir ácido 3-hidroxi-2-naftoico o ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico, y
c) aislar la sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III.
20 De acuerdo con la presente invención, el compuesto de Fórmula II se suspende en un disolvente y se reduce con borohidruro metálico en presencia de hidrógeno fosfato dipotásico a 15-20°C. A la solución resultante se añade un ácido orgánico seguido por la adición de otro disolvente, se calienta para obtener una solución clara, se enfría la solución a temperatura ambiente y la sal de adición ácida de lamivudina obtenida se aísla por filtración.
25 El disolvente usado para disolver el compuesto de Fórmula II se selecciona a partir de etanol, metanol, 1-propanol, 2propanol, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, agua o mezcla de los mismos.
El borohidruro metálico se selecciona a partir de borohidruro de sodio, borohidruro de potasio o borohidruro de litio.
30 El ácido se selecciona a partir de ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido metoxibenzoico o ácido L-piroglutámico. Otro disolvente se selecciona a partir de etanol, metanol, n-propanol, 2-propanol, acetona o metil isobutilo cetona.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de lamivudina que comprende las 35 etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con una base en disolvente y
b) aislar la lamivudina.
40 De acuerdo con la presente invención, el compuesto de Fórmula III se suspende en disolvente, se trata con una base, se calienta la mezcla de reacción para obtener una solución clara y se enfría a temperatura ambiente para cristalizar la lamivudina.
El disolvente para la suspensión del compuesto de Fórmula III se selecciona a partir de acetona, metil isobutil cetona,
45 metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, agua o mezcla de los mismos. La base se selecciona a partir de amoniaco, trietilamina o base de Hunig.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a la sal 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1,3]-oxotiolano-5S-ilo)-1Hpirimidin-2-ona del ácido 3-hidroxi-2-naftoico, representada por la Fórmula IIIA.
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En otra modalidad, la presente invención se refiere a la sal 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1,3]-oxotiolano-5S-ilo)-1Hpirimidin-2-ona del ácido L-piroglutámico, representada por la Fórmula IIIB.
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20 En otra modalidad, la presente invención se refiere a la sal 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1, 3]-oxotiolano-5S-ilo)-1Hpirimidin-2-ona del ácido 2-metoxibenzoico, representada por la Fórmula IIIC.
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35 imagen11 Fórmula IIIC
Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no están destinados a limitar el alcance de la 40 invención de ninguna manera.
Sección Experimental
Ejemplo-1: Preparación de mononaftilato de 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1,3]-oxotiolano-5S-ilo)-1H-pirimidin-2-ona 45 (lamivudina sal de ácido 3-hidroxi-2-naftoico)
Se añadió etanol (600 ml) a una solución de hidrógeno fosfato dipotásico (137 g en 220 ml de agua) y la masa se enfrió a 18°C. Se añadió carboxilato de (1'R, 2'S, 5'R)-mentilo-5S-citosina-1"-ilo-1,3-oxatiolana-2R (Fórmula II, 100 g) a 1520°C y se mantuvo durante 1 h. Una solución de borohidruro de sodio (48 g en 95 ml de hidróxido de sodio 0.12N ) se 50 añadió gota a gota y se mantuvo la temperatura a 18-20°C durante 4 h. Después de la terminación de la reacción, se separaron las capas. El pH de la capa orgánica se ajustó a 6.0-6.5 con HCl 6N (∼13 ml) y se re-ajustó a pH 8.0 a 8.5 con hidróxido de sodio 2N. El etanol (~790 ml) se destiló a partir de la masa de reacción bajo presión reducida. La masa resultante se enfrió a 30-35 °C, se diluyó con agua (200 ml) bajo agitación y se mantuvo durante 15 min. La capa acuosa obtenida se lavó con tolueno (100 ml) y se trató con carbón. Se añadieron a la capa acuosa ácido 3-hidroxi 2
55 naftoico (48.92 g) y acetona (300 ml) y después se calentó a 60-65 °C para obtener una solución clara. La masa de reacción se enfrió a 10-15°C y se dejó agitar durante 2 h. El sólido separado se filtró y se lavó con agua (50 ml) seguido por acetona pre-enfriada (10 ml). El material se secó bajo vacío a 45-50°C para dar lamivudina sal de ácido 3-hidroxi-2naftoico en 90 g. La caracterización del compuesto del título se confirmó por 1H-NMR y 13C-NMR.
60 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm)-δ 3.11-3.16 (dd, J=4.4 & 11.9 Hz, 1H, 6Ha), 3.43-3.48 (dd, J=5.4 & 12 Hz, 1H, 6Hb), 3.77 (d, J=4.5 Hz, 2H, 8), 5.21 (t, J=4.5 Hz, 1H, 7), 5.86 (d, J=7.5Hz, 1H, 3), 6.22 (t, J=5.0 Hz, 1H, 5), 7.23-7.26 (m, 1H, 14'), 7.30-7.35 (m, 1H, 14), 7.46-7.53 (m, 1H, 11), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H, 13), 7.86-7.98 (m, 1H, 13'), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1H, 4), 8.48-8.51 (m, 1H, 16).
65 13C-NMR (DMSO-d6, 75 MHz, ppm)-δ 37.03(6C), 62.19 (8C), 93.96(3C), 86.65(7C), 87.43(5C), 110.07(11C),
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118.37(9C), 123.38(14'C), 125.76(13C), 126.64(15C), 128.18(16C), 129.05(14C), 131.96(13'C), 136.88(12C), 142.92(4C), 150.93 (1C), 157.12(10C), 162.65(2C), 172.44(17C).
Ejemplo-2: Preparación de mononaftilato de 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1, 3]-ozotiolano-5S-ilo)-1H-pirimidin-2-ona (lamivudina sal de ácido 3-hidroxi-2-naftoico)
Se añadió etanol (600 ml) a una solución de hidrógeno fosfato dipotásico (83.3 g en 220 ml de agua) y la masa se enfrió a 18°C. Se añadió carboxilato de (1'R, 2'S, 5'R)-mentilo-5S-citosina-1"-ilo-1, 3-oxatiolana-2R (Fórmula II, 100 g) a 1218°C y se mantuvo durante 1 h. Una solución de borohidruro de sodio (20 g en 95 ml de 0.5 g de hidróxido de sodio) se añadió gota a gota y se mantuvo la temperatura a 18-20°C durante 4 h. Después de la terminación de la reacción, se separaron las capas. El pH de la capa orgánica se ajustó a 6.0-6.5 con HCl 6N (~13 ml) y se re-ajustó a pH 8.0 a 8.5 con hidróxido de sodio 2N. El etanol (450 ml) se destiló a partir de la masa de reacción bajo presión reducida. Después la masa resultante se enfrió a 30-35 °C, se diluyó con agua (200 ml) bajo agitación. La capa acuosa obtenida se lavó con tolueno (100 ml) y se trató con carbón. Se añadió a la capa acuosa ácido 3-hidroxi 2-naftoico (49.4 g), se calentó a 82-88 °C para obtener una solución clara y se trató con carbón. La masa de reacción se diluyó con agua purificada (100 ml), se calentó a 82-88°C y se enfrió a 10-15°C. El sólido separado se filtró y se lavó con agua purificada fría (50 ml). La torta húmeda se añadió en agua purificada (300 ml) y se agitó durante 60 min. a 30-35°C. Adicionalmente, se enfrió a 10-15°C y se dejó agitar durante 2 h. El sólido separado se filtró y se lavó con agua purificada fría (50 ml). El material se secó a 71-75°C para dar lamivudina sal ácida de 3-hidroxi-2-naftoico en 90g. Impureza de diastereómero: <0.5%.
Ejemplo 3: Preparación de L-piroglutamato de 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1, 3]-oxotiolano-5S-ilo) 1H-pirimidin-2-ona (L-piroglutamato de lamivudina)
Se añadió metanol (90 ml) y ácido L-piroglutámico (34.9 g) a la capa acuosa del Ej-1 (después de los lavados de tolueno), se calentó a 60-65 °C para obtener una solución clara y se mantuvo durante 30 min. La masa de reacción se enfrió a 10 -15°C y se dejó agitar durante 2 h. El sólido separado se filtró, se lavó con metanol (10 ml) y se secó bajo vacío a 45-50°C para dar L-piroglutamato de lamivudina en 90 g.
Ejemplo-4: Preparación de la sal 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1, 3]-oxotiolano-5S-ilo) 1H-pirimidin-2-ona del ácido 2metoxibenzoico (lamivudina sal de ácido 2-metoxibenzoico)
Se añadió ácido 2-metoxi benzoico (39.62 g) a la capa acuosa (700 ml) a partir de Ejemplo-1 (después de los lavados de tolueno) y se calentó a 60-65°C para obtener una solución clara. La masa de reacción se agitó durante 30 min y se diluyó con agua (100 ml) a 60-65°C. La masa de reacción se enfrió a 0-5°C y se dejó agitar durante 2 h. El sólido separado se filtró, se lavó con metanol frío (50 ml) y se secó bajo vacío a 45-50°C para obtener lamivudina 2-metoxi ácido benzoico en 75 g.
Ejemplo-5: Preparación de 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1,3]-oxotiolano-5S-ilo) 1H-pirimidin-2-ona (lamivudina) a partir de lamivudina sal de ácido 3-hidroxi-2-naftoico.
Naftilato de lamivudina (90 g) se suspendió en acetona acuosa 2% (400 ml) y se añadió trietilamina (43.59 g) a 25-30 °C. La masa de reacción se calentó a 40-45°C y se mantuvo durante 30 min. La masa de reacción se enfrió a 25-30 °C durante un período de 60 min. para cristalizar el material. El sólido separado se filtró, se lavó con acetona (20 ml) y se secó bajo vacío a 45-50°C para obtener lamivudina en 46 g.
Ejemplo-6: Preparación de 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1,3]-oxotiolano-5S-ilo) 1H-pirimidin-2-ona (lamivudina) a partir de lamivudina sal de ácido 3-hidroxi-2-naftoico.
Naftilato de lamivudina (90 g) se suspendió en una mezcla de acetona (500 ml), metanol (50 ml) y trietilamina (48.4 g) a 25-30°C. La reacción se calentó a 50-55°C y se mantuvo durante 2 h. La masa de reacción se enfrió a 21-25°C durante un período de 3 h. para cristalizar el material. El sólido separado se filtró, se lavó con acetona (50 ml). La torta húmeda se añadió en acetona (300 ml), se calentó a 50-55°C y se mantuvo durante 60 min. La masa de reacción se enfrió a 2125°C durante un período de 60 min. para cristalizar el material.El sólido separado se filtró, se lavó con acetona (50 ml). El material se secó a 40-45°C para dar lamivudina en 45g. Impureza de diastereómero: <0.3%.
Ejemplo-7: Preparación de 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1,3]-oxotiolano-5S-ilo) 1H-pirimidin-2-ona (lamivudina) a partir de L-piroglutamato de lamivudina.
L-piroglutamato de lamivudina (80 g) se suspendió en acetona acuosa (300 ml) y se añadió trietilamina (44.64 g) a 2530 °C. La masa de reacción se calentó a 40-45 °C se mantuvo durante 30 min. la masa de reacción se enfrió a 25-30 °C durante un período de 60 min. para cristalizar el material. El sólido separado se filtró, se lavó con acetona (10 ml) y se secó bajo vacío a 45-50°C para dar lamivudina en 48 g.
Ejemplo-8: Preparación de 4-amino-1-(2R-hidroximetilo-[1,3]-oxotiolano-5S-ilo) 1H-pirimidin-2-ona (lamivudina) a partir de metoxi benzoato de lamivudina
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Metoxi benzoato de lamivudina (90 g) se suspendió en acetona acuosa (300 ml) y se añadió trietilamina (47.66 g) a 2530 °C. La masa de reacción se calentó a 40-45 °C y se mantuvo durante 30 min. La masa de reacción se enfrió a 25-30 °C durante un período de 60 min. para cristalizar el material. El sólido separado se filtró, se lavó con acetona (20 ml) y se secó bajo vacío a 45-50°C para dar lamivudina en 50 g.
Claims (8)
- Reivindicaciones1. Un proceso para la preparación de una sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III510Sal de adición ácida 15Fórmula III20 en donde el ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido Lpiroglutámico y ácido 2-metoxibenzoico; que comprende las etapas dea) reducir el compuesto de Fórmula II con borohidruro metálico en un disolvente,253035
imagen1 40 b) añadir ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido L-piroglutámico o ácido 2-metoxibenzoico, y c) aislar la sal de adición ácida de lamivudina de Fórmula III. - 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente se selecciona a partir del grupo que45 consiste de etanol, metanol, 1-propanol, 2-propanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, agua y mezclas de los mismos.
-
- 3.
- El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el borohidruro metálico se selecciona a partir del grupo que consiste de borohidruro de sodio, borohidruro de potasio y borohidruro de litio.
-
- 4.
- Un proceso para la preparación de lamivudina que comprende las etapas de
50a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con una base en un disolvente yb) aislar lamivudina.55 - 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el disolvente se selecciona a partir del grupo que consiste de acetona, metil isobutil cetona, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, agua y mezclas de los mismos.60 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la base se selecciona a partir del grupo que consiste de amoniaco, trietilamina y base de Hunig.
- 7. Un compuesto de Fórmula9510
- 8. Un compuesto de Fórmula
imagen2 152025 - 9. Un compuesto de Fórmula303540455055
imagen3 10
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